ALSUntangled #60: light therapy
Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration
Richard bedlack1, paul barkhaus2, ben barnes3, michael bereman4, tulio bertorini5, gregory carter6, jesse crayle7, sky kihuwa-mani8, robert bowser9, pamela kittrell10, christopher mcdermott11, gary pattee12, kristiana salmon13 & paul wicks14
1デューク大学神経科（米国ノースカロライナ州ダーラム)2ウィスコンシン医科大学神経科（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)3オーガスタ大学メディカルセンター神経科（米国ジョージア州オーガスタ)4ノースカロライナ州立大学化学科（米国ノースカロライナ州ローリー）。米国ノースカロライナ州ローリー、5Department of Neurology, Methodist University Hospital, Memphis, TN, USA、6Department of Neurology, St Lukes Rehabilitation Hospital, Chesterfield, MO, USA、7Department of Neurology, Washington University in St Louis School of Medicine, St Louis, 8ノースカロライナ大学グリーンズボロ校ロイド・インターナショナル・オナーズ・カレッジ（米国ノースカロライナ州グリーンズボロ） 9バロー神経研究所神経学部門（米国アリゾナ州フェニックス） 10テキサス大学ヘルスサイエンスセンター神経学部門（米国テキサス州ヒューストン 11シェフィールド大学神経科学科（英国、シェフィールド)12ネブラスカ・メディスン神経科（米国、NE州オマハ)13マギル神経科学研究センター神経科（カナダ、QC州モントリオール)14独立したコンサルタント（英国
概要
ALSUntangledは、ALS患者のための代替療法や適応外の治療法をレビューしている。ここでは、光治療についてレビューする。理論的にもっともらしいメカニズムを持つ光療法について、その使用を支持する3つの欠陥のある前臨床データ、研究、および1つの不完全な文書化された症例報告を示した。また、特定の光治療法がALS患者に有効かどうかを判断するためには、さらなる研究が必要であることを説明する。
キーワード
光、エネルギー、代替療法、疫学、倫理、療法
ALSUntangledグループ
ALSUntangledは、ALS患者（PALS）のための代替療法や適応外の治療法をレビューしている。ここでは、”photobiomodulation “と呼ばれることもある光療法（光治療）の使用についてレビューする。ここでは、問い合わせのあった2種類の具体的な光治療、低レベルレーザー光治療と赤外線サウナを取り上げる(1)。後者は現在、複数のウェブサイトでALS治療法として宣伝されている(2-4)。
概要
光は電磁波の一種であり、光子と呼ばれる量子化されたバラバラのパッケージになっている(5)。光は、その波長（単位はナノメートル、nm）によって特徴づけられる。目に見える光の波長は400〜700nmである。この範囲以下の波長の光は「紫外線」と呼ばれ、この範囲以上の波長の光は「赤外線」と呼ばれる（5）。光は、さまざまな光源（ランプ、LED、レーザーなど）から発生する。これらの光源は、波長が異なるだけでなく、エネルギー（単位：ジュール、J）やパワー（単位：ワット、W）も異なる。パワーやエネルギーを表現する際には、そのエネルギーがどのくらいの面積を持っているかを示すことが重要だ。これを「パワー密度」または「照度」（単位：ミリワット/平方センチメートル、mW/cm2)「エネルギー密度」または「フルエンス」（単位：ジュール/平方センチメートル、J/cm2,5,6）といいます。
光が私たちの体に触れるとき、上述の光源パラメータは、光が散乱または吸収されるかどうかを決定するのに役立つ（6,7）。
光の散乱を分析することは、一部の医療診断画像の基礎となっている（7）。吸収された光は、「光熱」効果（加熱）や「光化学・光生物学」効果（遺伝子発現やタンパク質機能の変化）など、さまざまな生物学的効果を引き起こす（これも光源パラメータに大きく依存する）。これらの生物学的効果を利用して、光治療は数十年にわたってさまざまな医学的疾患の治療に利用されてきた(6,7)。
メカニズムの妥当性
単離された培養細胞において、光治療を600-900nm、低出力（15mW)低エネルギー密度（<10J/cm2）のレーザーで数秒間照射すると、シトクロムCオキシダーゼと呼ばれるタンパク質が活性化され、ミトコンドリアのATP合成が改善される（8-13）。また、抗酸化タンパク質であるスーパーオキシドディスムターゼを直接活性化することもできる(14)。ラット組織では、904nm、低出力（45mW)低エネルギー密度（5J/cm2）のレーザー光治療を短時間（35秒）照射することで、外傷によって誘発される酸化ストレス（15）や炎症（（NF）κBを含む）のマーカーを減少させることができる(16)。ミトコンドリア機能障害、(NF)kappa Bを介した神経炎症、酸化ストレスは、いずれもALSの進行に関与していると考えられているので（17に総説あり)今回の知見は、光治療がALSの進行を遅らせるメカニズムとして理論的に妥当なものである。
もちろん、光治療をALSの治療に用いるためには、光治療が皮膚、頭蓋骨、脊椎を通過し、治療に必要な量のエネルギーを持って運動ニューロンやグリア細胞に到達する必要がある。ある特定の光治療パラメータを用いれば、少なくとも動物の脊髄や脳の表面に到達することができるという証拠がある。810nm、150mW、1589J/cm2のレーザーを用いた経皮的光治療は、損傷したラットの脊髄に浸透し（7,18)神経炎症のマーカーの減少、軸索の保存、運動能力の回復と関連している（7,18,19）。また、670nm、252W/m2のLEDアレイを用いた経皮的光治療は、損傷した視神経と脳に浸透し、酸化ストレスマーカーの減少と視力回復の改善に関連している(20)。
このように有望な結果が得られているが、どのような照射源からの経皮的な光治療でも、ヒトの脳や脊髄内の運動ニューロンや周辺のグリア細胞の生理機能に影響を与えるという証拠はまだ見つかっていない。その結果、我々は光治療のTOE「メカニズム」グレードをDとした（表1）。
前臨床試験
3件の前臨床試験が見つかった。1つ目の研究（21）では，異なる興奮剤にさらされたマウスの皮質神経細胞を培養し，レーザー光治療（波長810nm，3J/cm2，2分間の照射）で処理した。光治療は、ミトコンドリア膜電位の上昇、ATP合成の増加、細胞内カルシウム濃度の低下、酸化ストレスマーカーの減少、細胞死の防止などの効果があった。
2番目の研究（22）では、G93A mSOD1マウスに、無治療（n¼12)リボフラビン経皮光治療（810nm 140mW、12J/cm、2分間）を毎日3カ所で実施（n¼11)またはリボフラビンと光治療の併用（n¼11）のいずれかを行い、臨床および組織学的な結果を比較した。治療は生後51日目（症状が出る前）に開始した。光治療の投与により，グリア線維性アストロサイトタンパクの染色が減少し，体重が増加し，ロータイド能力が一時的に維持された（130日目まで）．運動ニューロン数や生存率については、両群間に有意な差はなかった。この研究の問題点は、サンプル数が少ないこと、明確な無作為化や盲検化が行われていないこと、治療開始が症状が出る前であったことなどである(23)。
3つ目の研究(24)では、2種類の経皮的レーザー光治療プロトコル(プロトコルA-904 nm 0. 5 W, 8 J/cm2)を投与された犬変性骨髄症(SOD1の犬型の変異によって起こる自然発生疾患)の犬20頭の臨床結果を比較した。 5 W, 8 J/cm2, 20点のインディビジュアライズドポイント, 1点あたり20秒, 週1回または2回, プロトコルB-980 nm, 6-12 W, 14-21 J/cm2, 連続的に動くグリッドパターン, 1トリートメントあたり25分, 週1回または2回）。) また、20名の参加者全員が同じ運動療法を行った。治療は症状が出てから3ヶ月から 26ヶ月の間に開始された。プロトコルBに割り当てられた犬は、集中度の低い光治療プロトコルに割り当てられた犬や他の研究のヒストリカルコントロールと比較して、より長くアンブレーションが保たれ、生存期間も長かった。この研究の問題点は、サンプル数が少ないことと、明確な運営方法や盲検化がなされていないことである(23)。
これらの欠陥のある前臨床研究で光治療に関連して何らかの利益が得られたことから、TOEの「前臨床」グレードはCとした（表1）。
症例
ウェブサイト「PatientsLikeMe」では、ALS患者の息子1人がレーザー光治療の使用を報告しており、1人が赤外線サウナの使用を報告している。両者ともに治療の評価はしていない。
また、学会で発表された症例報告が1件あった(25)。この報告では、4年前から進行性の四肢発症のALSに罹患した69歳の女性について書かれており、診断は神経学的検査、筋電図、神経i画像で擬態を除外して確定するとされていた。光治療療法を開始した時点では、車いすを使用し、夜間はBiPAPを使用していた。光治療のプロトコルは、2種類のレーザー（A-810nm、12-15J/cm2,スポットサイズ5cm、B-890nm、4J/cm2,スポットサイズ1cm）を、額、椎弓、腕神経叢、胸骨、臍、骨盤、腕神経叢に経皮的に投与するというものであった。光治療は、1日2回のセッションを10日間行い、サイクル間は40日間とする3サイクルで投与された。各セッションの期間は特定されなかった。光治療により、呼吸と四肢の筋力が改善されたと報告された（ナイフとフォークを持つ能力、シャツのボタンを留める能力、100メートル以上を歩く能力の回復を含む）。これらの効果は一過性のものであり、各サイクルの20～30日後には後戻りが認められたという。この報告の問題点は、ALSの診断を独立して確認するのに十分な詳細がないこと、盲検化が行われていないこと、治療プロトコルの記述が曖昧であること、標準化されたALSのアウトカム指標（例：ALSFRS-R、FVC）がないことなどである。
1件の症例が公表されているが、ALSの診断や報告された改善点を確信するには詳細が不十分である。そのため、光治療の評価は「症例」のDとした。
臨床試験
2008年にALS患者を対象とした光治療の臨床試験が計画されたという証拠が見つかった（NCT00673140）。この試験が開始されたのか、完了したのかは明らかではない。我々は、この試験のスポンサーと連絡を取ることができず、この試験の結果を見つけることもできなかった。そのため、TOEの「試験」グレードはUとした（表1）。
潜在的な関心事として、認知障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷のある人を対象とした光治療の臨床試験があり、これらの試験のすべてではないが、いくつかの試験では有益性が示されている（26,27,28でレビュー）。これらの試験は、方法論的な記述が不完全であり、使用された光治療の種類にばらつきがあるため、相互に比較することは困難である。
投与量、リスクおよびコスト
ALSにおける光治療の最適な投与量はまだ解明されておらず、さらなる研究が必要である。光源については、前臨床研究ではほとんどがレーザーを使用しており、上述の症例報告では1件のみであった。レーザーは、他の光源に比べて、単一の波長、高出力、より狭い焦点領域を作り出すことができるなどの理論的な利点がある(29)。他の光源としては、LEDアレイ(20)、ヘルメット(30)、鼻腔内装置(28,31)、衣服(32で検討)、赤外線サウナ(32で検討)などがあるが、あまり研究されていない。波長に関しては、これまで述べてきたように、脳や脊髄の表面に浸透してシトクロムCオキシダーゼを活性化する能力を持つ700〜900nmが最も有望と思われる。エネルギー密度に関しては、驚くほど低いエネルギー（15J/cm2以下）でも、脳や脊髄に生物学的効果をもたらすのに十分な場合がある。我々は、ALSに最適な光治療刺激部位、サイクル時間、サイクル頻度を知らない。将来のALS試験は、1件の肯定的な症例報告（25）で使用されたのと同様のプロトコルから始めることができるだろう。すなわち、810〜890nm、4〜15J/cm2のレーザー光治療を頭部と脊椎に広く経皮的に1日2回、20日周期で投与するのである。この症例ではプラスの効果が20～30日持続すると報告されているので、20日間隔でサイクルを行うことができる。
安全性については、認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中を対象とした光治療のヒト試験では、出力密度の範囲が1～700mW/cm2であったため、関連する副作用はなかった（28にレビューあり）。あるラットの研究では、光治療が脳に熱的な損傷を与える可能性が示されたが、それは生物学的効果に必要な100倍の出力密度を使用したものであった(33)。このように、適切な波長、出力、エネルギー密度での優れた安全記録に基づいて、我々はTOEの「リスク」グレードをAとした。
光治療にかかる費用は、選択したプロトコルや、光源を購入するか、光源にかかる時間を支払うかによって大きく異なる。医療用レーザーは50,000ドル以上することもある(34)。病状の治療に最適な波長と出力で光治療を放出すると謳っているサウナは、6,000ドル以上することもある（35）。これらのサウナでの個別セッションは1回35ドルである(36)。LEDの開発により、光治療はより手頃な価格になったが、生物学的効果の妥当性を最適化するためには、これらが提供する特定の光のパラメータに注意を払う必要がある。
結論
光治療がALS患者に効果があることは、まだ確信を持って示されていない。しかし、特定の波長とエネルギー密度では、光治療は安全であり、理論的に妥当なメカニズムを持っていると思われる。ALSにおける光治療の効果を示唆する1件の症例報告があるが、診断や治療効果を独立して確認するには十分な情報が含まれていない。光治療がALS患者にとって有用かどうか、またどのような特定のプロトコルを介しているかについては、さらなる研究が必要である。