Susceptibility to COVID‐19 in populations with health disparities: Posited involvement of mitochondrial disorder, socioeconomic stress, and pollutants

要旨

SARS-CoV-2は、COVID-19として知られる世界的な健康危機を引き起こした新規のベータコロナウイルス属である。COVID-19に伴うミトコンドリア機能障害の影響について議論するとともに、ミトコンドリアと器官間機能の制御が解除されたことが、有害な結果をもたらす併存症として示唆されていることを示した。多くの環境化学物質（環境化学物質）や内分泌撹乱化学物質はミトコンドリアにダメージを与え、ミトコンドリア機能障害を引き起こす可能性がある。感染中、結合標的ACE2およびTMPRSS2を介したSARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を混乱させることができる。また、ウイルスのゲノムRNAおよび構造タンパク質は、ミトコンドリア小胞体-ゴルジ装置の正常な機能に影響を与える可能性がある。COVID-19の治療のために考慮される薬剤は、ミトコンドリア機能を含む小器官への影響を考慮すべきである。SARS-CoV-2感染症では、ミトコンドリアの自己バランスとマイトファジーを介したクリアランスが重要であり、SARS-CoV-2に対するミトコンドリアのモニタリングと保護が重要であることを示している。ミトコンドリアのメタボローム解析は、COVID-19の予後の新たな指標を提供する可能性がある。SARS-CoV-2感染時のミトコンドリアの役割をよりよく理解することは、介入療法を改善し、ミトコンドリア疾患患者を病原体からよりよく保護し、栄養不良や社会経済的ストレスや環境化学物質の高いレベルで生活する人々をよりよく保護するのに役立つかもしれない。

1 はじめに

COVID-19を引き起こすSARS-CoV-2と名付けられた新たに到着したβ-CoV（ベータコロナウイルス）は、2012年に重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV2002年から 2004年に中東呼吸器症候群（MERS-CoV）を引き起こしたβ-CoVの近縁種よりも世界的なパンデミックを引き起こしている[1]。 SARS-CoVやMERS-CoVとは異なり、SARS-CoV-2では敗血症による急性呼吸窮迫症候群（ARDS）や血液凝固、臓器不全を含む全身機能障害の発生率が高く、より多くの死亡者を出している。世界的に劇的に増加している感染症と死亡者数を考えると、COVID-19は世界的な健康危機であり、現在、ヒトに対する公衆衛生上の課題となっており、感受性と責任のあるメカニズムのより良い理解が求められている。汚染地域に住む人々はSARS-CoV-2に感染しやすく、混雑した住宅、社会経済的ストレス、汚染物質への曝露などの環境ストレス要因、栄養分の供給不足などがCOVID-19の症状をより重症化させている可能性がある。我々は、重金属、内分泌かく乱化学物質（EDC）一部の薬物、社会経済的ストレスなどの環境化学物質（環境化学物質）の攻撃によるミトコンドリアの機能不全が、一部の集団におけるSARS-CoV-2への感受性を高める重要な要因であると推測している。環境ストレスがミトコンドリアや細胞のストレスへの対処に及ぼす危険性について検討した[2] 環境ストレスはミトコンドリアの機能不全を悪化させる可能性があり、炎症過程と関連している[3] 環境毒性物質や心理的ストレスは慢性炎症を促進する可能性がある[4] COVID-19に感受性の高い高齢者は炎症や老化細胞の蓄積が多く、環境ストレス以外にも免疫系の老化（免疫老化）が「炎症」の原因となる。 ” [5] NAD+を補因子として必要とする脱アセチル化酵素の一族であるサーチュインは、一般的にミトコンドリアの生合成、ストレス抵抗性、細胞の老化に影響を与える加齢とともに減少する[6] サーチュインのSIRT1はミトコンドリアの生合成とマイトファジーに関与しており、組織の違い、エクスポゾーム、生理的条件に依存している可能性が高い[7] 。

ミトコンドリア病（MtD）は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）および／または核内DNA（nDNA）の突然変異により発生し、異種疾患群に影響を及ぼす。MtDは一般に、遺伝的な欠陥から発生すると考えられている。MtDの発現は、早期に始まったり、生涯を通じて異なる時期に発現したりする。富士山病の臨床症状、重症度、および影響を受ける可能性のあるさまざまな臓器の違いにより、診断と治療が困難になっている[8, 9] 。 臨床症状の遅れは、タバコの煙などの環境汚染物質による有害事象の関与を示唆しており、富士山病を誘発または増強する可能性がある[10, 11] 。 10, 11] 白人およびヒスパニック系以外の家系で所得の中央値が高い子供は、富士山病の有病率が高いことが報告されている[12]が、1988年の初期の調査以来、富士山病の表現型および遺伝子異常が増加しており[13] 、環境の影響の問題が提起されている[14]。

ミトコンドリアは、アデノシン三リン酸（ATP）として生きている細胞にエネルギーを供給し、免疫細胞の輸送、感染した細胞を殺すための活動、ウイルスの捕獲と中和を助けるための抗体を生成する活動を含むすべての細胞の活動に不可欠である。ATPは、主にミトコンドリアのトリカルボン酸サイクル（クレブスサイクル）と酸化的リン酸化から生成される。ウイルス感染症、免疫系の異常、敗血症、癌などのように解糖へのシフトが起こると[15, 16]、ミトコンドリアがSARS-CoV-2感染症の発症に重要な役割を果たしていることが示唆される。ミトコンドリアによる影響の違いは、その人の遺伝学、「エクスポゾーム」[17]および生物学に依存していることが示唆されている。COVID-19の病態生理学的影響の間、より多くのエネルギーを必要とする脳、筋肉、肺、心臓、腎臓、肝臓、および消化器系のようなミトコンドリアに富む臓器は脆弱であり[18]、これらの臓器のうちの1つまたは複数のミトコンドリア機能不全は、複数の環境ストレス因子の組み合わせによる重度のCOVID-19転帰のリスクが高いと考えられる。

ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアの形態および機能の喪失に起因し、主要な病原性イベントとして認識されている。ミトコンドリア機能不全には、エネルギー需要の増加に必要なミトコンドリア生合成の阻害、ミトコンドリア膜電位（MMPまたは∆Ψm）の喪失、酸化的リン酸化（OXPHOS）の阻害、および遊離酸素ラジカルの放出が含まれる。本レビューでは、COVID-19の予後におけるミトコンドリアの構造と機能に対する環境ストレス因子とSARS-CoV-2の攻撃、COVID-19を緩和するために使用される薬剤の影響、炎症と細胞老化の関与を含めて、ミトコンドリアをSARS-CoV-2からモニタリングし保護することの意義を提示している。SARS-CoV-2感染時のミトコンドリアと器官間機能の役割をよりよく理解することは、介入療法を改善し、MtD患者[19, 20]を病原体からよりよく保護するのに役立つかもしれない。多くの病態におけるミトコンドリアの重要性から、診断および治療目的で親油性陽イオンを付着させた化合物をミトコンドリアに標的化する方法が研究されている[21]。

2 ミトコンドリアに及ぼす環境化学物質（EDs）の影響

環境化学物質は、汚染された空気、水、食品、土壌、ほこり、パーソナルケア製品やその他の製造品から人体に取り込まれている。多くのヒトの血液、尿、組織、母乳中には環境化学物質とその代謝物が存在する。内分泌系のホルモンは、化学的なメッセンジャーシステムとして、全身の多くの臓器を標的としている。内分泌かく乱化学物質には、内分泌系の機能を模倣したり妨害したりして、神経学的、心血管的、免疫学的活動を含む正常な生理機能に悪影響を及ぼす天然または人工の物質が幅広く含まれる。脂肪組織は内分泌器官と考えられており[23]、多くの難分解性有機汚染物質（POPs）が脂肪組織に滞留して炎症を増大させる。白色脂肪組織と褐色脂肪組織（WATとBAT）はPOPsの影響を受ける[24-26]。ここでは、いくつかの一般的な環境化学物質のミトコンドリアへの影響について簡単に言及する。環境化学物質は年齢とともに増加する突然変異の蓄積を誘発し、ミトコンドリアの機能に影響を与える[27, 28]。

3 ベンゼン

白血球（WBC）および血小板数は、特にベンゼン暴露を受けた労働者では減少している。ベンゼン暴露は、ベンゼンによって誘発される酸化ストレスに反応して、ミトコンドリア量とmtDNAコピー数の増加を引き起こした。このように、これらのミトコンドリアの変化は、造血組織におけるベンゼン毒性のバイオマーカーとして有用であり、白血病の発症に関連している可能性がある[30]。 ベンゼン代謝物は、酸化ストレスやアリール炭化水素受容体（AhR）異常の誘導を介して免疫サーベイランスを阻害し、感染症やがん、特に白血病に対する感受性を高める[31]。 ベンゼン代謝物が白血病の発生に及ぼす主なメカニズムは、染色体の変化によるものであり[32]、酸化ストレスの発生に関連している可能性が高い。 ベンゼン中毒では、血小板mtDNAのT6392C、G6962A、C7196Aのミトコンドリアのチトクロームc酸化酵素サブユニットI変異が慢性ベンゼン中毒で発生した。 35] ベンゼンはミトコンドリアの翻訳を阻害する可能性もあるが、これはおそらく転写が阻害されてmRNAが欠落し、ポリソームが分解されるためと考えられている。

4 ホルムアルデヒド

ホルムアルデヒド（FAL）は、細胞遺伝学的・免疫学的作用および細胞毒性を誘導する[36-39];G2/M停止、S期の時間短縮、酸化ストレスの誘導をもたらす[40] 。 40] FALは、複合体I（NADHデヒドロゲナーゼ）と複合体IV（チトクロームcオキシダーゼ）を含むミトコンドリア電子輸送鎖（ETC酸化ストレスに敏感なアコニターゼ、マイトファジーの活性化を阻害するとともに、用量依存的に細胞のATPレベルとMMPを大幅に低下させることができる。また、FALまたはその生成物は、核の断片化や、アポトーシスや壊死の進行におけるカスパーゼ-9,カスパーゼ-3,カスパーゼ-7のアポトーシスファミリーの活性を増加させる[41] 。FALへの暴露は、活性化T細胞核因子（NFATT細胞受容体カルシウム（TCR-カルシウム低酸素誘導因子-1アルファ（HIF-1AP-1,およびp38MAPKを介して免疫介在性炎症を引き起こす[42]。

5 ビスフェノールA

ビスフェノールA（BPA）は、内分泌かく乱化学物質の一つとしてポリカーボネートプラスチックの製造に広く使用されている。ビスフェノールAは、ミトコンドリアの機能を阻害することにより、酸化ストレス、アポトーシス、炎症などを誘発する可能性がある。BPAへの暴露は、ミトコンドリアETC複合体の活性を低下させ、グルタチオンレベルを低下させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を低下させる;また、酸化ストレスの増強により、脂質過酸化（LPOタンパク質酸化、ミトコンドリアのスーパーオキシド生成を増加させる[43]。 43] 生体内試験 での研究では，食事による BPA の摂取がマウスの血清，結腸，肝臓組織における活性酸素種（ROS）や活性窒素種（RNS）などの酸化ストレス指標のレベルを増加させることが報告されている[44]． また，抗酸化指標や総抗酸化能（T-AOC），炎症性サイトカイン（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α）もBPA群では血清，結腸，肝臓組織で有意に減少した。また、BPAマウスの大腸および肝臓組織では、CoxファミリーやNDファミリーなどのミトコンドリアがコードする遺伝子、mtDNAコピー、ミトコンドリア呼吸鎖複合体活性、ATP含量が有意に減少していた。一方、カスパーゼ-3, -8, -9, -10 の遺伝子発現や酵素活性は増加した。 また、BPA はβ細胞のミトコンドリア欠損を介してラットインスリノーマ（INS-1）細胞の機能不全とアポトーシスを引き起こし、ATP 枯渇、チトクローム c 放出、ミトコンドリア量と膜電位の低下、正常なミトコンドリア機能と代謝に関与する Tfam、Nd4l、Atp6,クエン酸合成酵素、Ucp2,Ogdh の発現異常などが示唆された[45]。

6 有害金属

有害金属は、環境中に広く分布しており、高い毒性を持っている。公衆衛生を脅かす最も一般的な有毒金属は、As、Cd、Cr、Pb、およびHgであり、用量依存性および蓄積毒性がある[46]。 これらの金属は、代謝過程、抗酸化剤やフリーラジカル捕捉剤の活性、フリーラジカルやCa2+過負荷の増加、チトクロムc（CytC）やカスパーゼ3の放出、ミトコンドリアの構造や機能の損傷など、ミトコンドリアの機能を直接阻害する可能性がある[47]。 重金属による神経毒性では、ミトコンドリア電子輸送鎖（mtETC）も影響を受けている。 48] ミトコンドリア機能不全の過程では、毒性金属は通常、炎症反応を促進し、炎症性サイトカインの分泌を促進し、B細胞の活性化/増殖を増加させ、T細胞のヘルプ(Th)細胞をTh2細胞にスキューさせるPbなどの炎症を促進する。 49, 50] 細胞質Ca2+レベルのミトコンドリア制御は、毒性のある重金属によって動揺する可能性がある[51] 。 ミトコンドリアの13の遺伝子は、細胞のプロテアソームに影響を与える;したがって、適切なミトコンドリア機能に必要な金属を破壊することによって、金属によって誘発されるエピジェネティックな改変は、部分的には健康に重大な影響を及ぼす可能性がある[52]。

7 ディーゼル排気粒子

ディーゼル排気粒子（DEP）は、特に高速道路やトラック交通のある地域の近くに住む人々にとって、大気汚染や健康障害の主な原因となっている。マウスの実験的エアロゾル曝露により、呼吸の低下と肺マクロファージによる過酸化水素産生の増加が実証されている[53, 54]。

多くの種類の環境化学物質やその他の環境ストレス因子は、ミトコンドリアの機能を変態させ、核膜や核機能を含む器官間活動を混乱させる可能性がある[57, 58]。

8 社会経済的ストレス

生後早期の社会経済的ストレス（SES）は、神経系と免疫系の間の不均衡を高める身体的および心理的転帰につながる可能性があり[59]、その結果、呼吸器系の苦痛などの炎症性疾患、自己免疫疾患、および心血管疾患などの健康格差が生じる可能性がある[60,61]。 60, 61] これらの幼少期の不利な条件は、ミトコンドリア機能に影響を及ぼす生理学的プロセスを含め、成人になってからの健康に影響を及ぼす可能性がある[62, 63] 重度の社会経済的剥奪は、幼少期の不利な経験につながり、別々に、または一緒に、ミトコンドリアの構造、機能、mtDNAコピー数、および転写に悪影響を及ぼす可能性がある[63]。

9 老化とミトコンドリア機能不全

加齢は、重度のCOVID-19の転帰に関連する最も高いリスクの1つである。加齢の増加はしばしば、より高い炎症性メディエーターを保有する自然免疫系の活性化と、高いレベルのサイトカインを産生することを伴う[64] 。 65] ミトコンドリアの変異は加齢とともに増加し、哺乳類の老化を促進する可能性がある[66] ミトコンドリアの呼吸能力、ATP生成、マイトファジーの低下などのミトコンドリア機能は、加齢に依存したミトコンドリアの機能不全や損傷の増加により、高齢者に発生する[67]。

10 SARS-COV-2 病原性、ミトコンドリア、およびオルガネラ間学会

SARS-CoV 3C様プロテアーゼ（3CLpro）をトランスフェクションしたヒトプロモノサイトHL-CZ細胞株は、「ミトコンドリア誘導性アポトーシス」を発症することが示唆された[68]。プロテオミクス解析の結果、3CLproは73のタンパク質のアップレギュレーションと21のタンパク質のダウンレギュレーションを引き起こし、アップレギュレーションされたタンパク質の36%とダウンレギュレーションされたタンパク質の19%がミトコンドリアタンパク質であることが示された[68]。別の試験管内試験研究では、SARS-CoV-2に感染したA549腺癌細胞（ヒト肺胞基底上皮細胞）において、ミトコンドリアの組織、呼吸過程、ミトコンドリア翻訳がダウンレギュレーションしたことが報告されている[69]。しかし、ウイルス感染はミトコンドリアの生合成およびマイトファジーに影響を与え、免疫応答、神経内分泌免疫ネットワーク[62,70]および免疫産生[71]に有害な影響を及ぼす可能性があり、これはより重篤なCOVID-19の転帰をもたらすであろう。ミトコンドリア機能不全は、敗血症による臓器不全[72] 、心血管疾患につながる内皮の変化[73] 、および黄色ブドウ球菌肺炎マウスにおける肺胞上皮細胞損傷に影響を及ぼすと考えられている。 MKK3 キナーゼを欠失させると、LPS 誘発肺障害と活性酸素の存在が減少し、同時に Sirt1, Pink1, Parkin の活性化によるミトコンドリアの生合成とマイトファジーの増加がみられた。 臓器障害の誘発におけるミトコンドリア機能障害と活性酸素の関与は、チオレドキシン-1が敗血症誘発性心筋機能障害を助け、ミトコンドリア機能障害を減衰させることによって支持されている[76]。 MtD患者は多くのストレス因子に対してより感受性が高いことが知られており[77]、これはミトコンドリア機能をさらに変化させる可能性が高い。SARS-CoV-2は、スパイク（S）糖タンパク質、小エンベロープ（E）糖タンパク質、膜（M）糖タンパク質、ヌクレオカプシド（N）タンパク質の4つの主要構造タンパク質といくつかの付属タンパク質を有する[78, 79]。 SARS-CoV-2の細胞侵入は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）を発現する標的細胞に依存している。SARA-CoV-2のSタンパク質は、細胞表面でACE2と結合し、TMPRSS2と協働してACE2+細胞にトランスロケーションされる[80] 。 ACE2は、肺、腎臓、消化管上皮および心血管内皮を含むミトコンドリアが豊富な臓器の多くの細胞表面に発現している。SARS-CoV感染時にACE2がSARS-CoVと一緒にエンドサイト化され、その結果、細胞膜上のACE2が減少することが報告されている[81]。 81] 血漿膜として、Znメタロプロテアーゼ・エクト酵素ACE2は、ミトコンドリアにおけるNADPHoxによる活性酸素の産生を抑制することで、内皮の恒常性を改善することができる[82] SARS-CoVによるACE2の消失は、NADPHoxの亢進により活性酸素の産生を増加させ、ミトコンドリアの恒常性を低下させることになる。ACE2はまた、小胞体（ER）とミトコンドリアの共調節におけるIKKβ/NFκB/IRS-1経路を介して脂質代謝を改善する[83] ACE2は通常、アンジオテンシン2（AngII）を切断してAng-(1-7)を生成する。AngIIとそのペプチドホルモンは中枢神経系（中枢神経系）に作用して腎交感神経の活動を調節し、正常な血圧を維持するための腎機能を調節している[84]。 85, 86] AngIIとその受容体であるアンジオテンシン受容体1型（AT1R）（AngII-AT1R）経路は、ACE2のシグナル下流に位置しており、COVID-19重症患者では主にIL-6-STAT3軸を介してサイトカイン放出症候群（CRS）を引き起こす可能性がある。 また、AngIIはミトコンドリア活性酸素種（mtROS）の産生を誘導し、心血管疾患を引き起こす可能性がある[88] 。 ミトコンドリアは、細胞のバイオエネルギー時に膜貫通型セリンプロテアーゼやアポトーシス関連プロテアーゼの活性化を局在化し、調節するのに役立つ[89] 。 ミトコンドリアのホメオスタシスのバランスが崩れると、TMPRSS2の不適切な分泌や局在化が起こり、それがウイルスの侵入に影響を及ぼす可能性がある。宿主細胞への侵入後、ウイルスRNAが放出され、ウイルスポリタンパク質が翻訳される。ウイルスは、その目的のために標的細胞の細胞内小器官をハイジャックすることがよく知られている[90-93] [90-93] 多数のウイルスと宿主細胞のタンパク質が相互作用して、ウイルスタンパク質の複製だけでなく、宿主細胞の増殖段階[94]やウイルスに対する免疫機構を制御している可能性がある[95] 面白いことに、SARS-CoVおよびSARS-CoV-2のc末端KxHxxドメイン（KLHYT）は、ウイルスのERへの侵入を促進し、ウイルスのエキソサイトーシスのグリコシル化を増加させている[96]。 96] 多くの小器官間相互作用（ミトコンドリア、リソソソーム、ペルオキシソーム、小胞体、ゴルジ体）が制御不能になり、細胞内代謝に影響を及ぼす可能性がある[95, 97, 98] 小器官間相互作用についてより多くの知見が得られれば[99] 、ウイルスがこのメカニズムを乱す方法をさらに探索することが可能となる。例えば、リソソームの細胞内分布や機能はミトコンドリアとの双方向の相互作用によって影響を受け[100]、ペルオキシソームとミトコンドリアの相互作用は脂質代謝に影響を与える[101]。 ミトコンドリア外膜に位置するミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)は、インフラマソームの活性化を促進し、炎症を促進する可能性がある[102]。 102] SARS-CoV-2の感染経路に基づいて、ミトコンドリアの構造と機能が重要な標的となり、患者の防御力を低下させ、より大きな罹患率と死亡率につながる重篤な結果を引き起こす可能性がある。

SARS-CoV-2ゲノムRNAは、ウイルスRNA合成のための非構造タンパク質（NSP）と、ウイルスの組み立てのための構造タンパク質をコードしている。コロナウイルスゲノムRNAの複製は、RNA複製転写酵素複合体（RdRp）によって制御されている;CoVのRdRpはnsp12を含む[103]。ウイルスのゲノムRNAと構造タンパク質はゴルジ装置を介してERから融合し、小胞を介して感染した宿主細胞表面に運ばれ、次の宿主細胞への感染を繰り返しながらエキソサイトーシスとして放出される[104] ミトコンドリア機能障害とERストレス、ゴルジ装置（GA）機能障害は、しばしば炎症性の活動とともに見られることから、ミトコンドリア、ER、GAは物理的にも生理的にも密接な関係にあることが示されている。ERとGAは感染中にSARS-CoV-2の影響を受け[78]、ミトコンドリアの機能を悪化させる。ウイルスはミトコンドリアの調節因子として知られている[105] 。汚染地域ではSARS-CoV-2に対する感受性が高いため、COVID-19の症状が悪化し、その原因の一部は、環境化学物質の助けを借りながら、SARS-CoV-2のダブルアタックを主な原因とするミトコンドリア機能不全によるものである。

11 COVID-19治療に使用されている現行薬のミトコンドリアへの影響

SARS-CoV-2およびそのCOVID-19イベントの治療または予防に特化した認可された薬剤およびワクチンはない。COVID-19の現在の対症療法は支持療法である。しかし、米国食品医薬品局（FDA）は、いくつかの薬剤を重篤な健康状態での緊急使用承認（EUA）として発行している。以下で使用されている薬剤の中には、いくつかの効果が示されており、治療の可能性があるものもある。これらの薬剤はいずれもミトコンドリアや他の成分に副作用があるが、悪影響の程度は様々である。

12 レムデシビル

レムデシビル（RDV、正式にはGS-5734として知られている）は、抗ウイルスヌクレオチドアナログであり、1′-シアノ置換アデノシンアナログのリン酸プロドラッグである。RDVは、エボラウイルス（EBOV）治療に使用されており、現在、COVID-19患者の回復時間を短縮することで何らかの効果を示している。現在、これはミトコンドリアに対する直接的な毒性が報告されていない唯一の薬剤である。しかし、レムデシビルの活性三リン酸型（RDV-TP）は、天然ヌクレオチドのATPの取り込みに対して高い選択性を有しているため[106]、細胞質のATP/ADP比を変化させ、ミトコンドリアの機能に影響を与える可能性がある。RDV治療は、肝障害を示唆する循環肝酵素の増加を示している;また、吐き気を引き起こす可能性があり、すべての薬物や毒性物質と同様に、用法・用量が重要です[107] RDVは現在、COVID-19患者の回復時間を短縮することで、いくつかの利点を示している[108, 109]が、どの薬物も100%安全ではない。

13 クロロキインおよびヒドロキシクロロキイン

クロロキンは肝および神経のミトコンドリアに毒性を示し、ラット肝ミトコンドリアではリン脂質の増加、コレステロールの減少を引き起こす[110]。 ミトコンドリア内膜（MIM）に位置する酵素の活性、呼吸制御比、ATP生成が著しく低下する。また、クロロキンはミトコンドリアの機能を阻害し、クエン酸合成酵素やグルタミン分解酵素などのTCAサイクルの主要代謝の変化とともに、神経細胞のmtDNA損傷を引き起こす可能性がある[111]。 112] クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチの治療に有用であるが、長期投与は特に投与量が十分に管理されていない場合、網膜毒性を引き起こす可能性がある。初期の報告ではCOVID-19に対する有益性が示唆されていたが、より広範な評価では、COVID-19の治療に影響があるとしても最小限であることが示されている[113] ヒドロキシクロロキンまたはアジスロマイシンの単独または併用でも有益性は示されていない[114] ヒドロキシクロロキンでは標準治療との有益性の差はなく、有害事象の方が大きかった[115] COVID-19の臨床試験は英国および米国で中止されている。FDAは2020年6月15日にCOVID-19の治療薬であるヒドロキシクロロキンおよびクロロキンの緊急使用許可（EUA）を取り消し、2020年7月1日には心拍障害のリスクを理由にCOVID-19の治療薬であるヒドロキシクロロキンまたはクロロキンを院外で服用することについて警告を発した。また、NIHとWHOも試験を中止している。

14 ロピナビル／リトナビル

ロピナビル/リトナビルは、3-キモトリプシン様プロテアーゼの阻害を介したHIV予防・治療のための抗レトロウイルス薬の併用薬である。一般的には安全性が高く、一部の副作用で膵炎や代謝機能障害などの重篤な副作用があるが、安全性には問題ない。ロピナビル/リトナビルは酸化ストレスやカスパーゼ非依存性アポトーシスを誘導する可能性がある。BALB/cオスマウスを用いた生体内試験研究では、ロピナビル/リトナビルはROS依存性のJNK活性化を介してERストレスを誘発することが示されている[116]。 117] ロピナビル/リトナビルはまた、血清LDL-コレステロール値を上昇させ、心筋ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）を阻害し、カルシニューリンとコネクシン-43の上昇を引き起こし、ミトコンドリア機能を低下させる可能性がある[118]。

15 リバビリン

リバビリンは、グアニン類似体であるリバビリンは、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することにより、RSV感染症やC型肝炎、一部のウイルス性出血熱を治療する抗ウイルス薬である。重篤な副作用としては、血液学的・代謝機能障害やアレルギー反応などがある。リバビリンはmtDNA複製を阻害し、mtDNA損傷を引き起こす可能性がある。また、ジデオキシヌクレオチドATP（ddATP）の細胞内およびミトコンドリア濃度の上昇を引き起こす可能性がある[119]。

16 SARS-COV-2に対するミトコンドリアのモニタリングと保護

環境ストレス因子、併存疾患、COVID-19,薬剤は、ミトコンドリア機能障害を悪化させるように相互に寄与している可能性がある。このことは、COVID-19パンデミックの間、特に高汚染地域では、ミトコンドリアの機能とエキスポソームの影響のバイオマーカーにもっと注意を払う必要があることを意味する。ミトコンドリア活性アッセイ、ミトコンドリア媒介代謝および関連酵素アッセイ、ATP生成アッセイ、チトクロームc放出アッセイ、MMPアッセイ、ADP/ATP比アッセイ、ミトコンドリアのアポトーシス/オートファジー経路アッセイ、酸素消費アッセイ、解糖アッセイなど、ミトコンドリアの完全性および機能をモニターするための多くの方法がある。健康なミトコンドリア機能をサポートし、保護するためには、多くのビタミンやミネラルが必要である。これらには、ビオチン、ビタミンB群（B1,B2,B3,B5,B6ビタミンC、ビタミンE、Fe、Mg、Mn、Se、S、Zn、Cuなどのミネラル、l-カルニチン、CoQ10,α-リポ酸などのアミノ酸、[77,120]、メラトニンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。メラトニンは、ミトコンドリアのメラトニン経路を介してピルビン酸のアセチルコエンザイムA（アセチル-CoA）へのミトコンドリア変換を促進し、ウイルスの複製を抑制する[121]。 これらの栄養素は健康な人の場合は食事から摂取可能であるが、COVID-19患者には追加のサプリメントとして適度な量を増やす必要があるかもしれない。十分な睡眠、適切な運動、肥満度（BMI）のコントロール、ストレスの緩和など、その他の健康的なライフスタイルの要因も推奨される。健康は個人のエクスポゾーム、生物学、および行動に依存する[122]。

17 COVID-19の進行の新たな指標としてのミトコンドリア動態と規制されたメタボロミクス

COVID-19 重度の患者さんは、代謝異常症を抱えていることが多いである。代謝異常は患者の健康を悪化させる。SARS-CoV-2による感染は、多くの免疫細胞の代謝を変化させる。肺に豊富に存在する2つの免疫細胞である単球およびマクロファージは、SARS-CoV-2感染後に高度な解糖性になり、これがミトコンドリアの活性酸素産生および低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）活性化を誘発し、解糖を促進する。このプロセスはT細胞応答を直接阻害し、上皮細胞の生存率を低下させる。 123] COVID-19の重症または重症の患者は通常、インターロイキン-6（IL-6）の炎症性サイトカインレベルが高く、これはIL-1β、IL-2,IL-8,IL-17,G-脳脊髄液、GM-脳脊髄液、IP10,MCP1,MIP1α（CCL3およびTNF-αとともにCOVID-19介在性CRSの重要なプロモーターであることが示唆されている[124]。サイトカイン以外にも、宿主細胞のミトコンドリア動態も重要である。ミトコンドリアダイナミクスとは、ミトコンドリアの自己バランスとクリアランス調節のことである。ミトコンドリアの分裂と融合は、機能的なミトコンドリアを維持する上で重要な役割を果たしており、バランスを維持するためには両者が必要である。感染中、異なるウイルスは、DRP1,MFN、およびOPA1などの関連因子と相互作用することにより、宿主細胞のミトコンドリアのダイナミクスを分裂または融合のいずれかにシフトさせる。SARS-CoVのORF-9bタンパク質は、DRP1と相互作用し、そのプロテアソーム分解を促進することを介して分裂阻害によりミトコンドリア融合を促進することができる[125]が、分裂は新しいミトコンドリアの生成に必要である。ミトコンドリアの分裂が阻害されると、ミトコンドリアの総数が減少し、MtD患者ではミトコンドリアの機能がさらに悪化する。損傷したミトコンドリアを除去するためのミトコンドリアの選択的オートファジーとして、ミトコンドリアの品質管理にはミトファジーが重要である。一般的に、ミトコンドリアの分裂/分断は、特に感染の初期段階ではマイトファジーを促進する[126] 。 ミトコンドリアは、生理学的および病理学的条件下でTCAサイクルを介して代謝物を生成する役割を担っている[127]が、SARS-CoV-2はこれらの代謝物の一部を奪う。メタボロミクスは、SARA-CoV-2の存在下および非存在下での活性化前後の免疫細胞における代謝物をモニターおよび測定し、COVID-19がより重篤な状態に進行した際に代謝物の違いを決定するのに有用であろう。最近、血清鉄がCOVID-19患者における低酸素性呼吸不全の重症度の理想的な指標であることが示唆された[128] 、鉄はミトコンドリアでヘム合成に必要な鉄硫黄クラスターまたはヘムプロテスタント基として利用される。ミトコンドリアは、鉄の輸入、利用、貯蔵、および輸出を含む鉄の恒常性において重要な役割を果たしている[129] 。 細胞の遺伝子発現と代謝プロセスの両方が、病原体を含む環境ストレス因子によって流用されている。エクスポソーム」という用語は、環境曝露を人のゲノムが人の健康に影響を与えるのと同列に扱うために導入された[130]。環境が健康に及ぼす影響を十分に理解することの難しさは、エキスポソームと人間の健康の生物学を完全に結びつけていないことに起因する。エクスポソームについての現在の理解では、エクスポソームは化学と生物学が出会う場所であると表現されている[131] 。環境曝露に反応する人のバイオマーカーは、健康状態を評価するためのより良い個人主義的な手段になりつつある（個別化医療）。人を定義するバイオマーカーとは、ゲノミクス、リピドミクス、メタボノミクス、プロテオミクス、トランスクリプトミクスなどの研究によって解析された分子のことである。さらに、イディオソームとその人の健康状態を最もよく定義するのは、バイオマーカーの全体的なパターンであり、通常、1つのバイオマーカーでは十分ではない。

18 まとめ

結論として、ミトコンドリアは感染時に脆弱な小器官である可能性があり[132]、SARS-CoV-2によって特に危険にさらされる可能性があり、ミトコンドリアには特別な注意とケアが必要である。ミトコンドリアは多くの機能にとって重要であり、ここではその重要性を強調しているが、細胞の生化学、生態学、構造のすべての側面が生理学に影響を与えており、化学物質、生物学的ストレス、物理的ストレス、心理的ストレスなどの環境ストレスによって変化している。感染症への感受性に影響を及ぼす様々な形態の環境ストレス因子の影響が示唆されていることに基づいて、より多くのストレスを抱えて生活している人がCOVID-19に対処する能力が低いことは驚くべきことではない。年齢、性別、および高血圧、糖尿病、肥満などの併存疾患は危険因子であり、これらのパラメータは炎症、[133]酸化ストレス、[134]およびミトコンドリアと関連している[135]。 社会経済的ストレスのある生活、適切な栄養素の供給不足、および環境化学物質への曝露による健康格差は、ミトコンドリアの機能不全によりCOVID-19に感染しやすくなることが示唆されており、これがより大きな感受性を生み出し、介入による改善が少ないことを示唆している。しかしながら、男性および黒人、アジア人、少数民族（BAME）の間でCOVID-19の重症度が高いことには疑問が残る[136]。これらの懸念は、アフリカ系アメリカ人の間で報告されているCOVID-19による発症率および罹患率と関連している[137, 138] ミトコンドリアを保護するための必須のケアおよび投薬は、より健康的な生活を送るために必要である。SARS-CoV-2に対する防御方法とCOVID-19への対処方法の最近の違いは、私たちの間の「オーミック」な違いを再強調しており、これはさらに調査し理解する必要がある。