Selective Neuronal Mitochondrial Targeting in SARS-CoV-2 Infection Affects Cognitive Processes to Induce ‘Brain Fog’ and Results in Behavioral Changes that Favor Viral Survival
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33487628/
healthmatters.nyp.org/what-is-causing-covid-brain-fog/
脳機能の変化、特に認知に関連する領域での変化は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）への感染に起因し、様々な精神疾患を引き起こすことが予測されている。最近の研究では、SARS-CoV-2感染と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、直接的または間接的に中枢神経系（CNS）に影響することが明らかになっている。したがって、COVID-19の後遺症、すなわち「Long-COVID」に関連する疾患には、最近「ブレインフォグ」と呼ばれる状態を含む、深刻な長期的な精神的および認知的変化も含まれている。選択された脳領域の微小環境における低酸素は、ウイルスの再生産能力を高める可能性がある。脳の低酸素領域では、ウイルスゲノムが統合された後、神経細胞のエネルギー代謝が低下し、ミトコンドリアの機能不全を引き起こす可能性がある。脳組織は常に高い代謝を必要とするため、即時かつ一定の酸素供給を必要とする。低酸素状態では、酸素要求量が最も高いニューロンが機能不全に陥る。その結果、感染者は感染に対する防御力を低下させる行動をとるようになるため、認知機能の障害はウイルスの拡散に有利に働く。ミトコンドリア機能の低下は、宿主との相互作用においてもSARS-CoV-2にとって進化的に有利である可能性がある。中枢神経系を侵すCOVID-19患者では，ウイルス負荷が高いと高レベルのエネルギー代謝を行う神経細胞が障害される．そのため、SARS-CoV-2感染時に神経細胞のミトコンドリアを選択的に標的化すると、認知過程に影響を与えて「ブレインフォグ」が発生し、ウイルスの伝播に有利な行動が変化することが示唆された。COVID-19による認知機能の変化は、患者の診断、予後、長期療養に重要な意味を持つと考えられる。
MeSHキーワード コロナウイルス – COVID-19 – 低酸素、脳 – ミトコンドリア
SARS-CoV-2の脳感染は急性および慢性の病理学的変化をもたらす[1-3]。この新しいパンデミック感染症の臨床研究はまだ1年未満であるため，SARS-CoV-2がパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患を引き起こすのか，あるいは臨床経過を加速させるのかなど，中枢神経系への長期的な影響は明らかにされていない[1]．興味深いことに，SARS-CoV-2の感染は中枢神経機能に影響を与え，うつ病などの精神疾患や自閉症などの中枢神経系の発達・機能変化と関連していることがいくつかの研究で明らかになってきている[4-13]．近年，COVID-19と中枢神経系に関与する患者では，精神症状，行動変化，認知障害，錯乱，集中力低下などの症状がみられ，総称して「ブレインフォグ」と呼ばれている[14]．
SARS-CoV-2の初期肺感染は肺胞を損傷し、肺胞酸素化を損なうことが知られている。COVID-19肺炎は、急性呼吸不全症候群、低酸素血症、およびアシドーシスをもたらす可能性がある[15-17]。初期の肺障害の程度によって感染の長期的な影響が決定され，心臓や中枢神経系の急性・慢性変化と関連している可能性がある[15-17]．近年，SARS-CoV-2のゲノムおよびサブゲノムRNA（sgRNA）転写物がミトコンドリアマトリックスやヌクレオラスを介して宿主細胞を乗っ取ることがモデル化されている[18]．SARS-CoV-2はミトコンドリアのエネルギー代謝を直接的に阻害する可能性があると考えられている[18-20]．重要なことは，ウイルスゲノムが宿主細胞のミトコンドリアマトリックスに組み込まれることで，ウイルスとミトコンドリアの相互作用やウイルスによるミトコンドリアゲノムの「ハイジャック」が起こることである[18-20]．このウイルス-ミトコンドリア相互作用は，エネルギーの増加と宿主の免疫応答性の再活性化に依存しており，ウイルスの複製と生存を促進する[19-21]．このようなSARS-CoV-2感染の病理学的効果が，中枢神経系感染による長期的な精神・認知・神経変性症状を説明している可能性がある（図1）[13]．また，利用可能なミトコンドリアのエネルギーが減少すると，有効な宿主免疫応答の生成が阻害される[13]．
SARS-CoV-2感染におけるミトコンドリア機能低下とエネルギー代謝の役割は，中枢神経系感染における認知機能低下の説明にもなると考えられる．ミトコンドリアは細菌から進化したものであり、細胞間や低酸素環境下への移動能力を保持しており、脊髄液などの細胞外環境にも存在している[21-24]。私たちは以前、ミトコンドリアが細胞ストレスのリスポンサードの初期段階であると推測していた [25]。ミトコンドリアの特異的な酸素感受性機能は、炎症反応の開始におけるミトコンドリアの重要性を強調している[25]。
これまでに、いくつかの神経疾患が慢性炎症によって引き起こされることが報告されている[26,27]。炎症によって引き起こされる生理的ストレスは、ウイルス感染に対する感受性を高める可能性がある[26,27]。神経組織が高酸素レベルに依存していることを考えると、SARS-CoV-2感染に伴うミトコンドリア機能不全の影響が、観察されたCOVID-19関連の神経学的効果の背景にあるかもしれない[26,27]。SARS-CoV-2におけるミトコンドリアの標的的関与は、複数の細胞におけるミトコンドリアの同期にも関与している可能性がある[27-29]。SARS-CoV-2の感染は、その誘導性炎症性反応と相まって、神経細胞の機能障害を引き起こし、「ブレインフォグ」を引き起こす。エネルギー代謝が損なわれると、免疫応答の障害が生じ、個人内および個人間でのウイルスの拡散が促進される。したがって、SARS-CoV-2感染の長期的な結果としての「ブレインフォグ」の発生は、ウイルスの拡散と生存を助けるウイルス側の進化的に保存された戦略的なメカニズムであると考えられる。
結論
最近の研究およびSARS-CoV-2感染症の臨床観察により、高酸素濃度の微小環境を必要とすることを含め、ウイルスの繁殖および拡散能力を高める細胞および生理学的プロセスについての洞察が得られてきた [28]。最近では、SARS-CoV-2感染症の発症にミトコンドリアの障害が果たす役割についての理解が深まってきている。ミトコンドリアのエネルギー代謝は低酸素環境に即座に反応し、ミトコンドリアはエネルギー輸送システムとして一緒に働くことができる移動性の感覚器官として機能することができる[25]。神経組織における高いエネルギーと酸素要求を考えると、ミトコンドリアは初期の急性神経機能障害の指標となり得る。コグニティブ機能、メンタルヘルス、ウイルス感受性、およびウイルス感染力との関係は、「Long-COVID」の場合には時間の経過とともに増加する中枢神経系ウイルス負荷の機能であるかもしれない。結果として生じる中枢神経機能の障害は、感染した個人が感染防止行動の低下を示すため、ウイルスの拡散に有利になる（図1）。ミトコンドリア機能の低下による影響は、宿主との相互作用という点でSARS-CoV-2にとっても進化的に有利であると考えられる。中枢神経系に関与するCOVID-19患者の高ウイルス負荷は、高レベルのエネルギー代謝を持つニューロンの機能を低下させる。そのため、SARS-CoV-2感染時に神経細胞のミトコンドリアを選択的に標的化すると、認知過程に影響を与えて「ブレインフォグ」が発生し、ウイルスの生存と増殖を促進する行動が変化することを示唆している。COVID-19による認知機能の変化は，患者の診断，予後，長期治療においてますます重要性を増している．したがって、COVID-19に関連したメンタルヘルスの問題に対するサポートがますます必要になってくるだろう。COVID-19の長期的な治療戦略は、慢性虚血性神経の親炎症性環境を標的とした薬理学的薬剤と、認知機能を回復させるための行動活動とを組み合わせるべきである[29,30]。