成人におけるメラトニンの高用量の安全性：系統的レビューとメタアナリシス

要旨

メラトニンは、低用量では睡眠と時差ぼけによく使われる。しかし、最近ではCOVID-19の予防や治療など、さまざまな症状に対して使用されるようになってきている高用量の安全性に関する文献は少ない。このレビューの目的は、成人におけるメラトニンの高用量の安全性を調査することである。Medline、Scopus、Embase、PsycINFOのデータベースを、開始時から2019年12月まで、便宜的に2020年10月まで検索した。30歳以上のヒト成人における高用量メラトニン（≧10mg）を調査した無作為化対照試験を対象とした。PRISMAガイドラインを用いて2名の研究者が独立して論文の抄録を行った。バイアスのリスクは3人の研究者からなる委員会が評価した。79件の研究が同定され、合計3861人が参加した。研究の対象疾患は多岐にわたった。メタ解析は、ランダム効果モデルを用いてプールされたデータを用いた。検討されたアウトカムは、有害事象（有害事象）、重篤な有害事象（重篤な有害事象）、および有害事象による離脱の数であった。合計29の研究（37％）が、有害事象の有無について言及していなかった。全体として、メタ解析のために事前に規定されたバイアスリスクの低い基準を満たした研究は4件のみであった。その小さなサブセットにおいて、メラトニンは重篤な有害事象（発生率比=0.88 [0.52, 1.50],p= 0.64）または有害事象による離脱（0.93［0.24、3.56］、p= 0.92）、眠気、頭痛、めまいなどの有害事象リスク（1.40［1.15、1.69］、p< 0.001）を増加させたようである。全体として、高用量メラトニンの研究から報告された有害事象は限られている。この限られたエビデンスに基づくと、メラトニンの安全性プロファイルは良好であるように思われる。適切なデータが少ないために信頼限界が非常に広かったため、これを確認するためには、今後の長期試験でより良い安全性報告が必要である。

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1 はじめに

メラトニンは、成人1と小児の両方で最も一般的に使用されているサプリメントの1つである。2低用量の即時放出型および徐放型（0.5～5mg）は、時差ぼけ、睡眠覚醒相遅延障害3、高齢者の不眠症の治療に適応がある。4これらの用量は、副作用、離脱症状、「二日酔い」効果が限定的で、安全性の懸念や薬との相互作用も限定的で、忍容性が高いと報告されている。実際、特に米国では、医師の処方箋を必要としない栄養補助食品としてのメラトニンのセルフメディケーションによる摂取が増加しており、2012年には300万人以上の米国成人（1.3%）が過去30日以内にメラトニンを使用したと報告している。メラトニンが処方箋なしで入手できないノルウェーのような他の国々でも、2004年から2011年にかけて、成人6と小児7,8の両方で処方箋の数が大幅に増加している。

メラトニンは、その睡眠作用やクロノバイオティクス作用に加え、強力な抗酸化物質9であり、血液脳関門を通過する能力10を持ち、抗アミロイド作用も示唆されている。このため、メラトニンは、がん、心代謝性疾患、神経変性疾患など、さまざまな病態において、安全性に関する文献が少ない高用量での研究が進んでいる。眼球虚血症候群（NCT04005222）、早産児の摂食不耐性（NCT04304807）、腎保護（NCT03725267）、敗血症（NCT02319265）、神経変性11やがんの予防と治療など、さまざまな病態や年齢において、30～100mgの用量が提案され、その有効性が試験されている12。さらに、メラトニンはCOVID-19の予防と治療の潜在的な候補として提案されている13。この分野における現在の臨床試験では、2～30mg/日の経口投与量が試験されている（NCT04474483、NCT04353128）。重要なことは、COVID-19のパンデミック期間中、小児によるメラトニン摂取に関する毒物管理への通報が70％増加し、パンデミック期間中に最も頻繁に摂取された物質として鎮痛薬に取って代わったことである。したがって、その安全性を徹底的に調査することが不可欠である15。

ここでは、システマティックレビューとメタアナリシスを用いて、10mg以上の用量を用いたランダム化比較試験（PROSPERO登録CRD42019105147）におけるメラトニンの安全性を調査することを目的とした。また、安全性について言及されていない論文の割合を調べることも目的とした。平均年齢が30歳以上である研究のみをレビューすることにしたのは、認知症予防などにおいて予防的メラトニン補充を行う可能性のある対象集団の下限を示す任意のカットオフ値であったためである。

2 材料と方法

2.1 検索戦略とデータソース

以下のデータベースを用いて、あらゆる状態におけるメラトニンの効果を調査した無作為化対照研究を系統的に検索した（著者：IR、GW）：Medline、Scopus、Embase、PsycINFO。検索条件はSupporting Informationに記載されている。両検索とも同じ検索語を使用した。

検索戦略は、公式のプロトコルは作成しなかったが、多職種チームによって非公式に議論され、合意された。

一次検索は2018年12月に実施され、二次検索は2019年12月に実施された。この日以降、2020年10月まで定期的に便宜的検索が行われた。どのデータベースにおいても制限は用いなかった。他言語の論文は英語に翻訳した。論文をEndNoteにエクスポートした後、重複16を削除した。さらに、関連する総説の参考文献リストを検索し、見落としの可能性のある論文を探した。検索は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses（PRISMA）声明を用いて実施し、PRISMAフローチャートを用いて文書化した17。本システマティックレビューは、PROSPERO（CRD42019105147）にプロスペクティブ登録した。本研究の第一の目的は、認知症などの疾患の長期予防のための公衆衛生介入としてメラトニンが導入される可能性のある任意の切り口である30歳以上の成人において、無作為化比較試験（RCT）において、任意の比較対照を用いた高用量（10mg以上）のメラトニン介入の安全性結果を記録することであった。第二に、成人を対象とした過去のRCTで使用された高用量（10mg以上）のメラトニン治療の用量と期間を決定したかった。この用量は、予防目的で使用される可能性のある高用量として、任意のカットオフとしても使用した。第三に、安全性について何ら言及していない論文の割合を調べることを目的とした。

2.2 研究の選択とデータ抽出

論文のタイトルと抄録は、6名の査読者のうち少なくとも2名（CH、ZMS、JC、SD、MC、GW）が独立に査読した。抄録の包含または除外に関する意見の相違は、コンセンサスまたは第3の査読者（CP）によって解決された。安全性データはわれわれの関心の対象であったが、多くの臨床試験が安全性データについては全文結果でのみ言及しているため、抄録の選別段階ではこれを適用しなかった。

システマティックレビューの包含基準は以下の通り：

1. 対象：標本の平均年齢が30歳以上のヒトを対象としたオリジナルデータ。
2. 介入：1日10mg以上のメラトニン補充。
3. 比較：プラセボ、無治療、他の薬物、介入[比較薬物など]、メラトニン10mg未満など、任意の比較群を有するRCT。
4. アウトカム：安全性データへの言及の有無にかかわらず、すべてのアウトカムを測定した研究を対象とした。
5. 期間：研究期間の下限と上限に制限はない。

これらの基準を満たした研究は、全文レビューに進んだ。4名の査読者のうち少なくとも2名（ZMS、CH、AD、JC）が独立して全文査読を行い、意見の相違はコンセンサスまたは第3の査読者（CP）により解決された。選択された研究の特徴、測定値、アウトカムは、2人の研究者（ZMS、ACM）が独立して2つのテンプレートに抽出した。テンプレートの詳細と記入方法はSupporting Informationに詳述されている。

2.3 バイアスのリスク

バイアスのリスクは、介入研究用に改訂されたCochrane Risk of Biasツール（RoB 2.0）を用いて、3名の研究者からなる委員会（ZMS、NM、CH）が評価した18（表S2）。バイアスのリスクは、有害事象を定量化できる研究でのみ評価した。RoB2.0は、無作為化プロセス、意図した介入からの逸脱、データの欠落、アウトカムの測定、選択的アウトカム報告、および「その他のバイアス源」を含む5つの領域からなる。このツールは、各領域に関する情報が記載されていない場合のガイダンスも提供している。研究は、いずれかのカテゴリーでバイアスのリスクが高い場合、または複数のカテゴリーでバイアスのリスクが中程度の場合、著者の裁量で総合的にバイアスのリスクが高いと分類された。

2.4 統計

有害事象が報告され、バイアスのリスクが低、中であり、治療期間が3ヵ月以上であった全研究について、探索的メタ解析が完了した。メラトニンを慢性疾患の予防薬として使用するのであれば、より長期間の安全性データが必要であるため、解析は3ヵ月以上の期間で行われた。バイアスリスクの高い研究は除外した。分析は、Review Manager（バージョン5.3）を用いて、Mantel-Haenszel統計学的手法とリスク比効果測定法を用いて行った。有害事象を経験した参加者の割合ではなく、有害事象の数を調査するため、人週数（試験週数に各群のサンプルサイズを乗じたもの）を分母として使用した。有害事象が発生しなかった場合は、1つの有害事象を両群に追加した。試験間の異質性は、効果推定値の変動のうちサンプリングエラーではなく異質性に起因する割合をI2乗統計量で評価した。これらは、I2＜40％：異質性は重要でない、40％～60％：中程度の異質性、60％～75％：かなりの異質性、75％以上：かなりの異質性と解釈された20。

3 結果

3.1 研究の選択

一次検索では、Medline（1203件）、Embase（2069件）、PsycINFO（97件）、Scopus（1192件）から4561件の記録が確認された。重複除去後、タイトルと抄録のスクリーニングを行ったところ、2486件の論文があった。これに続いて、全文が適格かどうかが検討され、254件が全文レビューの段階に進んだ。79の論文についてデータ抽出が完了した（図1参照）。15件の研究は3ヵ月以上継続し、21-35件の研究のうち14件は健康な集団を対象としており24,36– 48件、残りの研究はがん、認知症、うつ病を含む身体的、精神的、急性および慢性疾患を対象としていた。メラトニンは遅発性ジスキネジアのような疾患治療と、疼痛や睡眠障害のような症状管理の両方に使用された。24、31、36– 40、46、48– 50ハンチントン病49、がん51-54、線維筋痛症55など、より重篤な疾患を有する集団では、より多様な副作用がしばしば報告された。疲労感や頭痛のような予想される有害事象は、健康な集団でも、急性呼吸不全や遅発性ジスキネジアのような重篤な疾患を有する集団でも報告された。徐放性5例と即時放性2例を除き、メラトニンの剤形について詳述した研究はなかったが、その多くは2007年に徐放性メラトニン（Circadin）が初めて認可される以前のものであった56。投与経路を明記しているもののうち、経口投与が57例、経腸投与が1例、静脈投与が4例、経鼻胃管投与が2例、舌下投与が2例、口腔うがいが1例、湿布投与が1例、経皮投与が1例と大半を占めていた。

図1　PRISMAフローチャート