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Rapamycin and Alzheimer’s disease: Time for a clinical trial?

Rapamycin and Alzheimer’s disease: Time for a clinical trial?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6762017/

要旨

ラパマイシンは、アルツハイマー病のマウスモデルを含む多くの神経変性や老化の動物モデルにおいて有益な効果を示する。しかし、前臨床試験の記録にもかかわらず、アルツハイマー病患者を対象としたラパマイシンや他のmTOR阻害剤の臨床試験は行われていない。我々は、そのような臨床試験が行われるべきであると主張する。

アルツハイマー病をはじめとする認知症は、世界的に社会的負担が増大している。現在、540万人のアメリカ人がアルツハイマー病に罹患していると推定されており、一般的には1～4人の家族がそれぞれの介護者となっている。効果的な治療法が開発され、実施されない限り、この負担は、高齢化への人口動態のシフトが続くにつれて増加し、今世紀半ばまでに、米国の罹患者は1380万人に達すると予想されている。年齢はアルツハイマー病の最大の危険因子であり、65歳以上では5年ごとにアルツハイマー病発症リスクが2倍になると推定され、55歳から85歳までの間にアルツハイマー病による死亡リスクは約700倍に増加する(1)。高齢者人口の増加と加齢に伴うアルツハイマー病のリスクの増加との組み合わせは、アルツハイマー病が米国と他の多くの国の医療経済で「メディケアを壊す」だろうと予測するいくつかの主導権を持っている。

現在のところ、アルツハイマー病の発症や進行を遅らせたり、予防する効果的な治療法はないが、そのような治療法の開発を目的とした研究に多額の投資が行われているにもかかわらずである。実際、国立加齢医学研究所の年間研究予算の半分以上が数年前からアルツハイマー病の研究に充当されている(2)。多くの要因が効果的なアルツハイマー病治療への限られた進展に寄与していると考えられるが、その中には、まだ十分に理解されていない疾患発症の分子メカニズムや、介入が最も効果的であると考えられる初期段階での発症予測能力の限界などが含まれる。我々は、おそらく最も重要な進歩への追加の主要な障壁は、アルツハイマー病の重要な要因としての加齢過程自体の役割に支払われた注意の欠如であると推測している。

過去20年の間に、ゲロサイエンスと呼ばれる老化の生物学の研究は、老化の遺伝的、分子的、生化学的メカニズムの解明において大きな進歩を遂げていた(2)。老化を制御する遺伝子の活性によって駆動される少数の「老化の特徴」が同定されており、これらの遺伝子は、老化に伴う機能の低下や疾患の増加に重要かつ進化的に保存された役割を果たしていることがわかっている(3)。老化を制御する遺伝子とその分子過程を標的にすることで、研究者はこれまでに試みられたすべての実験動物において、寿命を延ばし、加齢に伴う衰えを遅らせることができた。原理的には、これらの同じプロセスを標的とすることは、アルツハイマー病を含むがそれに限定されない特定の加齢関連疾患の発症を遅らせることにも有効であり、場合によっては、特定の疾患に関連した病態を逆転させることにも有効であると考えられる(4)。

我々はここで、加齢に伴う生理的変化がアルツハイマー病リスクの増加に寄与していることを理解し、アルツハイマー病と通常の加齢の接点に作用する介入の臨床試験に向けて、より多くの注意を払うべきであることを主張する。具体的には、アルツハイマー病の前臨床モデルにおいて、正常老化の抑制と疾患進行の抑制の両方に効果的な介入が、前臨床試験での発見と試験のための高い優先順位となるべきである。加齢に伴う脳や生体の生理学的変化の根底にあるメカニズムを理解していないと、アルツハイマー病の遅延や予防を目的とした戦略の有効性が制限されてしまう可能性がある。

ラパマイシンはアルツハイマー病を治療するための典型的な候補か？

薬物であるラパマイシンは、現在、実験動物の寿命と健康寿命を延ばすために老化プロセスを直接標的とする最も効果的で再現性のある薬理学的アプローチである(5)。ラパマイシンは、老化のほとんどの特徴に積極的に影響を与え、主要な無脊椎動物モデル生物およびげっ歯類において寿命を延ばすことが示されている(4)。ラパマイシンは、マウスの複数の系統において、生後早期または後期に投与を開始し、連続的に投与した場合（6,7)間欠的に投与した場合（8)または一過性に投与した場合（9)寿命を10～30%延長させることが示されている。注目すべきことに、3ヶ月間の単回の治療レジメンは、マウスの残存寿命を最大60%増加させることが最近示された(9)。ラパマイシン治療は寿命を延ばすだけでなく、マウス、ラット、コンパニオンドッグで試験されたほぼすべての加齢に関連した疾患や機能低下（癌、心機能障害、腎臓病、肥満、認知機能の低下、歯周病、黄斑変性、筋力低下、幹細胞機能、免疫老化など）を遅らせる、あるいは逆転させる効果もある(10-12)。

ラパマイシンは、栄養および成長因子応答性キナーゼであるラパマイシンの機序標的（mTOR）の阻害剤である。細胞内では、ラパマイシンはFK506結合タンパク質12（FKBP12）に結合し、FKBP12-ラパマイシン複合体はmTOR複合体1（mTORC1）の活性を阻害する。ラパマイシンのオフターゲット効果は確認されていないが、成長および代謝の調節におけるmTORC1の中心的な役割のために、ラパマイシンは、mRNA翻訳の潜在的な阻害、オートファジーの誘導、およびミトコンドリア代謝の変化を含む複雑で文脈依存性の細胞効果を有する(5)。さらに、ラパマイシンを慢性的に投与すると、mTOR複合体2（mTORC2）を間接的に阻害する可能性がある。これらの複雑な細胞間相互作用は、ラパマイシン治療に関連する多能性表現型に寄与している可能性が高い。

正常な老化を減衰させるその頑健な効果に加えて、ラパマイシンはまた、アミロイドーシス単独、またはアミロイドーシス+タウパシー、または原発性タウパシーを示すアルツハイマー病のいくつかの異なるマウスモデルにおいて有益な効果を有することが示されている。実際、ラパマイシンの前向きな前臨床データの幅と深さは、おそらく現時点では他の潜在的なアルツハイマー病治療薬よりも大きい。ラパマイシンのそのような有益な効果には、アミロイドβ（アミロイドβ）沈着の減少、病因性タウリン酸化の減少、神経原線維のもつれを含む誤ったタウ種の豊富さの減少、脳血流と脳微小血管密度の回復、血液脳関門の完全性の維持、ヒトタウ誘発性神経細胞喪失の予防、認知機能の改善が含まれる(13-20)。有益な結果は、3×トランスジェニックマウス、P301Sマウス、hAPP(J20)マウス、トランスジェニック2576マウス、APP/PS1マウス、ApoE4トランスジェニックマウス、およびタウP301Lがマウス脳の側部内葉皮質の層IIに発現しているウイルスベクターベースのADマウスモデルを含むアルツハイマー病のいくつかの異なるマウスモデルで見られている（13-20）。ラパマイシン治療後の改善は、これらの動物モデルでは、疾患症状の発症前または症状や病理がすでに存在する後に開始された場合に観察されている(17, 19, 21)。ラパマイシンを用いた研究に加えて、mTORの遺伝的阻害は記憶障害を救済し、認知機能を改善し、タウおよびアミロイドβ沈着を減少させた(22,23)。ラパマイシン誘導体テンシロリムスはまた、空間学習と記憶を改善し、ADマウスモデルの海馬のアポトーシスを防止した（24）。

ラパマイシンが前臨床モデルにおける正常老化とアルツハイマー病様疾患の両方を減衰させることができることを示す多数の研究、およびラパマイシンが用量と副作用のプロファイルが知られている米国食品医薬品局（FDA）承認薬であるという事実を考えると、ラパマイシンがアルツハイマー病患者または軽度認知障害（MCI）患者での有効性について臨床試験で試験されるべきであることは合理的であるように思われる。しかし、我々の知る限りでは、そのような臨床試験は提案されておらず、開始されてもおらず、また、ラパマイシンを服用している臓器移植患者がアルツハイマー病のリスクを低下させるかどうかの分析も行われていない。Clinicaltrials.govの国立衛生研究所（NIH）臨床試験データベースを最近検索したところ、”アルツハイマー病”（状態または疾患）と “ラパマイシン”（その他の用語）という検索語では結果が得られなかった。

失敗の恐怖は障壁となるか？

ラパマイシンがアルツハイマー病の進行を遅らせるかもしれない、あるいはおそらく逆転させるかもしれないという説得力のある前臨床証拠、およびラパマイシンがアルツハイマー病の治療に安全に使用される可能性があることを示す臨床データにもかかわらず、ラパマイシンがアルツハイマー病を遅らせるか逆転させるかを決定する臨床試験はまだ開始されていない。なぜそうでないのかを理解するために、私たちは学界と産業界の同僚数人に連絡を取り、この質問を投げかけた。私たちが受け取った潜在的な理由の配列は驚くべきものであり、啓発的でもあった。それらは2つのグループに分けて考えることができる：すべてのアルツハイマー病臨床試験に当てはまるものとラパマイシンに特有のもの。

前者のカテゴリーは、基本的に “失敗への恐怖 “として要約することができる。臨床試験は高価で時間がかかる;アルツハイマー病の臨床試験は特に解釈が難しいかもしれないし、多くのアルツハイマー病試験はすでに失敗しているという認識があり、結果として資源の浪費になる。ここでの明示されていない暗示は、私たちはそれが成功することを確実に知っている場合を除き、アルツハイマー病のための新しい臨床試験を行うべきではないということのようである。もちろん、適切に設計された臨床試験が成功するかどうかを試験開始時に知ることは不可能である。したがって、この推論を支持するということは、アルツハイマー病の臨床試験を行うべきではないことを受け入れることを意味し、新しい治療法の開発を保証することは、単純に受け入れられない。NIH の資金提供、アルツハイマー病研究のための議会の義務、およびアルツハイマー病研究のための財団の資金提供はすべてアルツハイマー病の潜在的な治療法が開発され、それらが患者の健康と幸福を改善する可能性がある合理的な確率があるときにこれらの治療法がテストされることを期待している。我々は決して追加のリソースもアルツハイマー病に関する基礎研究や前臨床研究に投入すべきではないと主張しているわけではない。実際、特に、より短期間の概念実証臨床試験に適した予測バイオマーカーの開発は、潜在的な治療法の試験を大幅に加速させ、精力的に追求すべきであると感じている。しかし、過去の臨床試験が失敗したからといって、アルツハイマー病の臨床試験をすべて見送るべきだという考えは、単に合理的な命題ではなく、却下されなければならない。

これに関連して、アルツハイマー病の前臨床試験は治療法の臨床開発の指針に使用すべきではないという議論があるが、その大部分は、アルツハイマー病のマウスモデルのどれもが患者のアルツハイマー病病態の全スペクトルを正確に捉えていないからである。その結果、アルツハイマー病のマウスモデルで薬剤の有効性を示すことは、したがって、臨床試験に進むのに十分な強力な証拠ではない。この推論の論理は議論の余地があるが、ラパマイシンに関するより大きなデータを考慮することが重要である。すでに議論されているように、ラパマイシンとmTORC1を阻害する他の方法は、アルツハイマー病の1つのマウスモデルだけでなく、アルツハイマー病アミロイドパシーの4つの異なる確立されたマウスモデル、原発性タオパシーの2つのマウスモデル、および複合アルツハイマー病アミロイドパシーとタオパシーのモデル（13-20,22-24）のそれぞれにも有効である。それだけでなく、ラパマイシンは、マウスモデルにおけるアルツハイマー病関連病態の大部分をブロックまたは改善し、認知機能を回復させる。さらに、ラパマイシンの標的であるmTORシグナル伝達経路が、アルツハイマー病患者からの脳組織だけでなく、アルツハイマー病の動物モデルでも摂動されているという実質的な証拠がある（25-28)ラパマイシンの有効性を支える共通の生物学的経路の証拠を提供している。おそらく最も重要なことは、mTORはアルツハイマー病の最大の危険因子である加齢そのものの中心的な調節因子であるということである（図1）。ラパマイシンによるmTORの阻害は、マウスの老化を効果的に遅らせ、加齢に伴う機能低下を逆転させる(5)。ラパマイシンは、犬では老化した心臓の機能障害を改善し、高齢者では免疫応答を改善するようである(30)。

図1　mTORは老化とアルツハイマー病を結びつける

図の上部は、老化に共通する主要なプロセスにおけるmTORの関与を示している。これらの老化の特徴は、程度の差はあれ、アルツハイマー病や他の加齢に関連した神経疾患のリスクの増加や、正常な老化の間の認知機能の低下に寄与している。ラパマイシンやmTOR活性を減衰させる他の薬理学的介入は、健康な高齢者の脳機能を維持するだけでなく、アルツハイマー病やその他の加齢に関連した認知症の進行を遅らせるのにも有益であるかもしれない。

ラパマイシン：不当な悪評？

上記の失敗の恐れに加えて、アルツハイマー病の潜在的な臨床介入としてのラパマイシンの検討を制限している可能性があるいくつかの誤解もある。患者におけるラパマイシンや他のmTOR阻害薬の使用に副作用が関連していることは間違いないが、その中でも最も一般的なものは、口内炎（カンカのただれに似ている)血中脂質の増加、創傷治癒の障害、胃腸の不快感、感染症のリスクの増加の可能性などがある。しかし、これらの副作用は、主に臓器移植を受けた患者やがんの治療を受けている患者で観察されており、他の薬を同時に服用していることが多いことに留意することが重要である。さらに、ラパマイシンに関連する副作用は用量依存性であり、可逆性であるため、間欠投与を含む可能性のあるアルツハイマー病臨床試験のための安全な投与ガイドラインを確立するのはかなり簡単なはずである。

高齢者におけるラパマイシン単剤療法に関連する有害事象に関するデータはほとんどない。最近の臨床試験では、健康な70～95歳の個人にラパマイシンを少なくとも8週間投与したところ、比較的軽度の副作用が報告され、免疫系への悪影響や血糖値、インスリン分泌、またはインスリン感受性の変化は見られなかったと報告されている(31)。別の研究では、健康な高齢者にラパマイシン由来のRAD001を6週間投与した場合の軽度の副作用も報告されている;この研究では、免疫機能の低下ではなく、改善が見られたことが報告されている(32)。この研究では、最高用量（20mg/週）で最も多かった副作用は、口内炎（17%)頭痛（17%)疲労（7.5%)好中球減少症（6%）でした。すべての副作用は、実際にはインフルエンザワクチンに対する免疫反応を高めるのに有効な低用量（5mg/週）で軽減された。これらの研究でmTOR阻害薬を服用していた人たちは、6週間から16週間しか服用していなかった。しかし、どちらの研究でも治療に起因する重篤な有害事象は認められず、ラパマイシンは高齢者の単剤療法として十分に忍容性があることが証明された。

仮に、アルツハイマー病患者におけるラパマイシン治療による副作用が臓器移植や癌患者が経験した副作用と同程度であるという最悪のシナリオを想定したとしても、アルツハイマー病疾患の進行を減衰させることができれば、そのような副作用は許容可能であるという理にかなった議論をすることができる。副作用に耐えられない、あるいは耐えたくない患者がいる一方で、多くの人が高用量のラパマイシン療法に何年も耐えていて、不快感があったとしてもほとんど我慢している。実際、最近の研究では、ラパマイシンを服用しているリンパ管腫性筋腫症患者の5%未満が1年間の継続治療後に副作用を報告していることが示されている;副作用を報告した患者のうち、副作用は比較的軽度で、主に口内炎、吐き気、下痢からなるものであった(33)。アルツハイマー病患者やその介護者、家族のほとんどは、アルツハイマー病の進行を遅らせるチャンスのために、この程度のリスクと不便さを大目に見ることができそうである。

我々はアルツハイマー病の臨床試験でテストするラパマイシンの適切な用量を知らないという議論はどうであろうか。アルツハイマー病対策に最も効果的なラパマイシンの用量についての臨床データが不足しているのは事実であるが（もしあるとすれば)他の適応症に対するラパマイシンとラパマイシン誘導体の生物学的有効性と副作用についての豊富な臨床データがある。臓器移植拒絶反応を防ぐためにラパマイシンを使用してきた長い歴史を考えると、上述の健康な高齢者を対象とした研究(31, 32)と合わせて、これらの異なる研究で使用されたラパマイシンの用量を試験することを検討するのが妥当であると思われる。

有効性のあるラパマイシン濃度はADマウスの脳内で実証されているが(17)、ラパマイシンがヒトで血液脳関門を通過する効率に関するデータは限られている。少なくとも1件の研究では、ラパマイシンの経口投与により、14人中14人の患者で脳腫瘍で検出可能な薬理学的に関連した薬物濃度が得られたことが示されている(34)。このように、ラパマイシンは、明らかに人の血液脳関門をある程度横断することができ、いくつかのラパマイシン誘導体は、この点でさらに効果的であるかもしれない。脳へのラパマイシンの送達は、加齢に伴う血液脳関門の破壊によってさらに促進される可能性がある(35)。さらに、マウスを用いた多数の研究では、ラパマイシンが脳内のmTORシグナル伝達を効果的に阻害し、脳生理学に実質的な影響を及ぼすことが示されている(13, 17, 20, 36, 37)。

疾患が臨床診断の時点まで進行する前に治療を開始した場合にのみ、ラパマイシンがアルツハイマー病を遅らせるのに有効である可能性がある。しかしながら、少なくとも前臨床研究のサブセットでは、実質的なアルツハイマー病様認知障害および病理組織学が存在した後でも、マウスモデルにおいてラパマイシンのポジティブな効果が報告されている(17, 20)。これらの観察結果は、ラパマイシンが他の組織、特に心臓や免疫系の機能を改善する能力と相まって(29, 32, 38-41)、認知機能が大幅に低下した後でも、早期または中等度のアルツハイマー病患者において認知機能が改善される可能性を提起している。理想的には、アルツハイマー病の診断に至る可能性のあるMCI患者と最近アルツハイマー病と診断された患者の両方において、ラパマイシンの有効性について臨床試験を行うことを推奨する。

残念ながら、ラパマイシンが特許外でジェネリック医薬品として入手可能であることが、アルツハイマー病に対する有効性の臨床試験が行われていないことに大きな役割を果たしているかもしれない。確かに、このような状況では、大規模な製薬会社がラパマイシンの開発や試験に投資するインセンティブはほとんどない。強力な利益動機の欠如は、NIHによる試験、または連邦政府や民間の研究者による試験を排除するものではないはずであり、なぜこれがまだ起きていないのかは不明である。

結論

ラパマイシンがアルツハイマー病の進行を遅らせるのに有効である可能性があるという強固な前臨床証拠があるにもかかわらず、この潜在的に変化をもたらす仮説を検証するための臨床試験はまだ1件もない。多くの研究では、標準的な老化の文脈でラパマイシンの有用性が示されており、アルツハイマー病の動物モデルのサブセットではしっかりとした保護が示されている。ラパマイシンは、十分に理解された用量と安全性に関する情報とともに、臨床で広く使用されている。ラパマイシンおよび他のmTOR阻害薬は、高齢者を対象に忍容性が高く、可逆的で用量依存性のある限られた副作用を有しており、アルツハイマー病治療としては許容できると思われる。したがって、我々は、アルツハイマー病患者の疾患進行をできるだけ早く遅らせるための薬剤としてラパマイシンを試験するための臨床試験の開始を強く主張する。