論文：動物・昆虫による毒物注入後、抗毒素投与と併用される局所治療法を探索する： 系統的レビュー

Prospecting Local Treatments Used in Conjunction with Antivenom Administration Following Envenomation Caused by Animals: A Systematic Review

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37235348

毒素（バーゼル）. 2023年5月; 15(5)： 313.

AIまとめ

要旨

毒動物による静脈瘤は、皮膚壊死、筋壊死、さらには切断などの合併症に加えて、疼痛、浮腫、局所出血、組織壊死などの重大な局所合併症を引き起こす可能性がある。 この系統的レビューの目的は、静脈瘤による局所的影響を標的とした治療法に関する科学的証拠を評価することである。 PubMed、MEDLINE、およびLILACSデータベースを用いてこのテーマに関する文献検索を行った。 検討は、補助的治療戦略を目的として、静脈瘤感染後の局所損傷に対して実施された処置を引用した研究に基づいて行われた。 刺咬後の局所治療に関する文献では、いくつかの代替方法および/または治療法の使用が報告されている。 検索で見つかった毒性動物は、ヘビ（82.05%）、昆虫（2.56%）、クモ（2.56%）、サソリ（2.56%）、その他（クラゲ、ムカデ、ウニ-10.26%）であった。 治療法に関しては、止血帯、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、凍結療法などの使用が疑問視されており、植物やオイルの使用もある。低強度レーザーは、このような損傷に対する可能性のある治療手段として注目されている。 局所合併症は重篤な状態に進行する可能性があり、身体的障害や後遺症をもたらす可能性がある。 本研究は補助的治療法に関する情報をまとめたものであり、抗毒素とともに局所作用に作用する推奨策について、より確固とした科学的根拠が重要であることを強調している。

キーワード：有害, 毒性動物, 局所効果, 局所療法

1. はじめに

毒を持つ動物（ヘビ、昆虫、クモ類など）は、組織に侵入する特異的なメカニズムにより、ヒトに毒を接種する可能性がある。 実際、これらの動物による咬傷や刺傷は、被害者に局所的および全身的なダメージを与え、公衆衛生に重要な影響をもたらす可能性がある。[1]。 静脈瘤の重症度は、接種された毒の量、咬まれた場所、被害者の全身状態、および静脈瘤が発生してから抗毒素が投与されるまでの時間の長さによって決まる。 毒禍の分類は、軽度の局所臨床症状からより重篤な全身合併症 [2] まで多岐にわたる。 そのため、静脈瘤の重症度は、誘発された身体障害や死亡を含む臨床転帰の原因となる。[2,3,4]。

毒素中毒の治療は、症例の重症度に応じて決定される推奨用量での抗毒素投与による毒の中和からなる。[3]。とはいえ、抗毒素は浮腫、局所出血、組織壊死などの局所的な誘発作用を中和するよりも、全身的な徴候を制御する方が効率的である。[2,5]。 実際、局所症状のみの軽症の場合、抗毒素療法の他に、鎮痛のために鎮痛剤と局所冷湿布が推奨される。[6,7]。

局所の損傷は皮膚壊死や筋壊死へと進行し、組織の喪失や切断に至ることもある。[8]。 したがって、局所的な損傷を呈する静脈瘤の例では、組織の恒常性の回復を目的とした追加的な併用療法を行うことが重要である。[5]。 二次感染を予防するためには、まず創部を注意深く洗浄することが基本である。[8]。 被害者の皮膚や毒動物の口腔内には多種多様な微生物が存在するため、抗生物質と抗破傷風療法を併用する必要がある場合もある。[8,9,10,11]。

農村部では、貧困や田舎での労働活動に関連した静脈瘤の発生がより多いことを知っているため、地域の文化により、毒の影響を最小限に抑えるための代替療法や伝統的な治療法の使用が頻繁に行われている。[5]。 治療法の中でも、薬用植物を局所的に、あるいは経口的に使用することは、人類の歴史において古くから行われてきたこととして際立っている。[12]。 さらに、試験管内試験および生体内試験の研究により、毒の活性や局所的な損傷を抑制する特性を持つ植物があること[13,14]、一方で効果がない植物もあること[15]が示されているが、さらなる研究が必要である。 さらに、局所損傷を治療するための非侵襲的処置（例えば、レーザー治療）の使用は、その抗炎症作用、鎮痛作用、組織再生作用により、非常に有望であることが示されている;そして、レーザー治療の適用は、主に浮腫の形成、筋壊死、白血球の流れの減少において、間違いなく肯定的な結果をもたらしている[16,17]。

したがって、局所補助療法のベストプラクティスを特定することは、静脈瘤による局所損傷を軽減するのに役立つ可能性がある。 この系統的レビューでは、抗毒素と併用することで、静脈瘤によって引き起こされる局所的影響を軽減する可能性のある局所治療に関する科学的根拠を評価することを目的とした。

2. 結果

収録された39の研究の概要は、表1および表2にあり、研究のタイトル、発表年、研究のタイプ、実施国、各研究の主な目的が記載されている。 研究の分類は毒動物の種類によって行った： (i) ビ：82.05%、(ii)昆虫：2.56%、(iii)クモ：2.56%、(iv)サソリ：2.56%： 2.56%、(v) 他（クラゲ、ムカデ、ウニ）： 10.26%であった（図1A）。

図1

毒殺後の局所療法に焦点を当てた研究。 (A)静脈瘤の原因となった毒動物の分布。 (B) 選択した研究の発表年。 発表時期については、これらの論文が発表された時期に対応している。 2009年、2014年、2016年に科学的アウトプットの増加が観察される。 (C) 国別の研究数。 論文で引用されたすべての国を研究数で評価したところ、ブラジルと米国が最も多かった。 (D)研究タイプの分布。 (i) 臨床試験 71.79%、(ii)臨床試験 12.82%、(iii)症例報告 12.82%： 12.82%、(iii) 症例報告： 5.13%;無作為化臨床試験： 5.13%、(iv)前向き研究： 5.13%.

表1 1988年から2019年までの、venomation後の局所療法に焦点を当てた前臨床研究

タイトル	目的	参照
ヘビ
ガラガラヘビ毒の吸収に対する収縮バンドの効果：薬物動態学的研究	収縮バンドの使用がブタにおけるガラガラヘビ毒の全身吸収を変化させるかどうか、また収縮バンドの使用が局所腫脹を変化させるかどうかを判定する。	[18].
蛇咬症に対する応急処置の合理化	サルのヘビ咬傷の治療法（サルの四肢は人間のそれと解剖学的に類似しているため、適切な応急処置法を刺された四肢に適用できる）を、刺された動物における全ヘビ咬傷成分と神経毒の分布をラジオイムノアッセイでモニタリングすることにより調査する。	[19].
電気ショックは蛇に噛まれたネズミを救わない	一連の高電圧、低倍率、直流ショックをラットのヘビ咬傷部位に直接印加して検証する	[20].
波長635nmおよび945nmの発光ダイオード（LED）治療がBothrops moojeni毒誘発痛覚過敏に及ぼす鎮痛効果	マウスにおけるBothrops moojeni毒によって誘発される炎症プロセスと痛覚過敏の軽減における635nmと945nmの波長の発光ダイオードの有効性を評価する。	[21].
ヘビ毒による炎症反応における低レベルレーザー治療の有効性	蛇咬傷の代替治療としてのBothrops jararacussu毒による浮腫の形成と白血球吸収に対する低出力レーザー治療の効果を報告する。	[22].
Bothrops moojeni蛇毒による局所病理学的変化に対する低レベル半導体ガリウムヒ素レーザーの効果	低出力半導体ガリウムヒ素レーザーが、B. moojeni毒によって誘発される局所病理学的変化に及ぼす影響を調査する。	[データ-dl-u>23].
Bothrops moojeni venomによる浮腫と出血に対する光生物刺激の効果	マウスを用いたBothrops moojeni毒による浮腫および出血の局所的軽減における低出力レーザーおよび発光ダイオード照射の単独またはAVとの併用効果を研究する。	[24]を参照。
低強度レーザー治療は、蛇毒を注入したマウス前脛骨筋の四頭筋収縮を改善する。	低強度レーザー治療が、毒を注入したマウスの筋肉の収縮活性に及ぼす影響を調べる。	[25〕。]
低レベルレーザー治療は、蛇毒から単離された筋毒素によって誘発される局所効果を減少させる。	BthTX-I および BthTX-IIによる浮腫、白血球流入、筋壊死の形成に対する低レベルレーザー治療の効果を分析する。	[16〕。]
低レベルレーザー治療は、蛇毒によって誘発される浮腫、白血球流入、痛覚過敏を軽減する。	低レベルレーザー治療がB. jararacussu毒によって誘発される炎症レベルと痛覚過敏に及ぼす影響を調査する。	[26]。
ヘビ毒による筋組織損傷を予防する低レベルレーザー治療の能力	セイヨウニワトコ毒による神経・筋肉への影響を分析する。	27] [27]。
Bothrops moojeni毒による痛覚過敏に対する光生物調節の鎮痛効果：神経抑制、サイトカインおよびキニン受容体調節に依存するメカニズム	ブラジルで、Bothrops moojeni venomによって誘発される炎症性痛覚過敏を軽減するための光バイオモジュレーションの有効性を評価する。	[28]を参照。
蛇毒による筋壊死に対する低レベルレーザー治療の効果	低レベルレーザー治療の単独または抗毒素との併用による、ラットの毒誘発性筋壊死の軽減能力の評価	[29〕。]
酵素バイオマーカーを用いたBothrops moojeni snake-envenomed gastrocnemius of miceに対する光生物調節療法の効果	ラット腓腹筋毒液筋肉内注射部位におけるネオンヘリウムレーザーおよびガリウムヒ素半導体レーザーによる日帰り照射の評価	[30].
ヘビ毒による筋壊死に対するGa-Asレーザー照射の効果	砒化ガリウムレーザーの腓腹筋に対する効果を毒殺マウスで評価する	[17]を参照。
低レベルレーザー治療（904 nm）はヘビ咬傷に模倣した毒の筋肉内注射による骨格筋損傷後のマウス後肢の運動欠損を打ち消す	ヘビ毒を注射し、低出力レーザー治療を行ったマウスの運動機能行動を調べる。	[31].
ヘビ毒に暴露されたマウスの腓腹筋の内皮細胞および非内皮細胞において、低レベルレーザー治療が血管内皮増殖因子受容体-1の発現を促進する	ブラジル	[32]がある。
	ラットにおけるヘビ毒による浮腫形成後の低出力レーザー（LED）の効果を分析する	[33].
低レベルレーザーによる筋肉損傷に対するBothrops neuwiedi毒の影響	ラットの毒による筋壊死に対する低出力レーザーの効果を分析する。	[34] (34)
ExperimentalBothrops atrox envenomation：抗毒素療法の有効性とBothrops antivenomとデキサメタゾンの併用について	マウスにおけるBothrops毒による徴候、症状および毒性作用に対する抗毒素の有効性を試験する。	[5] (5)
ローズマリー葉エキス：エジプト毒に対する抗ヘビ作用Cerastes cerastes venom	の葉の水性抽出物の中和能力を探る。 (RMAE)の葉水抽出物のエジプト毒に対する有効性を検討した。	[35〕。]
ヤトロファ・モリッシマ (Pohl)ベールの葉水抽出物は、両毒によって誘発される局所効果を減少させる。	の葉の水性抽出物が毒によって誘発される局所作用に及ぼす影響を評価する。	[36].
Vellozia flavicans Mart. Ex Schult. ヒドロアルコール抽出物は、Bothropsjararacussu毒によって誘発される神経筋遮断を阻害する。	ヘビ毒に対するV. flavicansの抗菌活性の可能性を観察する。	[37]の水抽出物の抗毒素活性。
に対する根の水抽出物の抗毒素活性[Cyclea peltataNaja naja venom	ex vivoおよび生体内試験アプローチによるCyclea peltata根エキスの中和ポテンシャルのテスト。	[38]
Abarema cochliacarpos extract decrease the inflammatory process and skeletal muscle injury induced byBothrops leucurus venom.	A. cochliacarposエキスの抗緑膿症能力を評価し、その活性をデキサメタゾンと比較する。	[39〕。]
Protobothrops Mucrosquamatus咬傷の治療のための陰圧創傷療法と組み合わせた小切開：新しい治療戦略	複数回の小切開と陰圧創傷療法（NPWT）からなる新たな治療戦略が、傷ついた四肢の腫脹と全身炎症反応に及ぼす影響を評価する	[40]を参照。
蛇毒の生物学的活性に対する植物Manilkara subsericeaLachesis mutaの抑制効果	の葉と茎の異なるエタノール抽出物および溶媒分割画分の、毒によって誘発されるいくつかの生物学的活性を中和する能力を試験管内試験および生体内試験で調査する。	[41〕。]
スパイダース。
褐色クモ毒の治療：高気圧酸素、ダプソン、シプロヘプタジンの対照試験	高気圧酸素、ダプソン、またはシプロヘプタジンが、実験的なLoxosceles envenomationに起因する皮膚病変の重症度を低下させるかどうかを判定する。	[42]をご覧ください。

表2 1988年から2019年までの、venomation後の局所療法に焦点を当てた研究

タイトル	国	動物
昆虫
毒免疫療法は虫刺されの大きな局所反応を軽減する	米国	ヒメノテリ目43
ヘビについて
ブラジルの蛇によるenvenomingの合併症としての膿瘍形成の頻度を減少させるクロラムフェニコール予防の失敗：二重盲検ランダム化比較試験	ブラジル	ツチノコの場合
ビルマにおけるラッセルクサリヘビ咬傷の応急処置としての止血帯の有効性	英国	Vipera russelli siamensis （ラッセルクサリヘビ
マウスモデルにおけるヘビ咬傷に対する黒石の有効性に関する研究	メキシコ	Bitis arietans、Echis ocellatus andNaja nigricollis.
ブラジル、ミナスジェライス州、ベロオリゾンテでの蛇咬傷後、Crotalus durissus envenomingの重症度軽減に止血帯は無効であった。	ブラジル	Crotalus durissus
高気圧酸素療法による集学的アプローチがヘビ咬傷の転帰を改善する	インド	指定なし
サソリ
サソリ刺傷に伴う疼痛に対するパラセタモール静注、リドカイン外用、氷塗布を比較した無作為化試験	米国	Androctonus crassicauda (アンドロクトヌス・クラシカウダ)
その他
冷たいパック：フィサリアおよびその他のクラゲによる刺され痛の治療における熱帯の効果的な鎮痛法。	オーストラリア	データ-dl-u>フィサリア
クラゲ（Carybdea alata）刺傷に対する皮膚治療の無作為一対比較試験	米国	Carybdea alata (クラゲ)
台湾におけるムカデ刺傷の治療における氷嚢、温水浸漬、鎮痛注射の比較検討	中国	ムカデ。
ベネズエラ、ファルコン州、パラグアナ半島、アディコラにおける5例のウニ中毒の臨床的、疫学的および治療的側面	ベネズエラ	Lytechinus variegatus andEchinometra lucunter.

* GRADE [54] スケールを用いて、研究から得られたエビデンスを高（真の効果と推定された効果の相関に対する信頼度が高い）、中（推定された効果に対する信頼度が中程度であり、真の効果が推定された効果と異なる可能性がある）、低（推定された効果に対する信頼度が低く、推定された効果と大きく異なる可能性がある）、または非常に低（推定された効果に対する信頼度が非常に低く、推定された効果と大きく異なる可能性がある）に分類した。

各分析研究の目的は、毒動物による病変に使用される局所治療の範囲を提示することであった。 分析では、従来の治療法（鎮痛、湿布、止血など）と、植物やその他の有望な補助療法を含む局所／内服薬を特定した（表3）。 システマティックレビューでは、各研究で使用された治療法とその結果も評価された（表4）。

表3 動物に応じた局所治療、適応のある治療、禁忌または効果のない治療

動物
	適応症
ヘビ
サソリ
その他（クラゲ、ムカデ、ウニ）

表4 評価された研究で使用された局所治療の結果

治療
虫刺されに対する局所的な大きな反応の大きさと持続時間の減少における毒免疫療法の応用。
フェール・ド・ランス、Bothrops atroxの毒を、用量を増やしながらラットに皮下注射した。
Loxosceles 感染による皮膚病変の重症度を評価するために、ニュージーランド白ウサギを使用した。 全群にプールした20マイクログラムのL. deserta毒を皮内投与した。 対照群には5%エタノール溶液4mLを12時間ごとに4日間経口投与した。 HBO群には、2.5ATAの高気圧酸素を65分間、12時間ごとに2日間投与し、さらに5%エタノール溶液を4日間投与した。 ダプソン群にはダプソン1.1mg/kgを5%エタノールに溶解したものを12時間ごとに4日間経口投与した。 シプロヘプタジン群にはシプロヘプタジンを投与した。 125mg/kgを5%エタノールで4日間、12時間ごとに経口投与した。
クロスオーバーデザインを用いて、5頭のブタが狭窄バンドを使用した場合と使用しなかった場合で研究された。 まず、125l標識ウェスタン・ダイヤモンドバック・ガラガラヘビ（Crotalus atrox）毒を片方の前脚に皮下注射した。 6日後、反対側の前脚を用いてプロトコルを繰り返した。 拘束帯と脚囲を連続的に測定した。
トラヘビ（Notechis scutatus）の毒で刺されたサルを、粗毒と神経毒の両方についてラジオイムノアッセイでモニターした。
蛇咬傷の感染予防におけるクロラムフェニコールによる経口抗生物質予防。
ラットにBitis arietans、Echis ocellatus、Naja nigricollisの筋肉内毒を注入した後に黒石を塗布した。
Crotalus venomation後の止血帯の使用。
マウスのBothrops moojeni毒によって誘発される炎症性痛覚過敏の軽減における発光ダイオード（LED）使用の有効性の評価。
蛇咬傷の代替治療として、Bothropsjararacussu毒による浮腫形成と白血球流入に対する低レベルレーザー治療（LLLT）の効果の評価。
em>B.moojeni 毒によって誘発された局所病理学的変化に対する低強度半導体ガリウムヒ素（GaAs）レーザーの効果の調査。
マウスのBothrops moojeni毒によって誘発された局所浮腫形成と出血の減少に対する抗毒素の有無にかかわらずLLLTとLEDの有効性の評価。
Bothrops jararaca毒を注射したマウスの骨格筋の収縮活性に対するLLLTの影響を、抗毒素を含むレーザーとレーザーのみのグループで調べた。
4.2J/cm2のLLLTが、Bothropsjararacussu毒によって引き起こされた浮腫形成、白血球流入、および筋壊死に対する効果の評価。
蛇刺されの炎症徴候を軽減するためのLLLTの使用。
ネオンヘリウムレーザー(HeNe)の3つのエネルギー密度によるラットにおける[[em>Bothrops jararacussu envenomation]への影響の評価。
マウスにおいて、2.2J/cm2のエネルギーを持つレーザー治療が、Bothrops moojeni毒によって誘発される痛覚過敏を軽減する効果を評価した。
LLLT 単独または抗毒素との併用による、Bothrops jararacussu venomによって誘発された筋壊死を軽減する能力の調査。
Bothrops moojeni毒を注射したラットの局所効果に対するHeNeレーザーとGaAsレーザーの有効性が評価された。
GaAs レーザーの効果は、Bothrops moojeni毒を筋肉内に注射したマウスで評価された。
運動機能は、Bothrops jararacussu毒を注射されたマウスで分析された。
LLLTが、Bothrops moojeni毒を注射したマウスにおいて、血管新生と筋再生を促進できるかどうかの評価。
LLLTとLEDが、毒を投与したマウスの浮腫形成に及ぼす影響を分析した。
ラットの腓腹筋へのBothrops neuwiedi毒の挿入によって引き起こされた筋壊死に対する低強度レーザーの効果の評価。
抗毒素の静脈内投与とデキサメタゾンの腹腔内投与が、Bothrops atrox envenomationによって引き起こされた浮腫と筋損傷を分析するために試験された。
高気圧酸素療法（HBO）は、セルライトとコンパートメント症候群の患者を対象に、6日間、90分間行われた。 軟部組織が壊死した患者には、外科的デブリードマンと軟部組織の再建を行った。
マウスに生エジプト毒蛇毒30μgを使用して毒の阻害を検証するために、ローズマリー葉の水性抽出物の異なる割合を37℃で30分間注射した。
5 匹のマウスの群に異なる用量のJatropha molissima Pohlの葉の水性抽出物を注射し、30分後、動物に25μgのB. erythromelas andB. jararaca毒を皮下注射した。
また、Vellozia flavicansのヒドロアルコール抽出物の、マウスのBothrops jararacussuの毒によって引き起こされる試験管内試験での神経筋遮断を中和する能力、およびその抗菌能力についても試験した。
毒毒性は中和アッセイで評価された。Cyclea peltataの根抽出物を用いて、アセチルコリンエステラーゼ、プロテアーゼ、直接溶血、ホスホリパーゼ活性、および凝固促進活性を測定するアッセイ法を用いて、ex vivoおよび生体内試験で中和を評価した。
本研究では、マウスにAbarema cochliacarposのヒドロエタノール抽出物を経口投与し、Bothrops leucurusによるvenomationの影響を評価した。
新しい治療戦略として、Protobothrops mucrosquamatus venomationの治療のための陰圧創傷治療（NPWT）と組み合わせた小切開。
文献調査により、著者らはヘビ咬傷後の傷の治癒に局所的に使用される2種の植物（Andrographis peniculataとPolygonum cuspidatum）を発見した。
全身性の徴候や症状のないサソリ刺傷患者を対象に、1年間にわたって行われた無作為化試験。 患者は、パラセタモール静注、リドカイン外用、氷の塗布で治療された。
ムカデ刺咬後の疼痛に対するアイスパックと温水浸漬の有効性の比較。 ムカデに刺された患者60人を3群に無作為に分け、氷嚢、湯浸、鎮痛剤注射の治療を行った。
治療は、ヨード化消毒液の局所塗布、局所麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症薬の静脈内投与、抗生物質療法、ウニ刺傷後の破傷風療法であった。
ラッセルクサリヘビ（Vipera russelli swnensis）に咬まれたヒトの被害者において、止血帯の上と下、および止血帯の解放前と解放後に得られた血液サンプルの毒素抗原レベルを測定し、止血帯が咬まれた部位からの毒の近位拡散を遅らせるかどうかを明らかにした。
局所鎮痛としてのコールドパックの適用は、クラゲ刺傷の軽度から中等度の痛みを和らげるのに有効である。
急性クラゲ（Carybdea alata）刺傷に対する治療は、皮膚治療（熱、パパイン、酢）から成っていた。

3. 考察

局所組織の損傷は、毒による損傷の主な形態の1つである。 しかし、局所的な影響の深刻さは、毒の種類、注入された毒の量、および被害者の以前の健康問題によって異なる。 組織損傷は、血管変性や虚血などの重篤な結果につながる可能性があり、四肢切断に至ることもある。[57]。

刺咬後の局所損傷は毒の成分（すなわち毒素）によって引き起こされ、これらは炎症徴候、出血、壊死を引き起こす可能性がある。[17,58]。 実際、局所療法に代わる治療法を検討する必要がある。 その一方で、効果的な局所療法に代わる選択肢を見出すための追加的な研究開発を支持する試験管内試験および生体内試験の研究が文献に存在する。 この総説では、局所治療のいくつかの側面と、静脈感染後の疑わしい応急処置法の使用について取り上げる。

現在、壊疽を起こす可能性があるため、止血帯の使用は推奨されておらず、凍結療法の長期使用も推奨されていない。[56]。 したがって、最も重要で認知されている行動は、被害者を速やかに医療機関に搬送することである。[3]。 蛇咬傷の場合、咬まれてから入院するまでの経過時間が患者の臨床転帰を左右する最も重要な要因である。[2]。 医療処置（すなわち抗毒素）が6時間以上遅れると、永続的な後遺症や死亡のリスクが高くなる。[59]。 対照的に、クロタルス・デュリッススに咬まれた患者に使用される止血帯は、いかなる悪影響ももたらさないが、これはクロタルス・デュリッススに咬まれた患者には当てはまらない;オオヘビに咬まれた者には適用されず、局所合併症の予防には効果がないため、この手技の使用はどのような中毒に対しても禁忌である。[47]。 実際、1988年以降、クモやヘビの静脈瘤中毒後の止血帯の使用は禁忌とされている。止血帯は組織喪失や後遺症の原因となる割合が高いことが観察されているからである。[8]。

毒による局所損傷に対抗するために使用される他の局所治療法には、クラゲによる静脈瘤に対する凍結療法や氷湿布がある。[50]、 ムカデ[52]、ウニ[53]、サソリ[49]などであるが、これらはまだヘビ刺されの静脈瘤に対する利点を示していない。 対照的に、寒さは血管収縮を増加させるため、温湿布の使用を擁護する著者もいる;Physalia physalise（ポルトガルの人狼）[8,56,60]などによるものなどである。 しかし、サソリ、ハチ、クモ、アリ、ムカデ、スズメバチによる中毒では、冷湿布が痛みなどの症状を緩和することがあることは注目に値する。[8,49,60,61]。 実際、氷嚢、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン薬、経口鎮痛薬、局所麻酔薬は、スズメバチやハチ、アリの刺咬症の場合、局所の炎症症状や痛みを軽減するのに効果的であることが証明されている、61,62,63,64].

ハチ刺傷に関しては、抗ヒスタミン薬は眠気を引き起こすため推奨されない。したがって、非ステロイド性抗炎症薬と冷湿布の使用が推奨される。 経口コルチコステロイドは重篤な全身症状がある場合にのみ適応となる。局所使用に関するエビデンスはなく、エピネフリンの注射は有益でない。[61]。 別の研究では、著者らはエピネフリン、経口および静脈内コルチコイドの使用、蜂刺され後の冷湿布を推奨している。[63]。

ヒアリ（Solenopsis invicta）のようなヒメアリによるその他の刺傷では、軽度および重度の刺傷（紅斑、浮腫、疼痛）の治療は一般に保存療法からなる、 冷湿布、抗ヒスタミン薬、局所コルチコイド、リドカイン局所塗布、対症療法としては温浴が適応となる。[63]。

クモについては、傷口の洗浄、患肢の挙上、固定、冷湿布と鎮痛薬が有効であるとされ、[65]、傷害の悪化がない場合には、患肢の挙上と固定が推奨される。 また、キイログモによる咬傷では、冷湿布と患肢の固定が適応となり、かゆみの治療と鎮痛のための薬物療法（アセチルサリチル酸を除く）が行われる。[65]。 他の研究によると、コルチコステロイドや抗ヒスタミン薬の静脈内投与は皮膚壊死に対して効果がないため推奨されず、抗生物質のダプソンの使用は不確かなままである。[60]。茶色いヨロイグモ（ロキソセレスオオヒメグモ）に刺された場合は異なり、かゆみから死に至るまで様々である。 最も重症の場合、このクモに咬まれると組織が壊死し潰瘍ができる。[66,67]。

クモに咬まれた後の局所ケアは、患肢の安静、氷、圧迫、挙上である。 ダプソンによる薬物療法は、咬傷の重症度を抑え、合併症を予防する。 壊死がある場合は、外科的処置が必要であり、治癒プロセスのためにドレッシング材を使用しなければならない。[66]。Latrodectus mactans （クロゴケグモ）刺傷では、その毒による筋硬直のため、10%グルコン酸カルシウム静注、メトカルバモール、筋弛緩薬が使用される。[68]。

サソリに刺された場合、痛みに対しては、氷の塗布に加えて、リドカイン外用薬とパラセタモール静注が適応となる。[49]。

二次感染や蜂窩織炎の局所治療については、クロラムフェニコールは対照群と比較した場合、オオスジシマカ envenomationでは有効ではなかった[44]。 ほとんどのヘビ咬傷における予防的抗生物質の使用は、利用可能な科学的証拠によって支持されていないが、β-ラクタマーゼ阻害剤を含むペニシリン、クリンダマイシン、メトロニダゾールなど、いくつかの抗生物質は治療に使用できる。[69]。 ある臨床試験では、ヘビによる二次感染の予防において、アモキシシリンとクラブラン酸塩の併用はほとんど効果がないことが示されており、他の著者による研究結果を裏付けている。 このシナリオは、ヘビ咬傷の結果としての感染症に対する効果的な治療法の証拠を増やすために、将来の臨床試験で使用する抗生物質を選択する必要があることを示唆している。[63,70]。

ヘビ咬傷の唯一の有効な治療法は抗毒素療法であるが、局所的ではなく全身的に作用する。[71]。 抗毒素が手に入らない場所では、民間療法や伝統療法がしばしば用いられる。[14]。 代々受け継がれ、アフリカやアジア、ブラジルの原住民の間で広く使われている習慣に、蛇咬傷の治療における黒石の使用があるが、患者の臨床転帰においてその適用が無効であることが研究によって証明されている。[46,72]。

また、Jatropha molissimaの葉を、Bothrops ;毒は、30分前に200 mg/kgの濃度で使用すると、重要な阻害特性を示し、補完的に使用できることが観察された[36]。Vellozia flavicansは抗炎症特性を持つ植物であり、オオアワガエリ咬傷に対して試験された。 マウスの横隔膜筋の試験管内試験神経筋遮断を中和できることがわかったが、抗菌活性はない[37]。 代替治療として植物を用いた研究では、すべての著者がこのテーマについてより科学的な研究が必要であると結論づけている。[13,14,73]。

文献では、venomation後の局所症状に対する効果的な治療法はないことが指摘されている。しかし、近年、いくつかの研究では、疼痛、炎症、浮腫を軽減し、深部組織や神経の創傷治癒を促進し、細胞死や組織損傷を予防する治療法としての光線療法の利点に焦点を当て続けている。[26,74]。

低強度レーザー治療は生体内試験でも試験管内試験でも有効であることが証明されている[75,76]。 研究により、光生物模倣療法（PBMT）がオオアワガエリ .によって引き起こされる局所病理学的影響の軽減にプラスの効果があることが示唆されている;毒による局所病変の軽減、および筋毒性に関連した組織再生の促進[23,32,77]。 しかし、臨床応用のための理想的な治療パラメーターに関しては、ヒトにおける臨床試験のプロトコルはまだ確立されていない[55,78]。

Nadur-Andradeら(2016)は、マウスにおいて、低強度レーザーを用いた治療を、venomationの30分後と1時間後に行った。 その結果、評価の1時間目と3時間目に痛覚過敏の軽減と侵害受容反応の抑制が認められた[28]。

Barbosa(2008)は、B. jararacusssu毒が接種後3～24時間の間に著しい浮腫形成を引き起こし、好中球を主体とする複合炎症性浸潤が接種24時間後に認められたことを示した[22]。 低強度レーザーの使用は、3時間後と24時間後にそれぞれ53%と64%の浮腫形成を有意に減少させ、好中球の蓄積の減少をもたらした（p < 0.05）[29]。 この意味において、レーザー治療は、毒を受けた筋肉における浮腫と白血球流入を有意に減少させた。これは、オオアリクイ毒による局所的影響に対する将来の有用な治療法となる可能性があることを意味する[16,79]。

高気圧酸素療法は、組織損傷の軽減に役立っており、コンパートメント症候群の切迫した状態での外科的減圧の必要性をしばしば排除することができる。 酸素療法は炎症による組織損傷を防ぐ作用はあるが、組織壊死の治療法ではない。[48]。 2021年、生体内試験研究では、PBMTに関連したオゾン化オイル療法（OZT）が、B. jararacusssu毒による局所効果に及ぼす影響を調べた。 その結果、個々に、PBMTとOZTが毒による筋壊死と浮腫から部分的に保護できることが示され、OZTが最も効果的であり、特にvenomation後の初期段階において、これらの新しい可能性を立証するためのヒトでの臨床試験の必要性が裏付けられた[80]。

このレビューの限界のひとつは、ほとんどの実験的研究がまだ前臨床段階であるため、抗毒素を補助する局所治療のいくつかが適応外であることである。 したがって、メタアナリシスは、毒蛇症における局所作用を軽減するための介入を推奨する根拠としては成り立たない。 抗毒素は、全身作用に比べて局所作用が緩慢であっても、炎症作用と組織合併症の主な中和剤である。

4. 結論

この総説では、venomation後の局所損傷における補助療法に関するエビデンスを取り上げた。 このトピックはまだ調査中であるが、試験管内試験および生体内試験で確認されたデータは、ヒトにおける抗毒素剤の使用を補完しうる他の局所療法の必要性と重要性を示している。 一方、止血帯、凍結療法、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ステロイド薬の使用など、いくつかの代替療法にはまだ疑問が残る。 天然物（植物など）に関しては、その臨床所見はまだ解明されていない。 最後に、低強度レーザー治療法は、静脈瘤に対する効果的な補助療法であることが実証されている。 このシステマティック・レビューは、併用療法が、特に局所損傷に関して、静脈瘤組織の悪化を抑制するためにプラスに寄与することを示している。

5. 材料と方法

このシステマティックレビューは、PubMed、MEDLINE、LILACSのデータベースを用いて行い、主に「envenomation」（英語）と「local treatment」（英語）という記述子を用いた、venomation後の創傷や組織炎症の局所治療を報告した研究を分析することを目的とした。 検索期間は1979年から2019年（40年間）であった。

選択された論文（n=39）は査読・評価され、完全な研究の包含基準は、(a) 文の全内容へのアクセス、(b) 床試験、(c) 作為化臨床試験、(d) 例報告、(e) 向き研究であった。 要約すると、このレビューでは、静脈瘤の部位で実施されたすべての手技を統合し、使用された補助療法を特定することを目的とした。 CHECKLISTを考慮したシステマティックレビューの方法論としてPRISMAを使用し、図2に論文適格性フローチャートを示す。

図2論文の適格性フローチャート

GRADE [54] スケールを用いて、研究から得られたエビデンスを高（真の効果と推定された効果の相関の信頼度が高い）、中（推定された効果の信頼度が中程度、真の効果と推定された効果が異なる可能性がある）、低（推定された効果の信頼度が限定的、推定された効果と効果が大きく異なる可能性がある）、または非常に低（推定された効果の信頼度が非常に低い、推定された効果と効果が大きく異なる可能性がある）に分類した。 前臨床試験では、GRADE尺度は適用されない。

資金提供の声明

本研究は、Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo（FAPESP, São Paulo Research Foundation scholarship to ISO No. 2022/08964-8）、Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico（CNPq, The National Council for Scientific and Technological Development, JAGS No.311434/2021-5、MP No.307184/2020-0、WM No.309207/2020-7）に奨学金を授与した。 WMは、Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas (PAPAC 005/2019, PRO-ESTADO and POSGRAD calls)からの資金援助に感謝する。 JAGSはFundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas (010/2021-CT&I Áreas Prioritárias and 011/2021-PCGP calls)からの資金援助を謝意する。

重要な貢献

抗毒素投与と併用する局所療法は、その種類にもよるが、適切に用いれば、venomationによる局所障害の悪化を抑制する上でプラスに働く。