Prophylactic role of ivermectin in SARS-CoV-2 infection among healthcare workers
www.researchsquare.com/article/rs-208785/v1
要旨
背景
医療従事者（HCW）は、ARS-CoV-2 に感染しやすい。医療サービスを維持するためには、HCWの感染を防ぐことが重要である。COVID-19におけるイベルメクチンの治療・予防的役割について検討している。経口イベルメクチンの 試験管内試験 試験の有望な結果に基づき、本研究は、Bhubaneswar, All India Institute of Medical Sciences (AIIMS)において、HCWs の SARS-CoV-2 感染予防における経口イベルメクチンの予防的役割を実証することを目的として実施された。
方法
2020 年 3 月より COVID と非 COVID の両方のケアを提供している AIIMS ブバネスワー ルにおいて、プロスペクティブコホート研究を実施した。試験にはインフォームドコンセントを得た全職員と学生が参加し、経口イベルメクチン2回投与（300μg/kg、72時間の間隔で）を暴露とみなした。主要アウトカムは，イベルメクチン摂取翌月のCOVID-19感染とし，RTPCRによりインド政府の検査基準ガイドラインに従って診断した。
結果
3892名の従業員のうち、3532名（90.8%）が本試験に参加した。イベルメクチンの服用率は、2回投与で62.5%、単回投与で5.3%であった。イベルメクチン予防薬を服用した参加者は、SARS-CoV-2感染を示唆する症状を発症するリスクが低かった（6%対15%）。イベルメクチンの経口投与を2回受けたHCWは、翌月にCOVID-19感染症に感染するリスクが有意に低かった（ARR 0.17;95%CI,0.12～0.23）。女性は男性よりもCOVID-19に罹患するリスクが低かった（ARR 0.70 95%CI,0.52～0.93）。SARS-CoV-2 感染の絶対リスク低下は 9.7%であった。有害事象を報告したのは参加者の 1.8%のみであり，軽度で自己限定的であった。
結論と関連性
HCW の化学予防として経口イベルメクチン（300 μg/kg を 72 時間間隔で投与）を 2 回投与すると、翌月の COVID-19 感染のリスクが 83%減少する。安全で効果的かつ低コストの化学予防は、ワクチンと並んでパンデミックの封じ込めに関連性がある。
キーワード
COVID-19,イベルメクチン、化学予防、医療従事者、コホート研究
図1
序論
2019年12月に中国湖北省武漢市で発生したCOVID-19パンデミックは、約5,000万人が罹患し、11ヶ月間で約120万人が死亡している1インドでは、約850万人が罹患し、12万6,000人が本疾患により死亡している2。医療従事者（HCW）は、大多数の国では人口の3%未満、ほぼすべての中低所得国では2%未満であるが、世界保健機関（WHO）に報告されているCOVID-19症例の約14%がHCWであり3,一部の国ではその割合は35%にも達している3。したがって、HCWの間でのCOVID-19疾病の予防は、すべての管理者と政府にとって優先事項である。
パンデミックの開始以来、行動予防に関する高い提唱にもかかわらず、症例と死亡者は増加し続けており、行動予防だけではCOVID-19パンデミックを制御するのに十分ではない可能性があることを示している。行動予防に加えて、COVID-19に対する保護を提供できる代替の安全な介入が必要とされている。今日まで、人々を治療したり保護したりするために利用可能な有効な治療薬やワクチンはない4 。5,6,7,8 Calyらによるよく知られた試験管内試験研究、観察研究、およびこれまでに実施されたオープンラベル無作為化比較試験により、COVID-19の予防のための化学予防薬としてのイベルメクチンの潜在的な役割が示唆されている5,6,7,8。イベルメクチンに関する公表情報を慎重に評価した結果、インド東部の第三次医療教育病院である当院において、イベルメクチン投与1ヵ月後のHCWにおけるCOVID-19の予防におけるイベルメクチン予防の役割を調査することにした。
方法
狙い
BhubaneswarのAll India Institute of Medical Sciences（AIIMS）において、HCWのSARS-CoV-2感染予防における経口イベルメクチンの予防的役割を実証すること。
試験計画
プロスペクティブコホート研究
研究設定
本研究は 2020年9月～11月にインドのブバネスワーにある全インド医学研究所（AIIMS）で実施された。
研究コホート
研究コホートは、入院治療に従事する臨床スタッフ、事務スタッフ、学生を含む研究所の全スタッフで構成された。研究参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得て研究に参加した。研究参加者は、9/20/09/20～9/20/30に募集し、20/10/20～20/10/20にイベルメクチンの経口投与を開始して1ヶ月後に追跡調査を行い、結果を評価した。
暴露とアウトカム
病院の様々な部門の専門家が作成したコンセンサス文書に基づき 2020 年 9 月 17 日、HCW と学生にイベルメクチンの予防的経口投与を行うことが決定された。パネル 1] コンセンサス声明では、最初の 2 回の投与を 72 時間間隔で行い、その後、最後の投与から 30 日目に月 1 回の投与を行う 300 μg/kg 体重のレジメンを推奨し、承認した。イベルメクチンはHCWに無料で提供された。イベルメクチンの経口投与2回分（300μg/kg、72時間間隔）を摂取したことを曝露とみなした。アウトカムはRT-PCRによりCOVID-19が確認された症例と定義した。9 さらに、イベルメクチン予防薬を配布してから 1 カ月後に COVID-19 の状態を確認するために、HCW を電話でフォローアップした。
統計的分析
統計分析は、STATA 13.0 ソフトウェアを用いて行った。連続変数については平均値と標準偏差を、カテゴリカル変数については比率を報告した。10 イベルメクチン予防前に COVID-19 陽性者を除外して感度分析も行った。
Kaplan-Meier Failure plotを用いて、フォローアップ時間を伴うSARS-CoV-2感染の確率を推定した。
倫理的配慮
プロトコルはAIIMS Bhubaneswarの機関倫理委員会によって承認された（T/IM-NF/CM&FM/20/142）。各参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。プロセス全体を通して参加者の匿名性を維持するための努力がなされた。研究期間中にCOVID19陽性のHCWおよび学生が研究所で治療を受けた。
結果
2020 年 9 月の間に 3892 名の会員を擁して研究所が機能していた。3892名のうち、262名が研究への参加に同意しなかったため、研究から除外された。 さらに98名の参加者はフォローアップができず、研究から除外された。合計3532人の参加者が本研究に含まれた。平均(SD)年齢は30.6(8.6)歳であった。参加者の半数以上が30歳未満（53.4%）であり、3分の1（32.3%）が30～39歳であった。参加者の大半は男性（67.6%）であった。 参加者の約4分の3（72.7%）がCOVID-19患者の直接管理に携わっていた。事務職が13.9%、学生が13.4%を占めた。COVID-19の患者管理に関与した参加者2567人のうち、医師812人、看護師717人、サポートスタッフ1038人であった。表1
イベルメクチンの摂取率は67.5%（2回投与62.2%、単回投与5.3%）であった。 残りの1147例（32.5%）はイベルメクチンを予防的に摂取していなかった。1ヵ月間の追跡調査では，331人（9.4%）にSARS-CoV-2感染を示唆する症状（WHOガイドラインに基づく）11が認められた。 我々のコホート内の合計201人（5.7%）が1ヵ月間の追跡期間中にCOVID-19陽性を示した。表1】イベルメクチンの予防効果は、年齢が上がるにつれて、男性の間でより良好であった。SARS-CoV-2感染を示唆する症状があった331人の参加者のうち、イベルメクチン予防薬を服用していないグループの参加者は200人（60.4%）であった。イベルメクチン予防薬を服用した参加者では、SARS-CoV-2感染を示唆する症状を発症するリスクが低かった（6% vs 15%）。表2
SARS-CoV-2感染症の発生率は、イベルメクチン予防群ではイベルメクチンなし群に比べて低かった（2.0%対11.7%）。 イベルメクチン予防薬を2回投与した参加者では、予防薬投与後の翌月にCOVID-19病に感染するリスクが低かった（RR0.18,95%CI,0.13-0.25）。 年齢、性、職業を調整すると、イベルメクチンの単回投与の摂取は、COVID-19病のリスクを低下させるために有意ではなかった（ARR 1.04,95%CI,0.69-1.58）が、イベルメクチン予防薬の2回投与は有意にリスクが低かった（ARR 0.17;95%CI,0.12-0.23）。女性は男性に比べてCOVID-19病に罹患するリスクが低かった（ARR 0.70 95%CI,0.52-0.93）。表3]
試験開始前に COVID-19 陽性と診断された人を除いたハザード比を Kaplan-Meier 法で推定した。30日終了時にイベルメクチン2回投与群では，SARS-CoV-2感染の確率が85%低下した（HR 0.15;95%CI，0.11-0.21）．図1
有害事象に関する情報は、研究所の既存のファーマコビジランスサービスおよび電話によるフォローアップを通じて収集した。 合計 42 名（1.8%）の参加者がイベルメクチン経口投与後に有害事象を報告した。すべての有害事象は自己限定的で軽度のものであり、投薬や入院を必要とするものはなかった。有害事象は、頭痛、下痢、吐き気、かゆみ、発疹、疲労、嘔吐、めまい、腹痛などであった。表S1
議論
イベルメクチン化学予防薬を投与された HCW は、投与されなかった HCW と比較して、翌月に COVID-19 疾患に感染するリスクが 83%低いことが観察された。 イベルメクチンの長い臨床使用歴、良好な安全性プロファイル、およびin-vitro試験、観察研究、およびオープンラベルRCTからの新たなエビデンスに基づいて、当院のHCWのCOVID-19疾患の予防薬としてイベルメクチンが使用され、有望な結果が示された。被験者から報告された副作用はほとんどなく、本剤の安全性プロファイルに適合していた。
イベルメクチンは広く入手可能な抗寄生虫薬であり、WHOの必須医薬品リストに含まれている。イベルメクチンは、オンコセルカ症、疥癬、頭ジラミ、その他の寄生虫感染症であるアスカリア症やトリキュラ症などの様々な適応症に過去40年間に大規模に使用されており、その安全性が確立されている12 。イベルメクチンは、ウエストナイルウイルス、インフルエンザウイルス、デングウイルスを含む様々な RNA ウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮する。しかし、シミュレーション研究では、肺：血漿中濃度比が高いにもかかわらず、イベルメクチンは承認された用量で単回経口投与した場合、必要な肺内抑制濃度を達成できず、より高い用量を必要とする可能性が示唆されている14。それでも、臨床研究では、体重150～200μg/kgの用量でイベルメクチンを添加することで、COVID-19患者の死亡率が低下し、より大きな臨床改善につながることが示されている。最近のメタアナリシスでは、COVID-19患者におけるイベルメクチンの治療可能性が検討され、標準治療と比較してイベルメクチンの添加により、プールされたオッズ比が0.53（95%CI:0.29-0.96,p=0.04）となり、全死亡率が有意に減少したことが報告されている15 。
エジプトでShoumanらが実施した無作為化非盲検臨床試験では、COVID-19患者の一次接触者に平均300μg/kg体重のイベルメクチンを予防的に投与したところ、対照群（58.4%）と比較して感染症（7.4%）が有意に減少したことが示されている7。12 このように、本試験では、これらの薬物動態パラメータと、Shouman氏の臨床試験で選択された投与量が高い臨床効果と低い有害事象発生率との関連性を考慮して予防投与量を選択した。インドの先行研究でも同様の結果が得られている17,18。
本研究の強みは、サンプルサイズが大きいこと、フォローアップまでの損失が少ないこと、時間的な確立である。我々の研究課題に答えるための理想的な研究デザインは、無作為化比較臨床試験である。しかし、倫理的な理由により、この研究デザインを選択することはできなかった。イベルメクチンを服用した HCW は、予防薬の服用を好まなかった HCW とは行動が多少異なる可能性がある。 しかし、我々は職場におけるCOVID-19の適切な行動に関連した強力な制度方針を有していたため、バイアスの可能性を回避できた可能性があった。主な制限は、症状を発症したHCW、または陽性患者の直接接触者または高リスク接触者のみを検査したことである。これは、インドにおけるCOVID-19検査に関する政府の戦略に沿って行われた。しかし、このために、無症状または軽度の症状があり、検査を受けないことを選択したHCWを含めることはできない。これは少数かもしれないが、我々の結果の解釈はこの要因も考慮に入れなければならない。
イベルメクチンは、ワクチンが広く普及するまでの間、本疾患の負担を軽減するために多くの現場で容易に使用できる低コストの予防法であると考えている。地域社会での化学予防の頻度、受容性、費用対効果を導くためには、さらなる研究が必要である。
結論
行動予防に加えて、イベルメクチン化学予防を2回投与（300μg/kg、72時間のギャップで）すると、1ヶ月間、医療従事者の間でCOVID-19感染症を83％減少させる。イベルメクチンは安全であり、ワクチンが一般的に使用できるようになるまでの間、COVID-19病を予防するための費用対効果の高い戦略を構成する可能性がある。地域社会での化学予防の頻度、受容性、費用対効果を導くためには、さらなる研究が必要である。