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Precision Medicine for COVID-19: Phenotype Anarchy or Promise Realized?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33961002/
2021年5月7日
Kimberley DeMerle, MD, MSc1; Derek C. Angus, MD, MPH1,2; Christopher W. Seymour, MD, MSc1,3
www.thejournalofprecisionmedicine.com/intro/
概要
医療の現場では、分類学的な革命が起きている。膨大な電子医療データセット、ハイスループットのマルチチャンネル分子診断アッセイ、および疾患生物学の理解の進歩により、ターゲットを絞った「精密」治療という夢のようなビジョンに駆り立てられ、研究者たちは膨大な数の新しい疾患サブクラスを生み出している（補足のeTableおよびeFigure）。表現型」、「エンド型」、「サブタイプ」と呼ばれるこれらの患者群は、症状、生物学的特性、予後を共有しており、プレシジョンケアの基礎となることが提案されている。
SARS-CoV-2の研究もそれに倣って急速に進んでおり、昨年1年間で60以上のサブタイプが提案されている（補足のeTableおよびeFigure）。これらのサブタイプは、COVID-19関連の急性呼吸窮迫症候群のHまたはL表現型のような単純な分類から、大規模なデータセットを用いた機械学習法によって編成された新しいグループまで多岐にわたっている。このビューポイントでは、COVID-19のサブタイプ分類の複雑さと、精密医療への影響について考察している。
SARS-CoV-2のすべてが同じではない
感染症のサブタイプ分類には、宿主と病原体の両方を考慮する必要がある。最近明らかになったように、COVID-19は遺伝的に同一の単一のRNAウイルスによって引き起こされるのではなく、複数の変異、系統、および変異株を持つ進化した病原体によって引き起こされる1。SARS-CoV-2の変異株は、異なる「RNA-emia」と有機性指向性をもたらす可能性があり、関与する組織部位には患者ごとに違いがある2。
SARS-CoV-2のVOC（variant of concern）に感染した患者の中には、VOCではないSARS-CoV-2に感染した患者に比べて、リスク調整後の死亡確率が高くなることを示唆するデータも出てきている3。このように、何らかの形で病原体を細分化することは、少なくとも病気の広がりや経過、予後を理解する上で有用であり、おそらく必要であると思われる。しかし、ワクチンによる免疫、宿主の反応、免疫病理、COVID-19療法への反応との関係については、あまり明らかになっていないのが現状である。
すべての宿主が同じではない
患者には、基礎的なリスクや疾患耐性が複雑に絡み合っている。例えば、年齢や呼吸器系の合併症などの基本的な要因が、感染症のリスクや転帰を左右する。英国で行われたGenetics of Mortality in Critical Care研究では、重症のCOVID-19に関連する複数の遺伝子、特に抗ウイルス防御機構や炎症性臓器障害に関連する遺伝子が同定された4。宿主の変動は、病気の「耐性」の違いとも言える。Medzhitovら5がまとめているように、疾患耐性とは、進化的に保存された、病原体の破壊に頼らない宿主の防御機構のことである。耐性は生物、組織、細胞レベルで異なり、似たような外見の宿主の間でCOVID-19の症状が異なる一因となっていると考えられる。
また、宿主がSARS-CoV-2に遭遇する際の免疫力は様々で、その原因の一つは過去の感染、ワクチン接種、抗体による予防であり、もう一つは免疫機能全体によるものである。このように、宿主の複数の素因が病気の感受性や経過に影響を与える。しかし、これらの要因が治療法の選択に影響を与えるかどうかは、あまり明らかではない。あるCOVID-19治療法は、ある素因を持つ患者には有益で、他の素因を持つ患者には有害なのであろうか？
宿主の反応はすべて同じではない
SARS-CoV-2に感染すると、宿主はSARS-CoV-2に対して制御不能で多様な反応を示す。この変化する反応は、宿主の初期状態の違い（宿主の既往症の違い）や病原体の違い（菌株や接種量の違い）のほか、様々な治療のタイミングの違いによる結果でもある。当初、COVID-19に対する反応は、いわゆるサイトカインストームであるとされていたが、自然免疫反応の大きさは様々であり、提案されているよりも小さいことが明らかになった6。
COVID-19では、内皮の活性化や凝固異常など、他の病理学的メカニズムも報告されている。宿主応答のトポロジーが進化するにつれ、すでに明らかになっているのは、下流の組織傷害は宿主によって異なるということである。さらに、ウイルスRNAの発現は、局所組織の炎症や機能障害と相関している場合もあれば、相関していない場合もある2。その結果、ウイルスの排出が継続している2人の患者のうち、1人は疾患が少ないが、もう1人は肺の損傷や血栓症に関連した大惨事が継続しているということがある。
意味のあるCOVIDサブタイプとは？
宿主と病原体の複雑さを考えると、COVID-19の潜在的なサブタイプは何千もあるかもしれない。しかし、このCOVID-19の多様性がベッドサイドでの治療にどの程度関連しているかは、ほとんど知られていない。サブタイプ科学は、COVID-19の異質性をカタログ化するだけではなく、患者の転帰を改善する特定の治療法につながるものでなければならない。今日まで、ほとんどのCOVID-19治療はかなり不正確なサブタイプ分類を使用している。例えば、グルココルチコイドやIL-6受容体拮抗薬は、ある程度の酸素供給が可能で炎症を起こしている入院患者であれば、どのような患者にも有効であると思われるが、症状の軽い患者には抗凝固療法を開始した方が良いかもしれない。モノクローナル抗体は、病気の経過が早期の患者に有効と思われる。
このようなサブクラス分けは、主に実用的な臨床試験デザインの結果として存在している。不確実性に満ちたパンデミックでは、高度なバイオマーカーを用いた「プレシジョン」試験を開始することは困難である。入院中の患者の中には、モノクローナル抗体が有効な患者もいれば、重症ではない患者の中には、ステロイドやIL-6受容体拮抗薬を早期に使用することが有効な患者もいるということは、まだ真実かもしれない。治療法が広く適応されている患者の中にも、有害なリスクを持つサブタイプがあるかもしれない。このようなサブタイプ分けができていないことが、有効性が示されなかった試験の原因となっている可能性がある。
COVID-19の精密治療を実現するための道筋
COVID-19の精密治療の追求はすでに始まっている。しかし、一部の患者に対する粗い治療割り当てや、提案されているサブタイプの数から、進捗状況は混乱しており、不正確であると思われる。COVID-19のサブタイプを定義するには、5つの重要な基準がある。(1)生物学的に妥当であること、(2)速やかに同定できること、(3)非同義語であること、(4)再現性があること、そして最も重要なことは、(5)治療に反応することである。このサブタイプ分けでは、COVID-19の予後だけでなく、治療法にも情報を提供する臨床メタデータ、病原体のシーケンス、マルチオミクスの情報を考慮する必要がある。
「生きている」COVID-19の分類法はあり得るのか？このようなCOVID-19変異株のカタログ化は、ゲノムサーベイランスのためにすでに行われている。世界保健機関や国際重症急性呼吸器・新興感染症コンソーシアム（ISARIC）などが、意味のあるサブタイプの整理・検討を行うことで、競合して一括りにされたり分割されたりする無秩序な状態を減らすことができる。この分類学的監督の責任は、ルールを設定し、提案されたサブタイプに共通の評価基準が存在することを保証することである。
新しいCOVID-19分類法は、5つの必須サブタイプ基準を促進するのにも役立つであろう。
生物学的妥当性
生物学的妥当性は現在得られている知識に依存するが、提案されたサブタイプの根底には生物学的メカニズムがあるべきである。COVID-19では、この知識は急速に発展している。したがって、妥当性は移動する目標であり、定義することは困難であり、「示唆」、「仮説」、「既知」の範囲である。妥当性の評価は、トップダウンの判断であり、監督されていない評価から得られた知見を制約することもあるが、メカニズム的妥当性の初期判断（DMP）も提供される。DMPは最終的なルールではなく、パンデミック時にサブタイプをさらに検討する価値があるかどうかの現代的な出発点となる。
速やかに識別可能であること
COVID-19 の分類法は、サブタイプを知るために必要な方法論的ステップを追跡すべきである。サブタイプの判定に必要なデータや検査は、臨床現場で日常的に利用できるものか（例：リンパ球数、C反応性タンパク)あるいは高度な測定技術を必要とするものか。このような実用的なステップは、低資源環境と高資源環境の両方におけるサブタイプ測定のスケーラビリティを理解するための鍵となる。
非同義性
サブタイプの提案は、同じ患者を特定するものであってはならない。COVID-19分類法では、共通のデータモデルを用いて、サブタイプが実際に類似した患者をラベリングしているかどうかを判断する必要がある。その後、COVID-19のデータを共有する継続的な国際共同研究により、重複があるかどうかを患者レベルで経験的に検証することができる。
再現性
サブタイプは、別々のデータセットから得られた同様の患者において再現性があるべきである。また、地域やデータが少ない場合でも一般化できる可能性がある。これらの分析は、COVID-19 の分類法と共通のデータモデルを用いて行うことができる。
治療反応性
意味のあるCOVID-19のサブタイプがどのように精密治療につながるかを理解するためには、観察研究や無作為化試験のカタログが必要である。これは、分類法を単なるサブタイプだけでなく、サブタイプを問うことができる多くの研究を含むように拡大するのに役立つ。例えば、適応設計を用いた無作為化試験では、サブタイプ特異的な治療効果を前向きに学習、破棄、または強化することができる。COVID-19治療法の観察研究は、媒介分析を用いて調べることができる。また、これらのデータを組み合わせることもできる。例えば、新しい統計学的手法により、臨床現場のデータから交絡因子や効果修飾因子を探索・同定し、無作為化試験データの因果構造を確認した上で、サブタイプ特異的な治療方針をモデル化することができる。
最も重要なことは、COVID-19における精密医療への道は、信じられないほどの速さを必要とするということである。Cancer Moonshot」、「Precision Medicine Initiative」、「All of Us Research Program」などの他の例では、何千人もの患者に重要なブレークスルーをもたらすかもしれないが、何年もの投資を経た後のことである。今こそ、トランスレーショナルサイエンス、サブタイプの発見、新しい分類法と臨床試験における知識の生成を結びつける、COVID-19に対する効果的なプレシジョンメディシンのアプローチが必要なのである。