Precision Medicine Approach to Alzheimer’s Disease: Successful Proof-of-Concept Trial
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.10.21256982v1.full
Kat Toups, Ann Hathaway, Deborah Gordon, Henrianna Chung, Cyrus Raji, Alan Boyd, Benjamin D. Hill, Sharon Hausman-Cohen, Mouna Attarha, Won Jong Chwa, Michael Jarrett, Dale E. Bredesen
この論文はプレプリントであり、査読を受けていない（これはどういう意味ですか？この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床診療の指針として使用すべきではない。
概要
重要性
アルツハイマー病や軽度認知障害に対する効果的な治療法が求められている。
目的
アルツハイマー病および軽度認知障害に対する、認知機能低下の潜在的要因を特定し治療標的とする精密医療アプローチが、より大規模な無作為化対照臨床試験を正当化するのに十分な効果があるかどうかを、概念実証試験で明らかにする。
理由
これまでのアルツハイマー型認知症の臨床試験では、神経変性プロセスの主要な要因とは無関係な薬剤候補や治療法など、単一の治療法があらかじめ決められてた。そのため、データセットのサイズを大きくして、各患者の認知機能低下の原因となりうるものを含め、特定された潜在的な原因に対処することが、より効果的な治療戦略となる可能性がある。
仮説
アルツハイマー病は、神経可塑性ネットワークへのサポートが慢性的または反復的に不足することで生じる多因子ネットワーク機能不全である。したがって、感染症や毒素への曝露など需要を増加させる要因や、エネルギーの低下や栄養サポートなどサポートを減少させる要因が神経変性プロセスに寄与すると考えられる。この仮説に基づくネットワーク機能不全を改善することは、アルツハイマー病や軽度認知障害に伴う認知機能の低下を治療するための合理的なアプローチとなる。
デザイン
モントリオール認知評価（MoCA）スコアが19以上のアルツハイマー病または軽度認知障害の患者25人を対象に、炎症、慢性感染症、微生物異常、インスリン抵抗性、タンパク質糖化、血管病のマーカーを評価した。夜間低酸素血症、ホルモン分泌不全、栄養不足、毒素・有害物質への暴露（金属、有機毒物、バイオトキシン)認知機能低下の遺伝的素因、認知機能低下に関連するその他の生化学的パラメータを評価した。ベースライン時と試験終了時に、体積測定を伴う脳磁気共鳴画像が実施された。患者は、各患者に特定された潜在的な寄与因子に対処する個別化された精密医療プロトコルで9カ月間治療を受け、t = 0,3,6,9カ月目に認知機能を評価した。
臨床試験の登録とIRBの承認
臨床試験はclinicaltrials.gov（NCT03883633）に登録され1,Advarra IRBによって承認された。
試験の支援
本試験は，Evanthea, LLC を通じて Four Winds Foundation からの助成金を受けて実施された。また，Diana Merriam 氏と Gayle Brown 氏には，関心を持ち，議論し，支援していただいたことに感謝している。
主なアウトカム評価
訓練を受けた外部評価者が，モントリオール認知機能評価（MoCA），中枢神経系バイタルサイン（コンピュータによる認知機能評価バッテリー），AQ-21（重要な他者または研究パートナーが記入する主観的尺度），AQ-C変化尺度（重要な他者または研究パートナーが記入する認知機能の改善または低下の主観的尺度）を用いて研究対象者を評価した。試験終了時には、脳のMRIを用いた追跡調査が行われた。
結果
すべての評価項目で改善が認められ、MoCAスコア、中枢神経系 Vital Signs Neurocognitive Index、AQ-Cにおいて統計学的に非常に有意な改善が記録された。また、重篤な有害事象は認められなかった。
結論と関連性
アルツハイマー病または軽度認知障害の患者を対象とした本試験で認められた認知機能の改善に基づき、ここに記載された精密医療治療アプローチのより大規模な無作為化対照試験を行うことが望まれる。
はじめに
アルツハイマー型認知症、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患は、有効な治療法がない。米国には約580万人のアルツハイマー病患者がおり、少なくともある研究では、アルツハイマー病が死因の第3位になっていると推定されている2。2 残念ながら、これまでの治療アプローチでは、持続的な改善には至らず、最近の臨床試験では、認知機能の改善や低下の阻止というよりも、認知機能の低下を遅らせるという結果が最も多くなっている3。
腫瘍学の分野では、個別化された精密医療のアプローチにより、疾患プロセスの推定される分子ドライバーを治療対象とすることで、少なくともいくつかの研究では治療結果が改善されている4。しかし、この戦略は神経変性疾患には適用されていない。例えば、アルツハイマー病は「3型糖尿病」であるという説 5,単純ヘルペスの慢性感染が原因であるという説6,アミロイドβが原因であるという説7,タウなどのミスフォールドタンパク質が原因であるという説8,プリオンが原因であるという説9など、数多くの説があり、いずれも効果的な治療法には至っていないのである。しかし、疫学的、病理学的、毒性学的、遺伝学的、生化学的研究により、神経炎症 10,インスリン抵抗性 11,栄養サポートの低下など、アルツハイマー病に伴う神経変性のメカニズムの候補が示されている 12。
これらのメカニズムの候補に対して、プレシジョンメディシンをベースとしたプロトコルを用いることで、アルツハイマー病およびその前駆症状である軽度認知障害（MCI）の患者の認知機能が改善したという逸話が報告されている 13 14 15。
試験方法
被験者
50〜76歳のアルツハイマー病または軽度認知障害の患者25名を、3つの臨床施設で募集した。カリフォルニア州ウォルナットクリーク、カリフォルニア州サンラファエル、オレゴン州アシュランドの3カ所で募集した。なお、当初28名の患者が募集されたが、COVID-19や家族の事情により、3名が初回（3カ月）のフォローアップ前に終了したため、本研究の分析には含まれなかった。試験を完了した25名の患者（女性13名、男性12名）のうち、ApoE4のホモ接合体が4名、ApoE4のヘテロ接合体が8名、ApoE3のホモ接合体が11名、ApoE2とApoE3のヘテロ接合体が2名であった。人口統計を表1に示す。
Table 1.
研究対象者の人口統計
対象者は、年齢45～76歳で、AQ-21が5以上、MoCAが19～26,中枢神経系バイタルサインが少なくとも2つのサブテストで50パーセンタイル以下、または神経認知指数（NCI）が70パーセンタイル以下の組み合わせで示される認知機能障害を有する患者であった。このように、すべての患者は、重要な他者や研究パートナーが判断した複数の分野の障害を持ち、MCIまたは認知症を示す認知機能検査も受けてた。
除外基準
MoCAスコア19未満、発作、心血管疾患、がんなどの管理されていない主要な医学的疾患、日常生活動作に影響を与える主要な精神医学的診断、認知に影響を与えることが知られている継続的な精神作用薬、中止可能な場合を除き継続的なスタチン系薬剤の使用、継続的な抗凝固療法または深部静脈血栓症の既往歴。水頭症、脳梗塞、広範な白質疾患、頭蓋内新生物などのMRI所見、症状のある外傷性脳損傷、研究パートナー（家族または介護者）がいない、乳がんの既往歴がある、運動ができない、コンピューターにアクセスできない、妊娠の可能性がある、アルツハイマー病以外の神経変性疾患の診断（例：Mr. g., アルツハイマー型認知症以外の神経変性疾患（前頭側頭型認知症など）の診断を受けていること、MCIや認知症の治療を過去に受けたことがあること、または現在も受けていること。
評価
各患者に対して、標準的な身体検査および神経学的検査を行った。訓練を受けた外部評価者（治療チームとは無関係）が、モントリオール認知機能評価（MoCA）を実施し、評価した。中枢神経系 Vital Signsは、複数の領域（言語記憶、視覚記憶、単純注意、複雑注意、認知的柔軟性、実行機能、処理速度、精神運動速度、運動速度、反応時間）をサンプリングし、総合的な神経認知指数（NCI）と複合記憶スコアを提供する。AQ-21（Alzheimer’s Questionnaire）は、重要な他者または研究パートナーが回答する、情報提供者に基づく主観的な評価で、無症候性MCIおよびADに対する感度および特異性は90%以上16であり、スコアは0（問題なし）から 27（障害に関する質問にすべて肯定的な回答）までの範囲である。スコアが5～14の場合は軽度認知障害、15～27の場合は認知症を示唆している。今回の患者のうち22人はAQ-21が6〜14,3人はAQ-21が15〜18であった。
遺伝子検査
臨床意思決定支援ツール「IntellxxDNA」を用いて行われた。これにより、ApoE遺伝子型、過凝固マーカー（V型ライデン因子など)解毒マーカー（グルタチオン関連酵素やその他の解毒経路に影響を及ぼすヌルアリールなど)メチル化マーカー（MTHFRやMTRRなど）を含む、認知機能低下に関与する数百のゲノム変異を評価することができた。また、脳内ホルモンレベル、炎症、栄養素の輸送に寄与する遺伝子変異など、認知機能低下に関連する他のさまざまなマーカーも評価することができた。
生化学的検査とバイオマーカー
インスリン抵抗性（HOMA-IR)タンパク質糖化（ヘモグロビンA1c)血管疾患（高度脂質パネル、C反応性タンパク、ホモシステイン)全身性炎症（C反応性タンパク、フィブリノーゲン、ホモシステイン）のマーカーを同定するために、生化学的検査とバイオマーカーを実施した。フィブリノーゲン、ホモシステイン)慢性感染症（ヘルペスウイルス（単純ヘルペス1型、単純ヘルペス2型、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型)ボレリア、バベシア、バルトネラ、トレポネーマ・パリドゥム ヒト免疫不全ウイルス、C型肝炎ウイルス)胃腸の健康（腸内病原菌の便分析、消化、吸収、腸内免疫マーカー、マイクロバイオーム分析)ホルモンの調節障害（血清エストラジオール、プロゲステロン、プレグネノロン。硫酸DHEA、テストステロン（遊離型および総型)性ホルモン結合グロブリン、前立腺特異抗原（男性)遊離T3,遊離T4,逆T3,TSH)栄養状態（ビタミンB群、ビタミンD、ビタミンE、マグネシウム、亜鉛、銅、CoQ10,リポ酸、オメガ6． ω-3比、ω-3指数)毒素または有害物質への暴露（金属、有機毒物、バイオトキシン（尿中マイコトキシン）)自己免疫マーカー（例 g., 自己免疫マーカー（甲状腺ペルオキシダーゼ、サイログロブリン、抗核抗原など)免疫グロブリン、CD57,夜間低酸素血症（オキシメトリーによる睡眠時無呼吸症候群および上気道抵抗症候群の確認)認知機能低下に関連するその他の生化学的パラメータ。
磁気共鳴画像
各患者について、初回評価時と9カ月間の治療プロトコル終了時に、脳の磁気共鳴画像（ボリューメトリック）を実施した。ベースラインおよびフォローアップ時のすべてのスキャンは，臨床用3テスラMRIスキャナーを用いて，MPRAGEまたはSPGRシーケンスのいずれかで行われた。海馬と全灰白質のセグメンテーションと定量化は，前述のように計算によって行われた17．9か月間の体積変化は、年率換算した変化率で算出した。さらに、これらの体積変化率は、灰白質、白質、および脳脊髄液の合計として計算された、各参加者の全頭サイズで調整した。そして、海馬と全灰白質の脳体積の変化率を、文献に記載された過去のデータと比較した。
治療
患者は、それぞれの患者が持つ潜在的な要因に対処するための個別化された精密医療プロトコルで9カ月間治療を受け、t = 0, 3, 6, 9カ月目に認知機能を評価した。その目的は、アルツハイマー病に関連する認知機能の低下と理論的、疫学的に関連する要因（因果関係が証明されていないものもある）を特定し、対処することにあった。インスリン感受性の回復、高脂血症の改善、炎症がある場合はその解消（炎症の原因の除去)病原菌の治療、エネルギー的サポートの最適化（酸素供給、脳血流、ケトン体の利用可能性、ミトコンドリア機能)栄養的サポートの最適化（ホルモン、栄養素、栄養因子)自己免疫が確認された場合はその治療、毒素が確認された場合はその解毒を行った。
治療チームには、医師の他に、ヘルスコーチ、栄養士、フィジカルトレーナーが参加した。
食事
植物を多く含み、繊維質が多く、穏やかなケトジェニック食で、葉野菜やその他の非茎葉野菜（生または調理済み）を多く含み、不飽和脂肪が多く、毎晩12～16時間の断食を行った。有機野菜、天然の低水銀魚（サケ、サバ、カタクチイワシ、ニシン)放牧された卵と肉を適度に摂取することが奨励され、加工食品、単純炭水化物、グルテンを含む食品、乳製品は避けられた。血中ケトン濃度はフィンガースティックケトンメーターでモニターし、β-ヒドロキシ酪酸1.0〜4.0mMを目標とした。
運動
有酸素運動と筋力トレーニングの両方を、1日45分以上、週6日以上行うことが推奨され、パーソナルトレーナーがサポートした。高強度インターバルトレーニング（HIIT）は、週に2回以上行うことが推奨された。
睡眠
睡眠衛生面では、1日7〜8時間の質の高い睡眠を確保するようサポートし、睡眠時無呼吸症候群が判明していないすべての患者には、家庭用睡眠検査機器を用いて数日間の検査を実施した。睡眠時無呼吸症候群や上気道抵抗症候群（UARS）と診断された方には、持続陽圧装置（CPAP）やデンタルスプリント装置（UARSと診断された方）による治療を紹介した。
ストレス
ストレスマネジメントでは、バイオフィードバックとHeartMath Inner Balance for IOSデバイスを用いた心拍変動トレーニングを1日10分以上実施した。
ブレイントレーニング
脳トレは、HIPAAとSOC-2に準拠し、実証的な検証が行われているプラットフォーム「BrainHQ」18を用いて、1日15分以上実施した。参加者は、情報処理の速さと正確さを目標とした29種類の認知的エクササイズのトレーニングを行った。
ホルモン剤と栄養剤
ホルモン状態が最適でない患者には、性ホルモンレベルを最適化するために、バイオアイデンティカル・ホルモンの補充と適切なサプリメントが提供され、神経ステロイド、甲状腺機能が最適でない場合には甲状腺薬が適応された。栄養素（ビタミンD、オメガ3,ビタミンB群、CoQ10,ミネラルなど）が最適でない人には、適切な栄養素を提供した。
消化器系の健康
胃腸の過透磁率、感染症、炎症、吸収・消化障害がある人には、食事制限、腸を癒す栄養素、必要に応じて消化酵素のサポートによる腸の治癒と、同定された異生物の治療が行われた。
炎症
全身の炎症が認められた患者には、炎症を和らげる作用のあるメディエーターや抗炎症作用のあるハーブのサプリメントが提供され、低用量のナルトレキソンが処方され（自己免疫の証拠がある場合)オメガ3脂肪酸が食事やサプリメントから摂取された。一部の患者は、断食を模倣した食事を行った。
感染因子
認知機能の低下や全身性の炎症に関連する感染因子を特定し、治療を行った。単純ヘルペス感染の証拠や発症歴のある患者には、バラシクロビルが2～6ヵ月間処方された。活動性のエプスタインバーウイルス（EBV）にはハーブ療法が行われた。ボレリア、バベシア、バルトネラなどのダニが媒介する感染症の証拠がある人には、ハーブの抗微生物剤と免疫サポートを用いて、生物に配慮した治療が処方された。
毒素と毒物
金属（水銀、鉛など)有機汚染物質（ベンゼン、フタル酸エステル、有機リン酸エステル系殺虫剤など)バイオトキシン（トリコテセン、オクラトキシンA、グリオトキシンなど）に関連した毒性を持つ人には、結合剤（コレスチラミン、ベントナイトクレイなど)サウナ、ハーブ、スルフォラファン、必要に応じて魚介類の食事制限などを用いて、目標とする解毒を行った。
結果
認知機能
AQ-Cは，AQ-21から派生した主観的変化尺度である。AQ-Cは，AQ-21から派生した主観的変化尺度であり，インフォーマント（重要な他者または研究パートナー）に基づき，-40（すべての機能が著しく低下）から+40（すべての機能が著しく改善）までの範囲で設定されている。リッカート尺度を使用し、20の質問それぞれに対して、-2（かなり悪い)-1（やや悪い）,0（変化なし)+1（やや良い)+2（かなり良い）のスコアをつけた。
全体の結果は,0点の場合は「変化なし」、1〜2点の場合は「軽度」（-1〜2点の場合は「軽度の低下」、+1〜+2点の場合は「軽度の改善」)3〜10点の場合は「中度」、11点以上の場合は「著しい変化」に分類された。結果を表2に示する。
Table 2. AQ-Cインフォーマントが推定した変化量
25名の患者のうち21名（84%）が，研究パートナーから改善したと評価された。Wilcoxon Signed Rank Testを用いて、この結果のp値は0.0005であった。この結果は、研究パートナーによる改善と低下の推定値が無作為に分布すると仮定すると、カイ二乗および二項解析でも非常に有意（p＜0.01）であった。この結果は、25名の被験者全体が、治療を受けた研究期間中に、主観的な改善（研究パートナーによる判断）を経験したことを示している。
中枢神経系バイタルサイン
中枢神経系バイタルサインは、認知機能とその変化を評価するために用いられるコンピュータ化された神経心理学的評価である。本試験では，言語記憶，視覚記憶（即時記憶および遅延記憶），記号数字コーディング，ストループ・パフォーマンス，注意転換，継続的パフォーマンス，フィンガータッピングなどのテストを実施した20。視覚的記憶、言語的記憶、複合的記憶、運動速度、精神運動速度、処理速度、反応時間、認知的柔軟性、単純注意、複雑注意、実行機能の各領域について、年齢を一致させた領域標準得点とパーセンタイルランクを算出するとともに、オムニバス領域得点である神経認知指数（NCI）を算出した。
図1は、ベースライン、治療開始3ヵ月後、6ヵ月後、9ヵ月後に試験を完了したすべての患者のNCIの中枢神経系バイタルサインの結果を示している。図2は、各時点でのNCIの中央値と四分位の結果をまとめたものである。開始時と終了時の結果を比較すると、Neurocognitive Indexが95.6±8.4から 105.0±10.1に改善していることがわかった（p = 0.0001,paired t-testによる）。これは38パーセンタイルから63パーセンタイルへの上昇に相当し、統計的に非常に有意な改善であることを示している。
図1 ベースライン時、治療開始3ヵ月後、6ヵ月後、9ヵ月後における全25名の患者の神経認知指数（Neurocognitive Index）
図2 ベースライン、3ヵ月後、6ヵ月後、9ヵ月後の患者25人の神経認知指数（NCI）
点はスコア、箱は第2四分位と第3四分位、箱内の横線は中央値、xは平均値、ひげは第1四分位と第4四分位を表す。縦軸は年齢に対するパーセンタイルとしてのNCIを表す。
NCIデータを視覚的に分析したところ、期間を問わず一様に正常ではないことがわかった。そのため、NCIデータを収集した4つの期間（t=0,3,6,9か月）における変化を評価するために、ノンパラメトリックな関連サンプル・フリードマンの順位別二元分散分析を使用することが賢明であると考えられた。全体の検定では、NCIの期間全体で有意な差があることが示された[カイ二乗（3）29.646,p＜0.001]。ボンフェローニ補正を用いた一対比較の結果、ベースラインのNCIスコアは、3ヵ月後（p=0.023)6ヵ月後（p<0.001)9ヵ月後（p<0.001）のNCIスコアと有意に異なり、3ヵ月後のNCIは9ヵ月後のNCIと有意に異なっていた（p=0.006）。
中枢神経系バイタルサインNCIのパーセンタイル変化の範囲は，-9（32パーセンタイル→23パーセンタイル）から+74（5パーセンタイル→79パーセンタイル）であった。25人中21人が中枢神経系バイタルサインNCIスコアを改善し（84%)1人は不変（4%)2人は低下（8%)1人のNCI（4%）は視野異常のため無効とされた。
また、中枢神経系バイタルサインの各領域も評価した。これらの領域は目視では正規分布しており、反復測定ANOVAを用いた。Mauchlyの球形性の検定に違反した検定については、Greenhouse-Geiser補正を行い、p値を報告した。反復測定ANOVAの結果、中枢神経系バイタルサイン領域のテストの平均値は、Pillai’s Trace 1.0（F(10, 13) = 3001.696, p <0.001）で統計的に有意に異なることがわかった。また、「精神運動速度」（p<0.001)「実行機能」（p<0.001)「運動速度」（p<0.001)「言語記憶」（p=0.007)「単純注意」（p=0.010)「認知的柔軟性」（p=0.013)「反応時間」（p=0.036）において、有意な主効果が認められた。これらの項目はすべて、ベースラインから9カ月間でパフォーマンスが向上したことを示す有意な線形傾向を示した。ただし、処理速度は有意な二次傾向を示し、9カ月目に最高のパフォーマンスが得られた。
モントリオール認知機能評価（MoCA）
モントリオール認知機能評価（MoCA）も患者の評価に用いられ（ベースライン時にバージョン8.1,3ヵ月時に8.2,6ヵ月時に8.3,9ヵ月時に8.1)ベースライン時のMoCAスコアは19～30で、平均値は24.6,標準偏差は3.52であった。最終スコアは19～30点で、平均27.56点、標準偏差3.04点であった（図3）。
図3 被験者25名のMoCAスコア
（点)平均値（x)中央値（棒;6ヵ月目の中央値は29であったことに注意)最低・最高四分位（ひげ）
MoCAは正規分布ではなく順序データであるため、ノンパラメトリック統計検定を実施した。MoCAデータが収集された4つの期間における変化を評価するために、関連サンプルのFriedmanの順位別二元配置分散分析が使用された。全体的なテストでは、MoCAの期間中に有意な差があることが示された（カイ二乗（3）16.923,p=0.001）。ボンフェローニ補正による一対比較の結果、ベースラインのMoCAスコアは、6ヵ月後（p=0.016）および9ヵ月後（p<0.001）のMoCAスコアと有意に異なり、3ヵ月後のMoCAは9ヵ月後のMoCAと有意に異なっていた（p=0.006）。
MoCAの変化の範囲は、-2（21→19）から+11（19→30）であった。25名の患者のうち、19名（76%）はスコアが改善し、3名（12%）はスコアの低下を示し、3名（12%）は変化なしであった。これらの結果は、AQ-Cや中枢神経系バイタルサインの結果と同様に、統計的に非常に有意な改善を示した。比較のために、認知機能に問題のない対照群では、MoCAスコアが毎年平均0.52ポイント低下している21。
ブレイントレーニング
前述のとおり、脳トレはすべての患者が行っており、BrainHQの成績は、介入要素として意図されたものではあるが、9か月の試験期間中の認知機能とその低下または改善に関する予備的な洞察を提供するものである。25名の患者全員が試験期間中にBrainHQのパーセンタイル合成値を改善し、平均21%（範囲：9%～33%）の改善が見られた。
脳のMRIによるボリュームの数値化
試験対象者の灰白質体積は、年率換算で平均0.3%増加した。比較のために、縦方向の灰白質体積は、認知機能が低下していない人では一般的に年平均0.83～0.92%減少し22,アルツハイマー病の人では2.20～2.37%減少する23。
今回の被験者の海馬の体積は、年率1.29%で減少した。比較のために、MCIまたはアルツハイマー病の患者では海馬体積が年率3.5～4.66%で減少し、認知的に安定した対照群では平均1.41～1.73%で減少する24,25（ただし、これらの文献では、今回使用したような灰白質と海馬体積のコンピュータ分析を行っておらず、結果に影響を与えているかどうかは不明）。このように、灰白質体積の変化と海馬体積の変化は、アルツハイマー病患者との比較だけでなく、過去の研究に基づく健康な高齢者との比較においても、予想以上に良好であることが確認された。
考察
この概念実証試験の結果は、より大規模な無作為化対照臨床試験の実施を支持するものである。MoCAスコア、中枢神経系 Vital Signsスコア、AQ-C、BrainHQ、MRIボリュームなどの効果の大きさ、改善した患者の割合、改善の組み合わせは、これまでに報告されていない。今回の結果は、アルツハイマー病および軽度認知障害の認知機能低下に対する精密医療のアプローチが、特に時間をかけて継続的に最適化することで、効果的な戦略となる可能性を示唆している」と述べている。
本試験では、MCIおよびアルツハイマー病に対する従来の治療戦略とは大きく異なる。従来の治療戦略は、単剤治療、単相性、非個別化、盲目的（原因に依存しない）なものであり、そのため、各人の疾患の根本的な原因を追求するのではなく、アミロイドーシスなどの一般的な下流の結果や二次的な原因を追求していた。これは、アルツハイマー病が依然として原因不明の病気であり、多くの説があり、効果的な治療法が確立されていないことが一因であると考えられる。過去30年間の主な理論はアミロイドカスケード仮説26であるが、関連するアミロイドを標的とした数多くの抗体は、認知機能の改善には至らなかった（ただし、認知機能の改善や衰えの阻止には至らなかった最近の試験では、衰えを32%遅らせることができた27）。
また、本研究で用いた戦略は、アルツハイマー病危険因子の予防的管理28とは異なる。この戦略は、個々のネットワーク診断ではなく統計的な関連性に基づいて介入を行い、認知機能の低下を止めたり戻したりするのではなく、遅らせることを主な目的としているが、両戦略は理念的には一致しており、実際には補完的な関係にある。
今回報告された概念実証試験の良好な結果は、アルツハイマー病が複雑なネットワークの不全を表しているという考え方に合致するものである。したがって、ネットワークの機能とサポートを多面的に最適化することは、合理的な治療戦略となる。今回の試験では、関連する生化学的経路を対象としているが、必ずしも原因となる経路を対象としているわけではないという意見があるかもしれない。しかし、根本的な原因因子を特定するためにゲノミクスを活用したことと、本試験で証明された認知機能の改善は、対処した生化学的標的の少なくとも一部が実際に原因となっていることを示している。さらに、生化学およびシグナル伝達ネットワークのスモールワールド性により、十分な数の関連パスウェイを標的とすれば、間接的ではあっても原因となるパスウェイに影響を与える可能性が高い。とはいえ、今後の研究では、各個人に最適なプロトコルを開発するために、ターゲットとなる介入を引き続き分析し、優先順位をつけることが重要であると考えられる。
今回報告されたポジティブな結果についての潜在的な懸念は、それが単に練習効果によるものではないかということである。この可能性は非常に低いと思われる点がいくつかある。(i)中枢神経系バイタルサイン検査は、そのような影響を最小限に抑えるように設計されており、実験的にも実証されている29。(ii)3か月の間隔は、それよりも短い期間の間隔よりも練習の影響を受けにくい。(iv) 練習効果を最小限にするために、ベースライン、3ヵ月、6ヵ月の評価に異なるMoCAテストを使用し、9ヵ月はベースライン版を繰り返し使用した。
第1に、本試験では、MoCAスコアが18点以下の潜在的な患者は除外されている。したがって、このようなスコアの患者が同様の精密医療アプローチで改善したという逸話があるが30,今回の試験では、そのようなグループの患者の治療に関する知見は得られていない。
第2に、今回報告されたMoCAスコアの改善には天井効果があった。というのも、認知症状の訴え、AQ-21 >5,および適格な中枢神経系バイタルサイン・スコアに基づくエントリー基準を満たしたMCI患者数名は、ベースライン時にMoCAスコアが28〜30であったからである。これらの7人の患者を含めると、MoCAスコアの平均変化量は+2.96であったが、これらの患者を除くと平均MoCA変化量は+3.89となった。しかし、これらの患者を含めても、MoCAスコアの改善は非常に有意であった。さらに、より感度の高い中枢神経系バイタルサイン検査31では、ベースラインのMoCAが28〜30であったこれら7人の患者（明確な認知機能の訴えがあり、AQ-21が5以上であったにもかかわらず）にダイナミックレンジを提供し、7人のうち6人がNCIを改善し、もう1人は変化なしであった。
第三に、この試験中にCOVID-19のパンデミックが発生し、結果に影響を与えた可能性がある。患者の多くは、ジムやプールに行くことができず、パーソナルトレーナーやヘルスコーチと仕事をすることもできず、マイコトキシン濃度の高い家に避難し、プロトコルで使用される食事に必要な食品を手に入れることが難しくなり（パンデミックの初期には多くの高齢者が外出しないように勧められていた)社会的孤立感が増していた。患者の中には、パンデミックによる屋内退避や社会的な距離の取り方の指示を受けて、コンプライアンスを低下させた者もった。25名の患者のうち7名では、6ヵ月後のMoCAスコアが9ヵ月後のスコアよりもわずかに高く、NCIスコアにも同様の効果が見られた。このように、パンデミックがなければ、今回報告された改善効果はもっと大きかったかもしれない。しかし、長期的な影響はより大きいかもしれないが、スコアに対する全体的な影響は、高度な統計的有意性には影響しなかった。
第4に、有望ではあるものの、観察されたMRIの効果は控えめなものであった。灰白質体積の変化は+0.3%で、表向きは期待された-2.20～2.37%とは異なるが、灰白質の萎縮が今回の手法で影響を受けていることを確認するにはさらなる研究が必要である。同様に、海馬の体積変化1.29%は、MCIまたは認知症患者を対象とした過去の研究で予想された-3.5%～-4.66%よりも良好であり32,認知的に安定した対照群で記録されたより緩やかな減少（-1.73%）よりも良好であったが、この効果を確認するにはさらなる研究が必要である。
第5に、以前に報告された認知機能低下に対する精密医療アプローチ33では、今回報告された結果とは対照的に、MCIまたは認知症の人では有意な改善が見られなかった。しかし、この研究では、評価および治療プロトコルの両方が控えめであり、例えば、今回の研究で評価および治療された病原体や毒素の多くは、この研究では扱われなかった。したがって、このようなアプローチで成功するためには、治療をより限定されたサブセットに制限するのではなく、認知機能低下の多くの潜在的要因を特定し、標的とすることが必要である可能性がある。
第6に、この概念実証試験では、薬理学的治療を受けた患者と未治療の患者との直接的な比較が行われていない。しかし、過去のデータによると、MCIや初期の認知症患者は下降線をたどることが繰り返し示されている34。さらに、上述の試験35では、今回報告されたグループと同様の初期障害を持つMCIや初期の認知症患者のうち、コンプライアンスの低い患者の分析が含まれており、それらの患者の衰えが記録されていた。したがって、MCIおよび初期認知症の自然経過は安定ではなく低下であることから、今回のベースラインに対する改善という結果は、対照群と比較した場合、さらに大きな改善を示す可能性がある。
第7に、本研究では重篤な有害事象は発生しなかった。それどころか、ほとんどの患者が健康状態を改善し、未発表の観察結果によると、認知機能低下の原因となる抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬を必要としなくなる患者もいるという。これは、認知機能低下の根本原因となる要因を特定し、ターゲットにすることで、レジリエンスと健康全般を向上させるというアプローチに合致するものである。
第8に、これらの患者では、脳脊髄液のアミロイドベータペプチドやタウの分析が行われていないため、アルツハイマー病関連の病理がないと主張されるかもしれない。しかし、この年齢層で、認知機能の低下が進行し、AQ-21が5以上、MoCAスコアが異常で、ApoE4+である患者の大部分は、実際にアルツハイマー病関連の病理を持っているのである。もし、今回のプロトコルが、アルツハイマー病を伴わない患者に対してのみ有効であるならば、ApoE4+グループはApoE4陰性グループよりも悪い結果となることが予想される。しかし、ApoE4陽性群とApoE4陰性群の両群で、MoCAとNCIが統計学的に有意に改善した。この結果は、本研究に参加した患者の一部が非アルツハイマー病の病態であった可能性を排除するものではないが、少なくともMoCAスコアが19以上のアルツハイマー病の病態を有する患者に対して、使用したプロトコルが有効であるという結論を支持するものである。
最後に、本研究は、個別化された精密医療のプロトコルを用いてMCIおよび初期の認知症における認知機能低下を回復させることが可能であるという逸話的な報告を確認し、それを拡大するものであるが、それが現実的であることを示すものではない。この研究では、現在メモリーセンターで行われている分析よりも包括的で、収集されるデータセットもより広範で、患者に要求される行動の変化もより厳しいものであり、実践者のチームが必要とする時間も長く、コストもかなりかかる（ただし、介護付きの施設よりははるかに少ない）。このプロトコルをさらに改良し、単純化することで、より実現性が高く、利用しやすく、手頃な価格で提供できるようになるかもしれない。さらに、介入の生化学的標的が認識されていることから、新規の医薬品が最適なプロトコルの重要な一部となる可能性があり、補完的に、将来の新薬候補の臨床試験は、精密医療プロトコルの文脈で実施された方がより良い結果が得られるかもしれない。