要旨

COVID-19患者の一部で神経学的症状が報告されるようになってきている。コロナウイルスに関連した以前の感染症、すなわち重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）もまた、一部の患者に神経学的影響を及ぼすようである。

SARSと同様にCOVID-19に関連するウイルスは、中枢神経系のACE-2受容体を介して体内に侵入し、これにより体は、非再生不可能な細胞への潜在的な損傷に対して免疫反応のバランスをとるようになる。SARSとMERSの神経学的な異変の稀な症例が報告されている。COVID-19,特に重症例では、呼吸器症状はほぼ常に神経学的な症状よりも先に発現するが、神経学的な結果をもたらす可能性があることを示す証拠が蓄積されてきている。

既往の神経学的状態を持つ患者は、COVID-19に関連した神経学的症状のリスクが高いかもしれない。COVID-19患者の神経学的報告では、脳症、ギラン・バレー症候群、ミオパチー、神経筋障害、脳炎、頭痛、せん妄、重症多神経症などが報告されている。

神経症状の治療は、COVID-19患者では免疫反応を抑制する薬剤が禁忌となる可能性があるため、臨床上の課題となることがある。一部のCOVID-19患者では、神経学的症状が見落とされているか、または誤って解釈されている可能性がある。

これまでのところ、COVID-19の神経学的症状は大部分が病歴の範囲内で報告されており、そのような症状の長期的な影響については不明な点が多い。

序論

重症急性呼吸器症候群の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の神経侵襲性の可能性が認識されつつあり、関連感染症であるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）が神経学的損傷をもたらす可能性があるとの認識が高まっている。実際、COVID-19患者のサブセットが感染症の神経学的症状を経験することを示唆する証拠が増えている1。ゲノム研究により、SARS-CoV-2ウイルスは、重症急性呼吸器症候群（SARS）2に関連するSARS-CoVおよび中東呼吸器症候群（MERS）3に関連するウイルスである2つのβ-コロナウイルスの前身と類似した相同性配列を有することが示されているため、COVID-19と神経症状との関連性を検討する際には、これら2つの前身の疾患の神経症状を検討することが有用であると考えられる。さらに、これら3つの疾患（COVID-19,SARS、MERS）の病態生理学的経路は類似していると予想される4-6。MERSとSARSの両方で神経栄養症が観察されている7-9。SARS-CoV-2 ウイルスがどのように中枢神経系（中枢神経系）に侵入するのか、また、ウイルスによる神経細胞の損傷が自律神経系の損傷と関連しているかどうかを明らかにすることは、臨床的に重要である。

SARS-CoV-2 のような新規感染性病原体のヒト間での感染は複雑かもしれないが、決して稀なことではない。11 一般的に、ウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫性の病原体は、ヒトと動物の相互作用、ヒトや動物の行動の変化、エキゾチックな動物性食品の消費、グローバル化、世界旅行、あるいは戦争、自然災害、環境の変化など、ヒトと動物の相互作用を混乱させるものの1つまたは複数の要因が原因で出現することがある。病原体自体が突然変異による出現パターンに役割を果たしている可能性があり、場合によっては、人間が抗菌薬の使用によってこれらの突然変異の急速な進行を促進することもある。このように、しばしば多因子的で複雑ではあるが、突然出現する新規感染体は目新しいものではない12。2019年に初めて出現したSARS-CoV-2ウイルスは、過去20年間に疫病を引き起こしたいくつかのコロナウイルスのうちの1つにすぎない。これらの病原体は時に新しい宿主に適応することができるが、人獣共通感染症の SARS-CoV-2 ウイルスで発生したように、コウモリに起源を持ち、その後急速にヒトの宿主に適応したと考えられている13。

コロナウイルスは、ニドウイルス目（nidovirales）の一本鎖ポジティブセンス型エンベロープ型RNAウイルスであり、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタの4つの属に分類される。COVID-19のパンデミックに関連するSARS-CoV-2ウイルスは、β-コロナウイルスである。7つの既知のコロナウイルスがヒトに影響を与える。HCoV-229E、HCoV-OC43,HCoV-NL63,HCoV-HKU1,MERS-CoV、SARS-CoV、およびSARS-CoV-2である。コロナウイルス関連の病気の多くは軽症である。実際、コロナウイルスは、1960 年代に感冒の病原体として初めて研究された14 。しかしながら、これらのウイルスのうち、重篤な症状や致死的転帰を引き起こす可能性があるのは、MERS-CoV、SARS-CoV、および SARS-CoV-2 だけである15 。

一旦体内に入ったウイルスは、ウイルス感染によって定義される血行性の広がりを介して中枢神経系に侵入することがある。また、ウイルスは、ウイルスが末梢神経細胞に感染し、その後、既存の神経細胞輸送機構を介して脊椎や脳に拡散する逆行性神経細胞拡散を介して中枢神経系に侵入することもある。

このナラティブレビューの目的は、SARS、MERS、COVID-19の神経学的症状について、特にCOVID-19の神経学的症状に関する報告に重点を置いて、知られていることを記述することである。

方法

著者らは、国立医学研究所のPubMedデータベースを用いて、COVID-19のリソースを “neurology”、”neurological symptoms”、”neuropathy “で検索し、査読付き医学文献を検索した。また、関連論文の書誌も検索した。COVID-19に関する文献は膨大であり、急速に拡大しているが、多くの論文は短い解説や症例研究、通信である。検索対象は 2020年8月17日までに発表された資料である。

この論文は、以前に実施された研究に基づいており、著者のいずれかが実施したヒト参加者や動物を用いた研究は含まれていない。

検索結果

SARSとMERSの神経学的合併症については、COVID-19よりもはるかに多くのことが知られ、報告されているが、パンデミックの性質と最前線から報告する臨床医は、急速に多くの文献を生み出している。神経学的合併症を有するCOVID-19症例（n=82）を同定したシステマティックレビューでは、患者の平均年齢は62.3歳、37.8%が女性で、48.8%が脳血管障害、28%が神経筋障害、23%が脳炎または脳症を発症していた16。

ウイルスの侵入と潜在的な神経学的影響

SARS と COVID-19 の両方に関連するウイルスは、細胞質膜またはエンドソームを介して侵入する MERS ウイルスとは異なり、中枢神経系に位置するアンジオテンシン変換酵素（ACE）-2 受容体が関与する過程を経て脳に侵入する20 。鼻粘膜から体内に侵入したコロナウイルスは、鼻内皮を破壊して上皮バリアを越え、リンパ系や循環系に直接侵入して中枢神経系に侵入する可能性がある21 。肺ではなく中枢神経系にSARS-CoVウイルスが検出された研究があることから、嗅神経から中枢神経系への直接的な侵入経路があることが示唆されている22 。あるいは、肺感染後の脳内のウイルス負荷が高い場合、ウイルスが呼吸器系から脳に侵入したことを意味する可能性がある。COVID-19患者の中には重度の急性呼吸窮迫に脳の心肺センターが関与しているのではないかと推測されている23 。COVID-19患者の呼吸不全のより一般的な形態は1型（低酸素と低レベルの二酸化炭素をもたらすガス交換機能不全）であり、脳機能障害よりも肺炎を伴う可能性が高い24 。24 人工呼吸不全による低酸素と高濃度の二酸化炭素の両方を伴うタイプ2の呼吸不全は、神経学的機能障害をより示唆しており、COVID-19患者では発生頻度が低い。

中枢神経系に侵入したウイルスは、病原体を破壊するために宿主が自然免疫反応のバランスをとる必要があるため、体内にストレスを生じさせる。中枢神経系には、ウイルスに対する反応の非常に精妙なシステムがあり、制御できなくなると、身体に大きな害をもたらす可能性がある。

SARS-CoV-2 のようなコロナウイルスは鼻粘膜を介して体内に侵入し、鼻内皮を破壊して上皮バリアを越え、リンパ系や循環系を介して中枢神経系に侵入する可能性がある21 。血液脳関門の細孔の大きさは約 1 nm であり、コロナウイルスはそれよりもかなり大きい9 。しかし、神経侵入性のウイルスは、脳のウイルス血症、炎症過程（微小血管内皮細胞を脆弱にする)白血球への感染によって血液脳関門を通過し、トロイの木馬のように血液脳関門を通過することができる27 。

少なくとも理論的には、コロナウイルスは血行性拡散のような受動的なメカニズムを用いて中枢神経系に侵入することができる。この場合、ウイルスは休眠状態になり中枢神経系に運ばれ、ある時点で再活性化して血液脳関門の内皮細胞に感染したり、白血球に感染したりして、さらなるウイルス拡散のためのリザーバーとして機能する28。29 中枢神経系のコロナウイルス感染の自己免疫モデルは、同様に証明されていないが、神経組織と血管は、自己反応性T細胞のために、ウイルス抗原とミエリン抗原の両方を同じものとして認識すると主張している。自己免疫は遺伝的な素因を持つ患者に限定されるだろう。

COVID-19に関連するSARS-CoV-2は、その相同配列はMERS-CoVよりもSARS-CoVに近いが、MERS-CoVおよびSARS-CoVウイルスと同じβ-コロナウイルスのクラッドに属している2。MERS-CoVやSARS-CoVのような遺伝的に関連のあるβ-コロナウイルスに見られる呼吸器症状は類似しており、世界の医療関係者が長年の臨床経験を持つ2つの感染症である30 。

中東呼吸器症候群

MERS は 2012 年 9 月にサウジアラビアのジッダに住む 60 歳の男性が腎不全を合併した肺炎を発症したことで初めて確認された31 。

MERS の臨床経過は、無症状の症例（約 4%）から、多臓器が関与し、患者の転帰が否定的な重症の肺炎まで多岐にわたる。

韓国で入院したMERS患者737人を対象とした研究では、最もよく報告された症状は呼吸器症状（13.6%)発熱（11.1%)疲労（11.1%)筋肉痛（9.2%)および消化器症状（7.5%）でした。サウジアラビアの研究（n=70）では、MERS患者の24.7%が錯乱を経験し、8.6%が発作を起こしたと報告されている。MERSの症状は典型的に重症で、この研究で入院した患者の70%が集中治療を必要とし、このコホートの60%が死亡した。

この文献には、MERSの診断から2週間後に吐き気と嘔吐を伴う頭痛を発症した34歳の糖尿病女性の致死的な症例が報告されている。別の症例では、28歳の男性が細菌性肺炎を合併したMERSのために集中治療室に入院し、呼吸困難のために人工呼吸器を使用しなければならなかった。残念なことに、初期の改善後、彼は足の脱力感としびれを訴え、歩くことができなくなった。神経画像検査、脳脊髄液分析、神経伝導速度検査、脊髄画像検査を用いて、重症多神経障害と診断された。免疫グロブリン400mg/kgを1日1回静脈内投与して5日間治療し、40日後に退院したが、その後6ヵ月間で徐々に改善した15。

重症急性呼吸器症候群

SARSは2003年に香港、台湾、カナダなどで発生した。SARSに関連した脳炎の最初の症状として発作が挙げられている36 。SARSで死亡した8人の患者の剖検調査では、大脳皮質と視床下部にSARS-CoV感染が認められた37 。37-39 マウスを用いた研究では、MERS-CoV と SARS-CoV の両方を鼻腔内注射すると、おそらく嗅覚神経を介して脳に侵入する可能性があることが明らかになっている40,41 。

SARSの神経学的セクハラは、これまで散発的にしか報告されていない。2003年にSARSと診断され入院し，抗ウイルス療法（リビバリン+ステロイド）の併用療法で回復した27歳の女性SARS患者の症例では，急性嗅覚神経障害が報告されている43．発作性の両側性嗅覚障害を訴えたのとほぼ同時期に退院した。耳鼻咽喉科検査、生化学検査、およびその後の磁気共鳴画像検査では、嗅覚障害の原因となるような病変はなく、何の異常も認められなかった。嗅覚喪失の一般的な原因としては、鼻腔や副鼻腔の構造的欠陥、頭部外傷、脳外傷、脳病変、薬物による嗅覚喪失などが挙げられるが、彼女の場合はこれらをすべて除外することができた。彼女の嗅覚異常はコロナウイルスに誘発された嗅覚神経障害の一形態であると推測された43。

SARSに関連した神経筋症状も報告されている。台湾の51歳の女性は、夫がSARSと診断された直後にSARSの可能性が高いと診断された44 。症状は徐々に改善し、気管挿管されたが、足の脱力感、しびれ、麻痺を訴えていた。抜管後10日後の神経学的検査では，頭蓋神経は無傷で精神的には良好であったが，下肢の筋力低下と手の軽度の脱力が対称的に認められた。これらの状態は徐々に改善し、2ヵ月後の神経学的検査では、下肢の筋力の軽度の低下と右足のつま先の軽度のしびれのみが報告された。

香港からの症例報告では、重症SARSを発症した59歳の女性がてんかん状態になったと報告されている;脳脊髄液中にウイルスの証拠が見つかった45。

46 SARSで観察された神経学的症状には、末梢軸索神経障害および筋酵素の上昇が含まれ、これらは広範囲に及ぶウイルス主導の血管炎によって引き起こされた可能性がある38,47。

COVID-19

神経学的症状はCOVID-19患者で散発的に報告されているが、まだ十分に研究されていない。48,49 現在の証拠は、SARS-CoV-2がこれまで考えられていなかった方法で神経系に影響を与えうることを示唆している。COVID-19の観察されている神経学的症状には、熱性発作、痙攣、精神状態の変化、および脳炎が含まれる51 。中国の単一施設（n=214）での研究では、入院中のCOVID-19患者の36.4%（n=78）が神経学的症状として同定されたものを有していた52。ヨーロッパで行われた、軽度から中等度のCOVID-19から回復した417人の患者を対象とした多施設レトロスペクティブ研究では、86%が嗅覚機能障害を、88%が味覚障害を報告した。実際、12%の患者では、嗅覚の喪失がCOVID-19の最初の症状であった53。嗅覚の喪失は、COVID-19に感染した患者では、他のウイルスや他の種類の呼吸器疾患に感染した患者よりも有病率が高いことが明らかになっており54 、COVID-19の早期診断と治療の指針となりうる症状として推奨されている55。

神経学的症状の頻度はCOVID-19の重症度と関連しているようである。前述のCOVID-19感染症の入院患者214人（重症41%、非重症59%）を対象とした研究では、重症患者は非重症患者よりも神経学的症状を有する可能性が高かった（それぞれ45.5%対30.2%）。この研究では、重症患者と非重症患者で最も頻繁に報告された神経学的症状は、それぞれ急性脳血管障害（5.7%対0.8%)意識障害（14.8%対2.4%)骨格筋損傷（19.3%対4.8%）であった52 。

49 COVID-19と診断された患者の約3分の1は、頭痛、めまい、意識障害、運動失調、てんかん、脳血管障害など、神経学的な原因が疑われる何らかの症状を呈しているようである。49 患者の脳脊髄液からSARS-CoV-2ウイルスの核酸が検出され、COVID-19で死亡した患者の剖検では脳組織からウイルス自体が確認されている。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を用いて、SARS-CoV-2は肥満の40歳女性COVID-19患者（糖尿病）の脳脊髄液中にも検出された。

COVID-19における神経トロピズム

一般に、宿主の受容体細胞の分布がウイルスのトロピズムを決定する58-60。SARS-CoV と SARS-CoV-2 はともに ACE-2 受容体を介して体内に侵入する;ACE-2 受容体は気道や血管の上皮構造、肺実質、腎臓、小腸の細胞で高度に発現している61,62。しかし、SARS-CoVとは異なり、SARS-CoV-2ウイルスは、下気道、腎臓、小腸、肝臓、免疫系に最も多く存在するジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）が関与する過程でヒト細胞に侵入する63 。

中枢神経系ではACE-2受容体細胞やDPP4の発現が非常に低く64 、コロナウイルスがどのような経路で中枢神経系に侵入するかは推測の域を出ない。23,65-67 このようないわゆる「シナプスを介した移行」は、HEV67Nや鳥気管支炎ウイルスなど、あまり知られていない他のコロナウイルスでも観察されている10,23,65,67,68。実際、HEV67Nウイルスが脳に侵入することは、ブタの研究で実証されている;まず、鼻粘膜、肺、小腸に感染し、その後、末梢神経が逆行性に髄質ニューロンに輸送される。呼吸不全で死亡したマウスは、脳幹内の心呼吸中枢に障害があった可能性がある。

COVID-19と特定の神経疾患

COVID-19の神経学的症状は、頭痛や筋肉痛のような軽度でびまん性のものから、頭蓋内感染症のような重度のものまである。任意の数の感染症は、診断されていない神経学的状態をアンマスクし、その結果、それらのあからさまな出現または増悪をもたらすことがある。したがって、COVIDに関連した神経学的および神経筋症状の一部は、SARS-CoV-2ウイルスが直接の原因ではなく、パンデミックの中でマスクされない可能性がある。英国の研究では、COVID-19の診断が確定した患者、または世界保健機関（WHO）の基準に基づいてCOVID-19の診断が「可能性がある」または「可能性がある」と判断された患者43人のうち、10/43人の患者はせん妄/精神病を伴う脳症を有しており、磁気共鳴画像検査や脳脊髄液中の異常は認められなかった。12/43は脳炎を含む中枢神経系の炎症性症候群、8/43は虚血性脳卒中、8/43は末梢神経障害（主にギラン・バレー症候群)5/43は雑多な中枢障害を呈していた。 71 これらの神経障害は、他のコロナウイルス伝染病に関連するものと類似していた。

英国での迅速な症例報告通知のオンラインネットワークが 4 月に開始され 2020 年 4 月に神経症状を有する COVID-19 患者について 23 日間のデータが収集された。臨床的定義を満たす153例が報告された。患者の年齢中央値は71歳（範囲23～94歳、中間値範囲58～79歳）で、62%が脳血管イベントを呈し、74%が虚血性脳卒中、12%が脳内出血、1%が中枢神経系血管炎を呈していた72。スペインで2020年3月に評価された入院COVID-19患者841人を対象としたALBACOVID登録研究では、57%が何らかの神経学的症状を有しており、筋痛、頭痛、めまいは疾患の初期に発生する可能性が高く、神経学的合併症はこの研究集団の死亡者の4%で主な死因となっていた73。

COVID-19が確認された患者またはその疑いのある患者は、既存の神経学的疾患を有しているか、またはそのリスクが高い場合があり、例えば、心房細動の患者は脳卒中のリスクがある。筋萎縮性側索硬化症などの特定の運動ニューロン疾患は、患者を一般的に感染症のリスクが高い状態にする可能性がある。特に懸念されるのは、COVID-19に曝露された人工呼吸器の筋力低下に伴う筋ジストロフィーまたは心筋症の患者である。このような場合、患者はCOVID-19から回復することはあっても、ベースラインの神経筋機能には戻らないことがある。

脳症

感染症患者にせん妄として現れることが多い脳症は、意識または精神状態の変化という点で急性または亜急性の機能障害を引き起こす脳障害である。高齢者、認知障害のある人、および高血圧のある人は、COVID-19で精神状態の変化を発症するリスクが高い。神経学的損傷の既往歴と急性呼吸窮迫のある人は、COVID-19の初期症状として脳症を発症するリスクが高い76。77 重症患者によく見られる鎮静剤の使用もせん妄のリスクと関連しているかもしれない78,79,79 COVID-19に義務づけられた社会的距離が、実際に特定のCOVID-19患者のせん妄発生率に寄与しているかもしれない。

入院中のCOVID-19患者におけるせん妄は、中枢神経系への直接的な侵襲、中枢神経系の炎症性メディエーターの誘導、他の臓器系の障害による二次的な影響、鎮静の影響、機械的換気の長期化の結果、心理的な症状、または環境要因によるものである可能性がある。COVID-19の症例では、ウイルスの中枢神経系への直接的な侵入によって引き起こされるせん妄は比較的まれではあるが、可能性があり、痙攣、意識状態の変化、または頭蓋内圧の上昇の徴候を伴うと考えられている39,46。

COVID-19患者における脳症やせん妄の発生率や症状は研究されていない。COVID-19患者におけるせん妄は、現在までに報告されていない可能性があり、実際、せん妄は特別にモニターされていない限り、様々な状態で広く報告されていないと考えられている。85 全体的に、機械換気を行っているICU患者ではせん妄の発生率が70%から75%と高く、せん妄は死亡率と長期的な認知機能障害と関連している。

COVID-19関連脳症の原因には、代謝性の原因、低酸素症、薬物治療を含む複数の要因が関与している可能性がある。21 COVID-19患者におけるせん妄の初期徴候は、中枢神経系の関与を示唆しており、切迫した呼吸不全のリスクが高いことを示唆しているかもしれない。

多系統炎症性症候群の小児COVID-19患者27人を対象とした研究では、15%（n=4）が脳症、頭痛、脳幹および小脳の徴候、筋力低下、反射障害などの新規発症の神経学的症状を示した。4人の患者はすべて改善し、うち2人は研究期間中に完全に回復した。

ギランバレー症候群（GBS）

GBSは一般的に脱髄を伴い、上肢および下肢の両方に発症する。SARS-CoV-2ウイルスとGBSを関連付ける明確な証拠は今のところないが、インフルエンザやエプスタインバーウイルスなどの他のウイルス感染症はGBSと関連している。この関連性は、特定のウイルスタンパク質と末梢神経上のガングリオシドやその他のタンパク質との間に分子模倣が存在する可能性があるという考えに基づいている。これは、末梢神経のミエリン鞘または軸索に対する「無実の傍観者攻撃」をもたらす可能性がある70。GBSは複雑な障害であり、超感染性神経疾患として認識されており 2015-2016年のジカパンデミック時に記録されたジカウイルスとの関連性を持っている90。

コロナウイルスが末梢神経を損傷するかどうかは不明である。44 文献には、COVID-19とGBSとの関連を示唆するいくつかの症例が報告されている91-94,例えば62歳のCOVID患者のGBSの症例などがあるが、リンパ球減少症と血小板減少症を併発していたこの患者がGBSとCOVID-19を独立して同時に発症したのか、あるいはCOVID-19がGBSの原因となったのかは不明である。また、COVID-19に関連した神経学的症状は、初期感染後に出現する可能性があることも考慮しなければならない。このように、COVID-19がGBSを引き起こしうるという証拠は現在のところないが、これはさらなる調査に値する分野である。

この文脈では、臨床医は時に、例えば尺骨周辺の末梢神経障害を観察することがあるが、これは、立位管と接触する位置での挿管期間の延長に関係している。

筋症と神経筋疾患

筋痛と疲労はCOVID-19の一般的な症状であり、COVID-19患者を対象とした研究では、入院患者の44～70%にこれらの症状がみられ、33%にクレアチンキナーゼ（CK）が増加していたことが明らかになっている10,96。SARS患者の約3分の1に筋痛が発生し、横紋筋融解症も観察されている。

脳炎

脳炎や脳の炎症は、ウイルス感染が原因で起こることがある。脳炎の症状には、発熱、頭痛、発作、意識変化、行動障害などがある。中国からの症例報告では、脳脊髄液中にSARS-CoV-2の痕跡を認めないCOVID-19の男性患者の脳炎が報告されている。主な症状は意識の変化であったが、症状は自己限定的であり、患者はCOVID-19と脳炎の両方から回復した。

脳炎を有するCOVID-19患者は発作を起こすこともある。特に、このような患者では非痙攣性状態てんかん（NCSE）が起こりうることに注意することが重要である。100 NCSEは脳波（EEG）上で明らかになることがあるので、一般的には重症患者には継続的な脳波モニタリングが適切であるかもしれない。

頭痛/頭痛

武漢からの初期の報告では、SARS-CoV-2 感染に関連した神経学的病変の初期の指標として、患者の頭痛と反応性の低下が報告されている。104 いわゆる「COVID-19頭痛」の初期報告では、側頭頭頂部、額、または眼窩周囲の脈動性疼痛を特徴とする両側性頭痛が記述されている。104 このような頭痛はCOVID-19感染の活動期に限定され、従来の鎮痛剤に抵抗した。

重症多神経症(CIP)

急性神経障害またはCIPは、多くの重篤な疾患に罹患している患者で発症することがある。CIPの徴候および症状には、複合筋活動電位振幅の低下、横隔膜針筋電図評価における異常な自発片側活動、異常なF反応、および電気診断学的検査における異常なH反射が含まれる。

脳血管疾患

108 脳卒中は、COVID-19患者においてますます重要な有害事象として浮上してきている。中国のレトロスペクティブな単施設研究（n=221）では、COVID-19患者における脳卒中の危険因子として、高齢、より重度のCOVID-19,高血圧、糖尿病、脳血管疾患の既往、およびC反応性蛋白やDダイマーの高値などの著しい炎症性または凝固促進性反応が挙げられているようである。

パーキンソン病（PD）と運動障害

PDの病因には遺伝的要因と環境的要因の相互作用が関与している可能性が高いが、ウイルスはパーキンソン病やその他の運動障害の原因となることが示唆されている109,110。これは、農場に住んでいる人や農村で育った人は他の人よりもPDを発症するリスクが高いという疫学的観察と関連している可能性があり、コロナウイルスの人獣共通感染が原因である可能性がある111,112。

しかし、PDは呼吸機能の低下と関連しており、これはCOVID-19を含む多くの感染症における呼吸窮迫の一因となる可能性がある114 。さらに、PDは脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患を含む多くの疾患と併存しており、これらの疾患のいずれもCOVID-19に感染した場合、より悪い転帰のリスクを高めるであろう。

肺疾患

SARS-CoV-2ウイルスによる脳の延髄領域への神経侵入により、心呼吸制御中枢が障害され、呼吸困難や呼吸不全に陥る可能性があると考えられている4 。116 SARS-CoV-2 ウイルスが脳の微小循環系に侵入した場合、毛細血管内皮の ACE-2 受容体にアクセスする可能性があり、そのような場合には内皮そのものを傷つけて脳に侵入し、神経細胞を破壊する可能性がある。116 SARS-CoV-2ウイルスの脳内での役割を解明し、COVIDに関連した脳障害を受けている可能性のある患者をリスク評価するためには、より良い理解が急務である。

COVID-19 患者における神経症状の臨床管理

頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、錯乱、疲労などのCOVID-19患者から頻繁に報告される症状は、神経学的なものであるか、あるいは実際には低酸素症、呼吸窮迫、代謝性アシドーシス、薬物反応の症状であるかもしれない。このように、COVID-19の神経学的症状の多くは見落とされており、特に医療資源が圧倒的に不足しているパンデミックの状況では見過ごされている。そのため、入院中のCOVID-19患者の神経学的評価を考慮することが重要である。血清尿素、クレアチニン、電解質、血液ガス検査は、中枢神経系の病変があるかどうかを示すのに役立つかもしれない。117 味覚と嗅覚の変化は、合併症のない初期段階のCOVID-19症例で報告されており、ウイルスが脳の嗅球に向かって移動していることを示唆している。

免疫系を抑制する薬剤はCOVID-19患者には禁忌とされているため、神経症状の治療は困難である。119,120 神経学的問題の症状は、体温調節、抗痙攣薬の投与、低酸素症の治療などの第一選択薬で対処できる。121 COVID患者の神経炎症に対する第三選択療法は、より高いリスクを伴う可能性があり、シクロホスファミドやリツキシマブなどの薬理学的薬剤が含まれる。

典型的には、COVID-19患者は神経学的症状の前に呼吸器症状を呈するが、まれではあるが非典型的な症状が報告されている。COVID-19が疑われる患者に神経学的症状がみられる場合には、まずCOVID-19の検査を行い、必要であればCOVID-19の治療を行い、その後に神経学的障害に対処することが重要である49。

病院では、神経学的緊急事態とCOVID関連緊急事態のために、神経学的緊急事態とCOVID-19関連緊急事態を区別して分けておくことが、COVID-19ではないが神経学的緊急事態の患者がCOVID-19の患者と不用意に接触しないようにするために役立つかもしれない。神経症状はあるがCOVID-19の診断が確定していない患者を治療する際には、医師や他の臨床医は、発熱、喉の痛み、過去2週間の暴露歴などについて尋ねるべきである49 。脳卒中を含む神経学的合併症を起こしたCOVID-19患者は、急性期のリハビリテーションや、場合によっては長期滞在型の熟練した看護が必要になることがある。

機械換気中にベッドで横向きになっている期間が長い長期入院を受けた患者の中には、急性呼吸窮迫症候群に続くミオパチーや神経障害を呈する入院後の患者もおり、体外膜酸素療法（ECMO）を必要とする可能性がある。その他にも、可逆性後脳症や大血管の重症脳卒中の後遺症を呈することもある。集中治療室での長期滞在、重症多動症、または多神経症によって得られる筋力低下は、急性呼吸窮迫症候群で起こりうるものであり、リハビリテーションと回復のために集学的アプローチを必要とすることがある。

議論

科学者や臨床医がSARS-CoV-2ウイルスの複雑性とCOVID-19のより良い治療戦略に集中するにつれ、COVID-19の神経学的症状が見落とされたり、誤解されたりしている可能性がある117 。一般的に、神経学的症状は、重症のCOVID-19患者やCOVID-19に関連した嗅覚や味覚の喪失を考慮しない感染外来患者のせん妄など、神経学的症状として過小評価されたり、完全に見過ごされたりすることがある。このように、COVID-19ケアの最前線にいる臨床医は、この新規ウイルスの可能性のある神経学的症状を認識しておくべきである。COVID-19が疑われる、または診断された患者には、嗅覚と味覚の喪失について尋ね、これが提供者の注意を喚起する重要な症状であることを教育する必要がある。

COVID-19の神経学的症状は、今日まで主に感染の軌跡の中で述べられてきた。しかし、COVID-19の神経学的症状は、患者が一次感染から回復した後に出現し、回復後も長期間持続する可能性があることは、もっともらしい（確立されてはいないが）。例えば、認知機能障害を伴うCOVID-19の重症例から回復した高齢患者が、持続的な認知障害を患うかどうかは不明である。神経学的または認知機能障害を有するCOVID-19の生存者によってもたらされるかもしれない介護者と医療制度の双方に対する長期的な負担は、非常に重要であることが判明するかもしれないが、これは仮説的にもほとんど議論されていないものである123,124。

SARSやMERSによる神経学的合併症の証拠があり、COVID-19による神経学的合併症の証拠も増えている。これらの神経学的症状の病因はあまり明らかではない;ウイルス感染が直接の原因であるか、あるいはCOVID-19患者で報告されている敗血症、凝固障害、サイトカイン放出、血管炎などの他の病態が原因である可能性がある。まだまだ多くのことを学ぶ必要があるが、臨床医はCOVID-19の神経症状の可能性と可能性を認識し、準備しておかなければならない。

SARS-CoV-2が中枢神経系に侵入する可能性があるという証拠は憂慮すべきものである。剖検研究は、初期のSARS-CoVが脳組織で発見されたことの決定的な証拠を示しているが、ウイルスレベルは肺よりも脳内の方が低かった125 。

COVID-19に関連する慢性的な神経学的合併症について、より詳しく知ることが重要である。血液脳関門は、侵入した病原体から患者を保護する可能性があり、理論的には少なくともウイルスが脳外に排出されるのを防ぐことができる50 。

限界

COVID-19はまだ完全に解明されていない複雑な病態である。医学文献には日々新しい情報が掲載されており、この疾患に関するいくつかの初期の概念は修正されている。この論文はパンデミック中に作成されたものであり、COVID-19の神経学的帰結についての不完全な理解を反映している可能性がある。

結論

神経障害は、以前のSARSおよびMERSのパンデミックに関連したコロナウイルスで報告されており、COVID-19に関連したウイルスの重篤な神経学的影響の可能性があることへの認識が高まっている。ほとんどのCOVID-19患者は、神経学的症状の前に、または神経学的症状を除外して呼吸器症状を発現するが、非典型的なCOVID-19の症例が発生している。神経学的症状は、頭痛、めまい、意識変化などの軽度のものであったり、脳炎を含むものであったりするが、これは重篤な疾患の結果である可能性もある。神経学的関与と呼吸不全との関連性が疑われているが、まだ調査されていない。臨床医は患者の神経症状に注意を払うべきである。