COVID-19から回復した人における認知機能の障害

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神経変性(Neuro-COVID)
Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19

 

DEFINE_ME

Adam Hampshire
William Trender
Samuel R Chamberlain

オープンアクセス公開日:2021年7月22日

概要

背景

COVID-19による認知機能への影響が懸念されており、「Long COVID」と呼ばれる症状が慢性期まで持続するという報告や、重症患者の神経学的問題を示す症例報告がなされている。しかし、感染後の認知機能障害の性質や広範な有病率、あるいは疾患の重症度の全体像に関する情報はほとんどない。

方法

2020年1月から 12月の間に、Great British Intelligence Testの一部として臨床的に検証されたウェブ最適化評価を受けた81,337人の横断的な認知機能データと、COVID-19感染の疑いと確認、および呼吸器症状の自己申告を含む質問項目との間に関連性があるかどうかを確認することを目的とした。

調査結果

年齢、性別、教育水準、所得、人種、既往症、疲労感、抑うつ、不安などを考慮した結果、COVID-19から回復した人は、症状を訴えなくなった人も含めて、対照群に対して有意な認知機能の低下を示した。認知機能の低下は、入院経験者(N=192)だけでなく、COVID-19の感染が生物学的に確認された非入院患者(N=326)にも大きな影響を与えていた。入院前の知能の指標を分析しても、これらの差が感染前に存在していたことは裏付けられなかった。サブテストの成績をより詳細に分析した結果、COVID-19は人間の認知に複数の領域で影響を与えるという仮説が支持された。

解釈

解釈 これらの結果は、「Long Covid」と呼ばれる認知症状が早期慢性期にも持続するという報告と一致している。これらの結果は、SARS-COV-2生存者の回復の軌跡を描き、認知障害の生物学的基盤を特定するために、縦断的なコホートや神経画像コホートを用いた更なる研究を呼びかけるものである。

資金調達

資金調達。AHは、UK Dementia Research Institute Care Research and Technology CentreおよびImperial College LondonのBiomedical Research Centreの支援を受けている。WTは、EPSRC Centre for Doctoral Training in Neurotechnologyの支援を受けている。SRCはウェルカム・トラスト・クリニカル・フェローシップ110,049/Z/15/Zの支援を受けている。JMBはMedical Research Council (MR/N013700/1)の支援を受けている。MAM、SCRW、PJHは、NIHR(National Institute for Health Research)生物医学研究センター(South London and Maudsley NHS(英国保健医療局) Foundation TrustおよびKing’s College London)の支援を一部受けている。

研究の背景

本研究以前のエビデンス

PubMedやGoogle scholarで「COVID-19」、「long covid」、「SARS-CoV2」、「cognition」、「brain fog」と検索すると、COVID-19感染後の急性期や亜急性期を超えて持続する健康上の変化(しばしば「Long-COVID」と呼ばれる)を報告する研究が増えていることがわかる。この研究の多くは小規模な研究と自己申告による認知障害に依存しており、COVID-19感染が客観的に測定された認知障害と関連するかどうか、あるいは集団レベルで呼吸器症状の重症度や入院状況とどのように異なるかに関する情報はほとんどない。さらに、多くの先行研究では、COVID-19感染症と関連する主要な社会人口学的変数(年齢、人種、既往症、うつ病、不安、不眠症の症状など)を考慮するための十分な範囲と規模がないという点で限界がある。

本研究の付加価値

本研究は、COVID-19感染に関する詳細な認知機能評価と質問票データからなる大規模なデータセットの分析を報告するものであり、英国内での第一波発生時に、一般市民の大規模な横断面にまたがる数万人の個人から得られたものである。このデータはBBC2 Horizonと共同で収集したものであり、プロモーション資料ではCOVID-19について触れられていないため、サンプリングバイアスが軽減されていることも重要な点である。COVID-19から回復した人は、生物学的に確認されたケースであっても、自宅にとどまり、医療支援を受けなかった人を含めて、さまざまな認知テストで、年齢や人口統計学的な詳細なプロフィールから予想されるよりも悪い結果を示したことを報告する。

入手可能なすべての証拠の意味するところ

本研究は、COVID-19に感染した患者は、病前のIQ、既往症、社会人口統計学的要因、精神衛生上の症状を慎重にコントロールした後、客観的に測定可能な認知障害が持続するという仮説を裏付けるものである。現在、複数の研究が、今回報告されたオンライン評価技術を用いて、SARS-COV-2感染を免れた人々の認知障害の神経的相関を調査し、それを臨床転帰と関連させ、その経時的変化を大規模に追跡している。

はじめに

重症のCOVID-19患者は、初期の病気を超えて、亜急性期から初期の慢性期まで症状が持続するという証拠が増えてきている。しばしば「Long COVID」[1, 2, 3]と呼ばれるこの病気では、「ブレイン・フォグ」という口語的な報告があり、エネルギーの低下、集中力の低下、方向感覚の喪失、適切な言葉を見つけることの困難さなどの広範な心理的症状が自己申告されている。これと並行して、COVID-19患者は、脳卒中[[7],[8]]、脳症[[9]]、炎症性症候群[[7],[10]]、微小出血[[7]]、自己免疫反応[[11]]など、さまざまな神経学的合併症を発症する可能性があることが、症例研究で示されている。敗血症、低酸素症、免疫過剰刺激による潜在的な神経学的影響が懸念されており[[7],[12],[13]]、神経学的症状のある患者における脳脊髄液自己抗体の上昇[[14]]、脳の白質変化[[5],[15],[16]]、退院時の心理的・精神的影響が報告されている[[17]]。

COVID-19感染症が集団レベルで認知障害と関連しているかどうか、また、呼吸器症状の重症度によってどのように異なるかは、まだ確立されていない[[7],[18]]。長期間の入院や挿管を必要とした人の認知的問題は予想される[[19]]。しかし、入院していない軽症の患者でも、客観的に測定可能な認知機能の低下が起こるかどうかは、あまり明らかではない。このような関連性の測定は困難である。感染は予測できないため、COVID-19の発症前から発症後までの縦断的な認知機能のデータはほとんどない。この問題は、このような変化を捉えるのに十分な規模の集団で標準的な対面式の認知機能評価を実施したり、認知機能に相関する潜在的に交絡する集団変数を考慮したりするためのコストがかかることで、さらに悪化している。さらに,高齢者,人種的・民族的グループ,既往症のある人など,主要なマイノリティ集団を含めることも重要である[20, 21, 22].このため、COVID-19感染から回復した人を、同時に得られた対照群と比較するという大規模なアプローチをとることにした。このアプローチでは、ウイルス有病率の社会人口統計学的な分布の不均一性と、それに関連する認知能力の集団的変動を考慮する。

具体的には、この記事を書いている時点で、BBC2 Horizonとの共同プロジェクトであるGreat British Intelligence Testの一環として、主に英国内の非常に多くの一般人から包括的な認知テストとアンケートデータを収集していた[[23]]。注目すべきは、NIHRの支援を受けて、一般的に使用されている神経心理学的尺度との相互検証を行い、高齢者や認知・運動障害のある患者を含む認知評価を遠隔で行うために、オンライン評価プラットフォームが最適化されていたことである。この研究は知名度が高いため、コホートは幅広い年齢層と人口統計学的な範囲にわたっている。英国のロックダウンがピークに達した5月には、質問項目を拡充し(表S1)COVID-19の病気が疑われる、あるいは確認されたことを含むパンデミックの影響に関する質問に加え、症状の持続性と重症度、関連する既往症、うつ病、不安、心的外傷後ストレスの測定値などを追加した([24],[25])。

ここでは、拡張質問票をすべて記入した81,337人のデータを分析し、COVID-19から回復した人は、注意、作業記憶、問題解決、感情処理のテストを行う際に、客観的な認知障害を示すという仮説を検証した。また、認知機能障害の程度や性質が、医療機関への受診状況、生物学的検査による感染の確認、発症からの経過時間などで評価した呼吸器症状の重症度と関連するかどうかを調べた。

方法

調査の推進

2019年12月下旬に開始したBBC2 Horizonとの共同市民科学プロジェクト「The Great British Intelligence Test」を介して、拡張質問票(COVID-19感染に関する質問を含む)と一連の認知課題に回答した、主に英国の一般市民からデータを収集した。1月初旬には、Horizonのホームページ、BBC Newsのホームページ、BBCのメインホームページに本研究を宣伝する記事が掲載され、ニュースメタアプリで回覧された。これらの記事は、1月中、世間の目に触れる目立つ位置に置かれ続けた。5月には、BBC2のドキュメンタリー番組「Horizon」で、一般の人にも興味を持ってもらえるような初期結果が報告されたのに合わせて、さらなるプロモーションを行った。その結果、1月と5月には多くの応募があり、その間とそれ以降は少ないながらも多くの応募があった。ここでは 2020年1月から 12月までの回答を分析している。

2.2. データ収集

この研究は、個人の最大の認知的強みを知るために、人々が自由に自分自身をテストする方法として宣伝された。本調査では、当グループのサーバーシステムで提供している幅広いライブラリの中から9つのテストを選択した。これらのテストは、計画・推論、ワーキングメモリ、注意、感情処理能力など、人間の認知機能の特徴的な側面を、母集団の変数に敏感でありながら、テストを受けるデバイスの種類に左右されない方法で測定できることを示す事前データに基づいている。この点で、このテストシリーズは、古典的な意味でのIQテストとはみなされるべきではないが、その代わりに、認知能力の側面をより細かく区別することを目的としている。このテストは、高齢者や軽度の認知機能障害、運動機能障害のある人に適用するために最適化されている。本研究は、インペリアル・カレッジ研究倫理委員会(17IC4009)の承認を得ている。参加者は評価を開始する前に、研究ウェブサイトを通じてインフォームドコンセントを行った。

すべてのCognitronテストは、AHとWTによってHTML5とJavaScriptでプログラムされた。これらは、カスタムウェブサイトによる多様な研究をサポートできるAmazon EC2上のカスタムサーバーシステム(Cognitron)でホストされた。このサーバーシステムは、メインストリームメディアでの共同研究に特徴的なスパイキーな獲得プロファイルを扱うために特別に開発されたもので、需要の急激な変化に応じてサーバーインスタンスの数を自動で調整する。ここでは、ウェブサイトの情報ページへの最大同時参加者数は約36,000人で、これは5月にBBC2でドキュメンタリー番組が放送された時点で発生したものである。

9つの認知テストの後、参加者には社会人口統計学的変数、経済的変数、職業的変数、およびライフスタイルに関する幅広い項目を含む詳細なアンケートが提示された。5月には、COVID-19のパンデミックを受けて、質問項目を拡張し、ウイルスの直接的および間接的な影響に関する項目に加えて、一般的な既往症に関する質問(表S1)と、抑うつ、不安、不眠、疲労感などを含む12の気分自己評価項目(表S2)を追加した。COVID-19の疑いがあると答えた人には、呼吸困難の有無、呼吸困難の結果何が起こったか、生物学的検査で陽性と確認されたかなどの質問がさらに提示された(表S1)。16歳未満の人は除外しなかった。その代わり、COVID-19関連の項目を含まない略式の質問票を提示し、ここでは分析しなかった。この決定は,倫理委員会の承認を早めに得るために行ったものである。

質問票を記入した参加者には、それぞれのテストを受けた他のすべての人と比較した自分のパフォーマンスの要約レポートが提供され、自分が比較的高いパフォーマンスを示した認知テストが強調された。この報告書は、自分の得意な認知機能を知ることで、研究への参加意欲を高めるために用いられた。以上のようなイベントの順序は、バイアスを軽減するように設計されている。具体的には、本研究ではCOVID-19に関連したアンケートを実施することを宣伝しておらず、病気によって認知機能が低下していることを気にしている人からの偏ったサンプリングを避けた。さらに、質問票を記入する際、参加者は自分のパフォーマンスが規範集団と比較されることを知らされていないため、そのフィードバックが質問票の回答にバイアスをかけることを避けることができた。

2.3. テストデザイン

本研究で実施した認知機能テスト(および最近追加された3つのテスト)は、https://gbit.cognitron.co.uk。簡単に説明すると、本研究では、これまでの分析結果に基づき、機器間で頑健であること、年齢、性別、教育レベルなどの母集団の変数に敏感であること、高齢者や軽度の認知・運動障害を持つ患者が扱いやすいこと、1つの包括的な能力を測定するほど強い相関関係がないことがわかっている9つのテストを対象とした(図1)。テストデザインの詳細については、補足情報

図1英国式知能検査に含まれる認知機能テスト

2.4. 統計手法

すべての処理および分析ステップは、WTの支援を受けてAHがMATLABで行った。可視化はJMBとAJがR (v4.0.2)で行った。前処理の手順は以下の通り。16歳未満の参加者、または拡張アンケートに回答していない参加者は、分析から除外した。各テストは,1つの主要な精度ベースのパフォーマンス指標を生成するように設計された(テスト設計の詳細は以下に示す)。平均値から5標準偏差以上の値はウィンスコライズした。一般化された線形モデルを適用し,分析のために標準化された残差を目的の変数と比較することで,不要な変数を除外した。この2段階のアプローチが選ばれたのは、年齢のような広く適用可能な不要変数を考慮する際に、非常に大きなデータを活用する一方で、目的の効果を検討するために適用されるモデルが最小限の複雑さで済むようにすることで、より小さなサブグループ間で対比する際のオーバーフィットの傾向を減らすことができるからである。迷惑変数は、年齢、性別、人種、性別、利き手、第一言語(英語 vs その他)居住国(英国 vs その他)教育レベル、職業、年収とした。英語を母国語としない人で英国以外に居住している人は、査読者からのフィードバックに基づいて論文修正時に除外した。年齢()は、テストに特徴的な非線形の年齢曲線を正確に当てはめるために、モデルの3次まで考慮した。解析には,完全なデータセットのみを対象とし,インプテーションは行わなかった。

全体のサマリースコア、コンポーネントスコア、および9つの個別テストのスコアから、不要な変数を除外して、一般的な線形モデリングによる分析を行った。最初の分析では、COVID-19 の病気から回復したと思うと答えた人の、病気ではない人とのスコアの差を調べた。これらは、おおよその重症度に沿って、(i)呼吸困難ではない人、(ii)呼吸困難であったが医療支援を受けなかった人、(iii)呼吸困難であったが自宅で医療支援を受けた人、(iv)病院に搬送されたが人工呼吸器を装着しなかった人、(v)人工呼吸器を装着した人に細分化した。さらに、観察された障害が他の要因に基づいているかどうかを調べるために、サマリースコアに焦点を当てたモデルを実行した。一般線形モデル(GLM)の追加因子として、(i)生物学的検査でCOVID-19感染が確認された人、(ii)COVID-19の症状が残っていると報告した人、(iii)呼吸器系や免疫系に影響を及ぼす一般的な既往症で、認知障害と関連するもの。(iv)既往の精神疾患、(v)NHS(英国保健医療局) Mood Self-assessmentの12項目(抑うつ、不安、不眠、疲労感、集中力の問題の頻度)(vi)症状が出てから認知機能評価を受けるまでの月数。

2.5. 資金提供者の役割

本研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、解釈、および報告書の執筆には一切関与していない。すべての著者は本研究のすべてのデータにアクセスできた。共著者は,出版物への投稿の決定に最終的な責任を負った。

結果

86,285人のうち、81,337人が適格基準を満たし、完全なデータを持っていた。これらの回答者は、幅広い層(平均年齢46.75歳、15.73SD)であり、社会人口学的および民族的な背景を持ってた(表1)。これらの回答者のうち、93%は居住国が英国であると回答した。拡大調査と認知機能テストを完了した時点で、12,689人が、呼吸器系の重症度に差はあるものの、COVID-19を経験した疑いがあると回答した(表2)。

表1Great British Intelligence Testコホート内のグループを、拡張アンケートの実施を選択した人(2020年5月~12月)と残りのコホート(2020年1月~12月)に分けたもの。

原文参照

表2拡張アンケートに回答したgreat British intelligence testコホートの社会人口統計を呼吸器系の重症度別に分類したもの。数値は特に記載のない限り、重症度ごとの全体数に対する割合。

原文参照

グローバル認知スコアは、認知タスクとの共同性が低いために除外されたEmotion Discriminationを除くすべてのテストについて、第1回目の回転していない主成分を取ることで導き出された(表3およびS3)。

表3研究対象者(n = 81,337)の平均タスクサマリースコアとグローバルコンポジットのタスクローディング。データセットの代表性を考慮して、達成されたデジットスパンおよびスペーススパンの最大スコアの平均値は、これまでに報告された全国平均値と一致していることに留意されたい。SD = 標準偏差。
母集団のタスク生スコア

原文参照

年齢、性別、手先の器用さ、母国語、教育レベル、居住国、職業、収入などを考慮した上で、グローバル認知スコアが呼吸器系COVID-19症状の重症度と共分散するかどうかを調べるために、一般化線形モデリング(GLM)を適用した。1標本 Kolmogorov-Smirnov 検定では、対象変数であるグローバルスコアが正規分布しているという帰無仮説を棄却できず(KS 統計量 = 0.0039, p = 0.1786)Bartlett 検定では、呼吸器症状の異なるグループのグローバルスコアが同じ分散を持つ正規分布から来ているという帰無仮説を棄却できなかった(Bartlett 検定量 4.42, p = 0.49)。有意な主効果(F(5,81,331) = 9.6867 p = 2.915e-09)が認められ、COVID-19呼吸器症状で受けた医療補助の程度に応じて、対照群と比較して認知機能低下の程度が増加した(図2a-表S4)。入院経験のある人は、人工呼吸器を装着した場合(-0.47標準偏差(SD) N = 44)と装着しなかった場合(-0.26SD N = 148)で、グローバルパフォーマンスの大幅なスケールダウンが見られた。入院患者のサポートを受けずに自宅で過ごした人は、統計的に有意なグローバルパフォーマンスの低下が少なかった(呼吸困難のために自宅で補助を受けた場合-0.13SD N=173,医療補助はないが呼吸困難の場合-0.07SD N=3,386,呼吸困難のない病気の場合-0.04SD N=8,938)。

図2 COVID-19の病気が疑われる人と確定した人の認知機能の障害

生物学的検査によるCOVID-19の確認を主効果としてGLMを再推定した(表S5a)。大部分のデータが収集された英国の確定症例数に比例して、386 人が生物学的検査で陽性と報告し、そのうち 86%が人工呼吸器を装着して入院していたサブグループであった。陽性反応の有意な主効果(F(1,81,326) = 12.487 p = 0.0004 estimate = -0.19SDs)と呼吸器の重症度(F(5,81,326) = 6.7 p = 3.165e-06)があった。しかし、興味深いことに、交互作用は有意ではなく(F(4,81,326) = 0.81 p = 0.51)COVID-19のバイオポジティブな軽症例が欠損している可能性を示していた。さらに、呼吸困難を訴えていない人に限定してGLMを行ったところ(生物学的製剤陽性者=212人 vs. 疑いのある人=8,726人)生物学的製剤陽性者のグローバルパフォーマンスの低下が顕著に見られた(t=-2.592 p=0.0048(片側)推定値=-0.18SDs)。また、呼吸困難で自宅にいると回答した人を対象に分析を繰り返すと、同様のスケールの欠損が見られた(t = -2.25 p = 0.012(片側)推定値 = -0.23SDs)。また、病院に搬送されたが人工呼吸器が装着されなかった症例では、より大きな関係が見られた(バイオポジティブ=22対サスペンド=126,t=1.7923 p=0.0375(片側)推定値=-0.41SDs)。

COVID-19の研究に共通する課題は、病気になったことがある人とない人の間の差が、病前の差に関連している可能性があることである。この問題を解決するために、独立したGBITデータセット(N = 269,264)を用いて線形モデルを学習し、年齢(3次まで)性別、利き手、民族、母国語、居住国、職業、収入に基づいて一般的な認知能力を予測した。予測された一般的なパフォーマンスと観察された一般的なパフォーマンスは、実質的にr = 0.53の相関があり、National Adult Reading Test [[26]]などの一般的な明確なテストと同等のパフォーマンスを持つ、病前の知能の代理指標を提供した。] 同じ線形モデルを呼吸器疾患の重症度を予測因子として回帰すると、病気の人は平均して、認知能力が低いのではなく、わずかに高いことが予想された(表S6)。この関係は、症状の重さによって単純な線形に変化するものではなかった。さらに 2020年12月下旬にフォローアップアンケートを展開したところ、275人の回答者が、その後COVID-19に罹患し、生物学的検査で陽性反応が出たことを示した。彼らのベースラインのグローバル認知スコアは、病気になっていない7522人の回答者と有意な差はなかった(t = 0.7151, p = 0.4745 estimate = 0.0531SDs)。これらの知見を総合すると、COVID-19生存者に検出された認知機能障害は、病気になる前の違いを反映したものではないと考えられる。

1つの可能性として、観察された認知障害は、COVID-19感染による継続的な症状(例えば、高熱や呼吸器系の問題)に関連していた。病気になった参加者の4.8%が残存する症状があると報告しており、その内訳は、人工呼吸器装着群84.1%、入院群12.2%、在宅補助群9.2%、非装着群5.8%、呼吸器障害なし群3.8%であった。注目すべきは、生物学的検査で陽性となった参加者の24.4%が病気の症状が続いていると報告したのに対し、そうでない参加者は4.2%だったことである。残存するCOVID-19症状の報告をGLMに含めると(表S7)呼吸器系重症度の主効果は損なわれなかった(F(5, 81,287) = 8.2422 p = 8.54E-08)。残存症状の主効果は、形式的に有意ではなく、効果量も小さかった(F(1, 81,287) = 1.0633 p = 0.302 estimate = -0.0440 SDs)。

さらに、生物学的に確認された症例のうち、症状が残っていないと報告した人を対象に、認知機能と症状が出てからの時間との間に関係があるかどうかを調べた(図S1)。このサブグループでは、症状が出てからの平均期間は1.96か月±1.65SDsで、上限は9か月であった。このサブグループを、症状が出てからの時間を予測因子として分析したところ、有意な相関は見られなかった(F(1,290)=0.222 p=0.638)。さらに、生体認証を受けていない人(平均時間=2.4610,SD=1.3481,最大値=11)にも分析を広げたところ、時間と観察された障害の大きさとの間に有意な関係は見られなかった(F(1,12078)=2.1196 p=0.14545)。
もう一つの可能性は、観察された認知機能障害が既存の状態に基づくものであるということである。一般的な既往症と、抑うつ、不安、不眠、疲労感などを表す12の気分自己評価項目を予測因子として追加してGLMを推定したところ(Table S8)多くの既往症が期待通りに認知能力低下との関連を示した。しかし、呼吸器疾患の重症度の主効果の統計的有意性と規模はほぼ変わらなかった(F(5, 81,304) = 9.3355 p = 6.65E-09)。さらに、入院経験者の効果の大きさは、調べた他の条件に比べてかなり大きいものであった。
最後に、認知機能の障害をより詳細に検討した。個々のテストのサマリースコアの分析(表4およびS9a)では、認知領域全体の障害について、幅広いが変化に富んだプロファイルが浮き彫りになった。推論、計画、問題解決を必要とする複雑な課題(言語的類推、ブロック、ロンドン塔など)と、基本的な作業記憶機能(桁上げ、空間スパン、感情弁別など)との関連性が高いというパターンが明らかになった。各タスクの応答時間(中央値)の分析でも、特に換気グループで応答が大幅に遅くなることが示された(表4)。生物学的に確認された症例をさらに分析すると、COVID-19の病気に影響を受けやすいテストが、効果量が小~中程度の範囲でより広範囲に認められた(表S9b)。

表4 COVID-19関連認知障害の領域感受性。

原文参照

上|認知機能障害の効果の大きさは、9つのテストのサマリースコアで大きく異なってた。推論、計画、選択的注意などの高次の認知機能が最も精度の高い障害を示した。下段|応答時間の遅延が遅いことも明らかになった。

考察

COVID-19の感染は、回復期まで続く認知機能障害と関連しているという仮説を支持する証拠が得られた。観察された障害の規模は呼吸器症状の重症度によって異なり、軽症例でもウイルスに感染したことを生物学的に証明することに関連し、年齢、教育、その他の人口統計学的および社会経済的変数の違いでは説明できず、他に症状が残らない人にも残り、ウイルス感受性や認知障害に関連する一般的な既往症よりも規模が大きかった。

観察された障害の規模は決して小さくはなく、入院中に人工呼吸器を装着したサブグループのグローバル・コンポジット・スコアが0.47SD減少したことは、このデータセットにおける20歳から70歳までのグローバルパフォーマンスの平均的な10年間の低下よりも大きかった。また、脳卒中の既往があると回答した480人の平均値(-0.24SD)や、学習障害があると回答した998人の平均値(-0.38SD)よりも大きかった。なお、一般的な知能テストでは,0.47SDはIQの7ポイントの差に相当する。

認知プロファイルに関しては、一般の人々の認知の様々な側面における差異を非常に大規模に調べることができるように設計されたテストが適用された。障害は複数のテストに影響を与えたが、その程度は様々であった。全人口を対象とした場合、その障害は、推論、問題解決、空間計画、標的検出などの認知機能を対象としたパラダイムで最も顕著であり、ワーキングメモリ・スパンや情動処理などの単純な機能を対象としたテストは除外されていた。これらの結果は、「脳がぼんやりする」、「集中できない」、「正しい言葉を見つけられない」などの症状がよく見られる、長期にわたるCOVIDの報告と一致している。注目すべきは、このプロファイルが、我々のテストの一般的な感度の違いによって説明できないことである。この観察結果は、退院時に一部の患者で実行機能障害が見られたという予備的な報告[[17]]や、パンデミック前の急性呼吸窮迫症候群の人工呼吸患者を対象とした過去の研究[[19]]と一致している。しかし、個々のテストスコアの分析を生物学的検査が陽性であった人に限定した場合、より軽度の非入院患者のプロファイルは空間的な広がりを持っていたことに留意する必要がある。

ここで用いた評価課題は、正常な機能的活動と結合性、および構造的なネットワークの損傷という観点から、人間の脳内のさまざまなネットワークにマッピングされることが示されているが、脳画像データなしに、観察された障害の神経生物学的または心理学的な基盤を推測することには慎重であることが重要である[27, 28, 29]。推測するに、複数の要因があるのではないかと考えられる。例えば、入院中の呼吸器疾患患者を対象とした過去の研究では、客観的および主観的な認知機能の低下が示されただけでなく、これらが5年後の追跡調査でも残っていることが示唆されている[[19]]。したがって、人工呼吸器を装着されたサブグループで感染後の障害が観察されたことは、まったく驚くべきことではない。しかし、人工呼吸器を装着しなかった症例、特に自宅で過ごした症例における障害の規模は、風邪などの他の呼吸器疾患に関する限られた文献を考慮すると予想外であった[[30]]。これらの障害は、自宅待機者では平均して小規模なものであったが、COVID-19感染の陽性確認を受けた人ではより大きな障害となった。このことから、COVID-19と誤って自己診断された他の呼吸器疾患に関連する認知障害は、無視できる可能性が高いことがわかる。一つの可能性として、生物学的に確認された軽度の症例におけるこれらの障害は、重度ではない低酸素症の結果を反映しているのかもしれない。しかし、冒頭で述べたように、COVID-19生存者には他の形態の神経学的障害の症例が報告されており、その中にはそのような障害が最初に発見された症状であるものも含まれている[[7]]。したがって、今回の研究では、体調不良を訴えながらも自宅で過ごしていた生体陽性例では,0.23SDの大きさの認知機能障害が見られた。このことから、今回観察された認知機能障害の多次元的なプロファイルを、COVID-19の根底にある心理学的および神経病理学的な後遺症を確認し、区別することができる画像マーカーと相互に関連付けることが、時宜を得た課題であると提案する。

グループ横断的な研究では、サンプリングの偏りを考慮する必要がある。重要なのは、本研究のプロモーション資料ではCOVID-19について触れていないことである。その代わりに、BBC2のドキュメンタリー番組「Horizon」とニュースの特集で、認知機能の最大の強みを特定するために無料のオンライン評価を受けることができることを紹介し、注目を集めた。これにより、COVID-19が自分の認知能力に影響を与えているのではないかと疑っている人たちの偏った募集が緩和された。また、評価後にアンケートを実施することで、アンケート項目がCOVID-19による自己パフォーマンスの低下を予想するバイアスとなる可能性を軽減することができた。

クロスセクション研究からの因果関係の推論に関する通常の限界も考慮する必要がある[[6],[31]]。大規模かつ社会経済的に多様なコホートであることから、潜在的に交絡する可能性のある多くの変数を分析に含めることができ、観察された差が病気になる前から存在していた可能性をある程度軽減することができた。また、病気になる前の推定値は、病気になった人の認知能力が、病気になる前に比べてやや高かった可能性を示している。とはいえ、このコホートの追跡調査を含む縦断的研究により、COVID-19感染による認知機能への影響をさらに確認し、呼吸器症状の重症度に応じた欠損の寿命を明らかにする必要がある。さらに考慮すべき点は、今回の結果は、参加者の臨床記録にアクセスできないため、自己申告に依存していることである。この点は、急性期に医療支援を受けられなかった多くのCOVID-19患者の研究に広く当てはまると考えられる。

病院で募集されたコホートとの相互比較により、今回報告されたのと同じ認知機能テストを用いてさらに確認することができる。本研究では、COVID-19による認知機能障害の関連性について、神経系や心理学的メカニズムの観点から生物学的根拠を明らかにすることは目的としておらず、単にそのような関連性があるかどうかを確認することを目的としている。認知機能障害を、神経学的変化、疲労、アパシーなどの根本的な原因と相互に関連付けるためには、さらなる研究が必要である。関連して、今後の研究では、認知的予備力などの保護的と考えられる母集団の要因の役割についても検討する必要がある。今回報告された実質的な関連性の観察は、そのような研究に適用される評価バッテリーの指針となる。今回の研究で明らかになった顕著な障害を十分に理解することで、パンデミック後の復興に向けてより良い準備ができるであろう。

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