Nutrition research in cognitive impairment/dementia, with a focus on soya and folate

「食と栄養と心の健康とウェルビーイング」会議

シンポジウム1：栄養と脳機能：エビデンスの強さは？

葉酸と大豆と認知症に焦点を当てて、栄養と認知機能を調査した観察研究と治療試験をレビューした。データからは、葉酸をベースとした介入の効果は、認知機能の低下が明らかになる前、および/または葉酸が欠乏している場合にのみ示される可能性があることが示唆された。

インドネシア、ハワイ、中国の高齢者では、植物エストロゲンを多く含む豆腐が認知症リスクを高めることがわかった。この関連性は、ベジタリアン食、社会経済的地位、形式的なデハイド、甲状腺機能、歯の喪失によって媒介されなかった。

一方、ヒトの観察と動物治療の研究では、テンペ、大豆発酵製品に含まれる植物性エストロゲンと葉酸は、認知症のリスクを軽減し、記憶力を改善させることが示唆された。

高エストロゲンのレベルは、高齢の女性では認知症リスクを高めることがわかった。しかし、女性では 適切な血清葉酸における高エストロゲン値は認知症のリスクを追加せず、老化したニューロンを保護する可能性がある。

結論として、葉酸の介入は、葉酸欠乏で認知機能障害のない人の認知アウトカムにのみ有効であることを示唆しているように思われる。

豆腐の頻繁な消費は記憶に有害な影響を与え、東アジアの高齢者の認知症リスクを高める可能性があるが、テンペは老化したニューロン上のエストロゲン化合物を減らすことができる。

認知症、大豆、葉酸塩、記憶力、植物エストロゲン

認知症は世界的に高齢化が進んでおり、世界的に問題となっている(1) 。認知症のリスクは加齢とともに増加するが、必ずしもそれが原因で発症するわけではないため、認知症の予防が可能である。最も一般的な認知症はアルツハイマー型認知症であり、βアミロイドを主成分とするプラークや、脳の正常な機能を妨げる神経原線維のもつれなど、脳の病理学的な特徴を持っている。

臨床的には、アルツハイマー病は日常生活や社会活動に影響を及ぼす認知機能の漸進的な低下が特徴である(2) 。しかし、死後に認知症の原因が確認された場合、他の病態（血管障害やレビー小体など）が存在することが多い(3) 。

認知症の費用は高額で、現在は年間8,180億ドルと推定されており 2018年には1兆ドルに増加すると予測されている(1) 。これらの費用には、家族などによる正式なケアと非公式なケアが含まれている。現在、世界では4,700万人が認知症に悩まされていると推定されており、その数は2030年には7,500万人、2050年には1億3,200万人とほぼ倍増すると予測されている(1) 。

この認知症患者数の増加は特に発展途上国で顕著で、中国では300%、インドとインドネシアでは100%の増加となっている。2050年までに認知症患者の半数がアジアで生活すると予測されていることから、これらの地域で修正可能なリスクと保護因子についての研究が行われ、本論文では、植物性エストロゲンを豊富に含む大豆を含む食品の消費と認知症リスクに焦点を当てている。

また、葉酸は（植物性）エストロゲンと相互作用する可能性のある保護因子として以前から研究されていたため、認知機能を促進し認知症リスクを低下させる葉酸治療に関するデータもレビューされた。これらのレビューは、以前のシステマティックレビュー(4,5)に基づいている。

認知症の危険因子：人口統計学的および心血管系の危険因子

認知症の重要な危険因子は年齢の上昇である(6) 。その他の修正不可能な危険因子としては、女性であること、教育を受けた年数が少ないことなどが挙げられる(6) 。これは、過去数十年の間に発展途上国で患者数が増加していることを少なくとも部分的に説明することができるかもしれない。

認知症の他の修正可能な危険因子としては、喫煙、運動不足、糖尿病、肥満、高血圧、高総コレステロールなどの（脳・心臓）血管疾患と共通している(7-9) 。これらの因子はそれぞれ個別に認知症のリスクを倍増させる。例えば、高血圧、糖尿病、高総コレステロールは累積的な影響があるため、認知症のリスクを6倍に高めることができる(7) 。

現在の推計では、認知症の3分の1はライフスタイルの選択や心血管疾患の危険因子の治療によって予防できる可能性があり、人的・経済的コストを大幅に削減できるとされている(8) 。これらの予防可能な危険因子を治療することで認知症のリスクを減らしたり、認知症の発症を遅らせたりすることは、認知症に関連したケアコストを削減するための世界的な政策の重要な焦点となり得る。

しかし、重要なことは、人々を経時的に追跡した縦断的な研究から、これらの心血管疾患危険因子が生涯にわたって変化する可能性があることが示唆されていることであり、血圧や総コレステロール値の低下は、中年期にこれらの心血管疾患危険因子を上昇させた場合よりも、晩年に認知症の発症を遅らせることが予測されている(10,11) 。

なぜこのような結果になるのかは不明である。脳の病理がこれらのパラメータや他の臓器に間接的に影響を与えているのかもしれない。また、これらの変化は、食べ忘れが原因で体重や血圧、総コレステロールが低下しているのではないかという仮説が立てられた。記憶機能の低下は、しばしば認知症の最初の兆候の一つである(2)

葉酸と認知症

低レベルの血清葉酸は、認知症のリスクの増加と関連する理由でもある(12) 。認知症の危険因子である記憶障害や軽度の認知障害を持つ人(13)は、食事を忘れることがあり、それが栄養摂取に影響する。記憶力に問題があると、歯磨きを忘れることもあり、歯の健康に影響を及ぼす可能性がある。

今回の研究や他の研究では、歯が10本以下の場合は認知症リスクが2倍になることがわかった(14) 。歯の病気は感染性マーカーと関連しており、現在では心臓病や認知症の促進に重要であることが認識されている(14) 。本研究では、これらの感染因子（インターロイキン）は認知機能の低下と独立した関連性を有しており、歯が少ないことと認知症リスクの増加との関連性を媒介していないことが明らかになった(14) 。

葉酸を豊富に含む食品の多くは噛み応えがあり、歯が少ないと咀嚼しにくい。緑の野菜、レバー、繊維質の多いオレンジ、レンズ豆などの豆類には高レベルの葉酸が含まれている。また、ビタミンB12は認知機能との関連もあり、肉や動物性タンパク質を食べない人には入手が難しく、全粒穀物やジャガイモには少量しか含まれていない。

中国では、緑の野菜と肉の両方の消費は、記憶機能と認知症のリスクを低下させると独立した正の関連性を持っていることが発見された(15) 。つまり、認知症の危険因子としての葉酸やビタミンB12の摂取量が少ないことは、これらの微量栄養素を摂取するために食物を分解する咀嚼能力が不足していることと関連しているのかもしれない。

これらのビタミンB群は、心臓病や認知症の危険因子として知られているホモシステインの高値と関連している(16) 。メタアナリシスでは、葉酸とビタミンB12の治療によってホモシステイン値が低下することが示されている(17) 。プロスペクティブなKunggsholmenや他のいくつかのコホート研究では、葉酸やビタミンB12の状態が低いことが認知症のリスクの増加と関連していた(12,18) 。

しかし、すでに認知症に悩まされている人の認知機能を改善するための葉酸治療の試験は、全体的に成功していない。4つの無作為化対照治療試験の初期のコクラン・レビューでは、認知機能障害のある人にB12を補給してもしなくても、葉酸を補給しても改善するというエビデンスは見つからなかった(19) 。別の4つの研究をメタアナリシスに含めたとき、いくつかの効果が発見されたが、認知症のない高いホモシステインレベルの人々にのみであった(17) 。

このメタアナリシスの結果が変更された研究では、記憶力と情報処理の速度が2年間の葉酸補給後に改善したことが報告されたが、これはベースラインで認知症を持っておらず、葉酸が欠乏していた人々であった(20) 。コクランレビューには含まれていない後の研究では、ベースラインで認知症を発症しておらず、ホモシステイン値が上昇していた高齢者（65歳以上、n2556）を対象に、葉酸、B12,ビタミンDの併用療法を2年間行ったところ、小さなグローバルな認知機能の改善効果があったと報告している(21) 。

このように、葉酸補充による認知への効果は、実際に葉酸が欠乏していても認知症を発症していない人にのみ見られるということが考えられる。重度の認知症の病理に悩まされている人々の治療で認知力を改善するには手遅れかもしれない。オックスフォードシャーの研究では、軽度の認知障害を持つ人に葉酸、ビタミンB6,B12のサプリメントを与えると、特に海馬、内側側頭葉を含む領域の脳の萎縮が30%減少した(12,18) 。

この領域は、認知症の中で最も一般的なタイプであるアルツハイマー病では、通常、最初に萎縮が見られる領域である。今回の研究では、まだ認知症になっていないにもかかわらず、認知機能の改善は見られなかった。しかし、認知症の前駆期にある人たちでは、すでに脳病理が進行しすぎていて、臨床症状の逆転を示すことができなかったのかもしれない。

アルツハイマー病の病態は、臨床症状が現れるずっと前から、おそらくは4年目の10年間で始まっていると考えられている。この研究の最近の更新では、n-3脂肪酸レベルが転帰を修飾する可能性があるため、考慮に入れる必要があることが示唆された。

軽度認知障害や認知症の人を対象としたメタアナリシスでは、軽度認知障害の人では記憶力の改善に葉酸治療の効果はわずかであったが、他の認知テストや認知症の人では他の効果は見られなかった(22) 。認知症や認知障害のない高齢者を対象とした大規模な治療研究のメタアナリシスでも、治療試験におけるビタミンB群の全体的な効果は報告されていない。

しかし、全体的な認知機能と記憶力の改善の傾向が見られた(4) 。研究に含まれる一部の人々が葉酸欠乏ではなかったため、再びこれは可能性がある。大腸がんのリスクがわずかに増加しているのは、葉酸の補給で見られるため、実際に葉酸が欠乏しているかどうかを評価することが重要かもしれない。

また、葉酸を増やすことによる他の潜在的な健康被害リスクもあるかもしれない(23) 。もう一つの関連する問題は、デンプンに含まれる葉酸の強化である。観察的な健康、老化と体組成縦断研究(24)の70と79年の間に高齢化した白人とアフリカ系アメリカ人の高齢者は、9年間の追跡調査を行い、923人が認知テストを受けた。血液中のホモシステイン、葉酸、ビタミンB12を測定した。葉酸を補給しても、ホモシステイン値は心臓病や認知症に関連する臨界レベルには達しなかった。

また、ホモシステインやビタミンB群と認知機能の低下との関連も認められなかった。しかし、他のコホートでもビタミンB群と認知機能低下/認知症との関連は必ずしも認められなかった。このコホートでは、葉酸強化が導入される前のデータがないため、これらの分析から確固たる結論を導き出すことはできない(24)。

大豆と認知

大豆製品と認知症リスク/認知機能を調査したコホート研究でも同様の矛盾が見られる(5,25) 。大豆製品に含まれる植物エストロゲンは、βアミロイド誘発の神経細胞障害から海馬を保護するだけでなく、心血管疾患パラメータにもプラスの効果がある。

最近のレビュー論文(25)では、観察研究のうち、プラスの効果を報告したのは23%、マイナスの効果を報告したのは31%、植物性エストロゲンの摂取が認知に及ぼす影響はないとしたのは31%、混合効果を報告したのは15%であった。

豆腐の摂取量が多いと認知症リスクが高くなり、全体的な認知機能や記憶機能が低下するという負の関連が、インドネシア、日系アメリカ人、中国人の65歳以上の集団で見られた(15,26-30) 。

これらの関連性は、社会経済的地位、教育、年齢、他の食品の摂取量とは無関係であった。しかし、高齢者（ここでは80歳以上の高齢者と定義する）の大豆製品消費を調査した最近の中国の非常に大規模な研究（4700人）では、日常的に大豆製品を摂取している人と摂取していない人では、認知症のリスクが20%低いことが示された(31) 。しかし、ここでは大豆製品としての豆腐だけに焦点を当てているわけではないので、発酵した大豆製品と発酵していない大豆製品が混在している可能性があり、脳への影響が異なる可能性がある（後述）。

データの分解能はほとんどなかった（東アジア人を対象とした研究では、ほとんどの人がほぼ毎日大豆製品を使用していた(26) ）。認知症の識別には、有効な認知症診断と連続記憶スコアではなく、ミニ精神状態検査のカットオフ（17）を使用している。中国での先行研究と同様に、この研究でも肉と野菜（果物と同様に）の摂取は、グローバル認知スコアが低いリスクを減少させた(15) 。これらの食品に含まれるビタミンB群は、大豆の植物性エストロゲンと相互作用する可能性がある（後述）。したがって、全体的な食事パターンと食品間の相互作用を調査すべきである。

最後に、彼らは心臓病、癌、認知症のリスクを生き延びた、より弾力性があるので、最古の古いは、異なるリスクパターンを持っている可能性がある。大豆製品のエストロゲン作用は、このグループでは異なるのかもしれない(32) 。逆に、東アジアの高齢者を対象とした他の研究(マレーシア人と日本人(33,34))では、イソフラボンの総摂取量と実行機能や注意力(桁幅)との間に正の相関が見られたが、記憶力や全体的な認知力との間には見られなかった。

イソフラボンの総摂取量と記憶力には負の関連が報告されているが(35)、ここではイソフラボン(植物エストロゲン)を多く摂取する米国在住の東アジア女性の情報処理速度にも正の関連が見られた;このコホートの東アジア女性は非アジア人の25倍の量を摂取していた。他のコホートでは関連性は報告されていないが、計算上のイソフラボン摂取量が少なすぎて効果が出なかったのかもしれない(36-39)。

このことは、豆腐の摂取量を別々に調査した場合や、FFQから総イソフラボン量を計算した場合、摂取量が少ない場合や、どの認知検査を使用したかによって、結果が大きく異なることを示唆している。データは、東アジアの人々の習慣的な摂取量が全体的に多いためか、効果がより顕著になる可能性があることを示唆している。

しかし、米国在住の東アジア人を対象とした研究では、このような高いイソフラボンレベルは必ずしも認められなかった(37,38)。さらに、東アジア人の方が腸内で植物エストロゲンからエクオールを生産しているが、これは非常に強力なエストロゲン代謝物である(5) 、これもまた民族グループ内で変動する可能性がある。

豆腐の摂取量が多いと認知機能の低下や認知症リスクの増加と関連している理由は完全には明らかではない。インドネシアのジャカルタ大学とジョグジャカルタ大学の公衆衛生学部によると、ホルムアルデヒドは、その鮮度を維持するために豆腐にベンダーが定期的に追加されていた(26) 。ホルムアルデヒドは、学習と記憶に重要な海馬と前頭前野(40)で酸化的損傷を引き起こすことが示されている。ホルムアルデヒドの添加は、豆腐が認知に悪影響を与える理由を説明することができるかもしれないが、ジャカルタの公衆衛生局で実施された今回のパイロット研究では、市内で採取された豆腐のサンプルからホルムアルデヒドは検出されなかった(26) 。

これは、非合法化された後に廃止されたのではないかと考えられている。また、豆腐自体が甲状腺機能に影響を与えて脳に悪影響を与えるという説もあった。前臨床の甲状腺機能低下症は、豆腐を多く摂取すると悪化することが確認されている。甲状腺機能低下症は認知機能の低下と関連しており、特に高齢の女性に比較的多く見られる(41) 。しかし、これを直接分析すると、甲状腺機能は豆腐の高摂取と認知症リスクとの間の負の関連を媒介することは示されなかった(30) 。

先に報告したように、Greendaleら(35)は、イソフラボンを多く摂取している閉経前と閉経後のアジア人女性は、処理速度は良いが、言葉の記憶力が悪いことを発見した。アジア人以外の女性でイソフラボンを多く摂取している女性は、閉経前の閉経時の言語記憶スコアも低かった。インドネシアの同様の中年女性集団では、曲線的な関連がモデルの適合性を高めた（負または正の直線的な関連よりも）。ゲニステイン（最も強力なエストロゲン作用を持つイソフラボン）の最適レベルは明らかに記憶機能の改善と関連していた(42) 。

対照的に、明確な負の線形用量応答は、メモリのために中国とインドネシアのゲニステインと豆腐の摂取高齢者（65歳以上）の両方のために存在していた(15,26,42) . Riceら(28)は、高齢者(65歳以上)の日系アメリカ人の閉経後の女性が豆腐を多く摂取しながらエストロゲン治療を受けていた場合、認知への影響が悪化することを発見した。

また、豆腐と認知の負の関連性は、高齢男性（68 歳）では、エストロゲンの摂取量が多いとより顕著であった(30) 。これは、中高年女性では認知機能や更年期の状態に応じて最適なレベルが存在するかもしれないが、高齢者ではエストロゲン環境が豆腐摂取のリスクを高めていることを示している可能性がある。

ゲニステインなどのイソフラボンは、エストロゲンの受容体活性がエストロゲンの半分しかないため、エストロゲン濃度が低い時（閉経後）はアゴニストとして作用するが、高い時にはアンタゴニストとして作用する。健康細胞バイアス理論では、神経変性の発症前に曝露が行われた場合には、エストロゲンは神経保護作用を発揮すると考えられている。

しかし、神経細胞が損傷を受けた後（例えば、ミトコンドリアやカルシウムチャネルの損傷など、高齢者に多い）に曝露が行われると、エストロゲンは自己プログラムによる細胞死を促進する。このメカニズムは、認知症や認知機能の低下の加速に関与していると考えられている(43) 。

一方、閉経によりエストロゲンが不足する中年女性では、豆腐に含まれる植物性エストロゲンが記憶力の低下を防いでいる可能性がある(42) 。同様のパターンは、観察研究と無作為化対照治療試験の両方でエストロゲンのために存在している(32) 。

大豆や植物性エストロゲンのサプリメントを用いた治療研究でも、さまざまな効果が示されているが(5,25) 、明確なパターンはない。無作為化比較治療法の研究のうち、半分強(53 %)が、植物性エストロゲンの摂取(食事やサプリメントを介して)が認知にプラスの効果があったと報告している(25) 。

しかし、29%が効果なし、6%が負の効果、12%が混合効果を示している。逆に、大規模研究（n 50）のメタアナリシスでは、大豆サプリメントの記憶力への全体的な正の効果は小さいことが示されている(4) 。この不一致は、試験を受けた参加者の年齢の違い（概略）や研究間の民族の違い、エクオール（腸内で形成された強力なエストロゲン化合物）に植物性エストロゲンを変換する能力に関連している可能性があるが、また、参加者の食事中の他の食品や使用された認知テストの種類に関連する可能性もある。

言語記憶は、エストロゲン治療に最も敏感である可能性がある(32) 。豆腐とは対照的に、大豆を発酵させ、葉酸やビタミンB12などのビタミンB群を含む大豆製品であるテンペは、人間の観察研究とげっ歯類の両方で、記憶力を改善し、認知症リスクやアミロイドやその他の認知症マーカーを減少させることがわかった(26,27,44,45) 。

げっ歯類の研究では、卵巣摘出術後に記憶機能が低下し、βアミロイド値が上昇することが示された。しかし、エストロゲンの喪失を治療するためにテンペを投与した動物は、豆腐やエストラジオールを投与した動物よりも、両方の認知症マーカーが改善された(45) 。卵巣摘出術（卵巣摘出術、卵巣を摘出すること）を受けた女性では、記憶機能が劇的に低下することがあるが、これはエストラジオールによって逆転させることができる。

閉経時の自然年齢（約50歳）より前にエストロゲン治療を行わずに外科的に閉経すると、後世の認知症リスクが高まる可能性がある(46) 。現在、卵巣摘出術を受けた女性や認知症の人の記憶力の低下をテンペが相殺できるかどうかについての調査が進行中である。テンペの葉酸が高レベルのエストロゲンの潜在的な負の影響を相殺することが考えられる(27) 。

オックスフォードのプロジェクトでは、メモリと老化を調査するには、高エストロゲンレベルを持っていた高齢の女性は、認知症のリスクが増加していることが判明した(47) 。しかし、彼らはまた、高血清葉酸を持っていた場合、彼らは認知症のための認知テストのカットオフスコア以下のスコアを取得しなかった(47) 。

それは、葉酸が認知症などの年齢関連の罹患率に関与するメチル化から保護することがある。今後の研究では、参加者の食生活全体や食品間の相互作用だけでなく、遺伝的な体質やこれらの生理活性化合物の代謝能力も考慮に入れる必要がある。このような個別化された栄養学的アプローチは、ますます人気が高まっている。

結論

今回のレビューでは、ベースラインに認知症がなく、葉酸欠乏症の高齢者において、葉酸サプリメントの認知への効果がある可能性があることが示された。メタ解析では、大豆サプリメントの記憶力へのわずかなプラス効果がある可能性が示唆された。

しかし、中高年女性には最適なレベルが存在するかもしれない豆腐の消費量が多い東アジアの高齢者は認知症のリスクがある可能性があり、葉酸とビタミンB12を含む発酵大豆製品のテンペは記憶力の向上に有益な効果がある可能性があり、現在、無作為化比較治療試験が進行中である。