Nutraceutical Strategies for Suppressing NLRP3 Inflammasome Activation: Pertinence to the Management of COVID-19 and Beyond

公開：2020年12月25日

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33375692/

要旨

インフラマソームは、様々なストレスシグナルに反応して形成される細胞内タンパク質複合体であり、プロインターロイキン-1βとプロインターロイキン-18のタンパク質分解変換を触媒して、炎症反応の中心的なメディエーターである活性インターロイキン-1βとインターロイキン-18に変換する役割を果たしている。

NLRP3は最も多くの研究が行われており、動脈硬化、心筋梗塞、糖尿病の合併症、神経学的疾患や自己免疫疾患、乾性黄斑変性症、痛風、COVID-19のサイトカインストーム期など、炎症に関連する様々な病態において重要な病原性の役割を果たしている。

インフラマソームのプライミングと活性化の基礎となる分子生物学の考察は、フィコシアノビリン、第2相誘導剤、メラトニン、およびN-アセチルシステインを含む抗酸化物質、AMPK活性化剤であるベルベリン、グルコサミン、亜鉛、および硫化水素の生成をサポートする様々な栄養補助食品がインフラマソーム活性を抑制するために臨床的な可能性を持っている可能性があると予測することを可能にする。これらの薬剤を多く含む複合栄養補助食品や機能性食品は、幅広い疾患の予防やコントロールに有用であると考えられる。

キーワード

インフラマソーム、NLRP3,フィコシアノビリン、リポ酸、フェルラ酸、N-アセチルシステイン、ベルベリン、グルコサミン、亜鉛、黄斑変性症、COVID-19

1. インフラマソームのプライミングと活性化に関わる機構の解明

このプロテアーゼは、プロインターロイキン-1βとプロインターロイキン-18を切断してこれらのメディエーターの活性型を生成し、多くの病態において重要なプロ炎症性およびプロアポトーシス効果を発揮する[1,2]。これは、カスパーゼ-1が介在するGasdermin-Dタンパク質の切断に起因するもので、このタンパク質はその後、インターロイキン-1βなどのサイトカインの細胞外への排出を可能にする細胞膜の孔を形成し、細胞の腫脹と死を誘発することもある[3]。様々なタイプのインフラマソームが特徴づけられており、NLR サブセット（NLRP1,NLRP3,NAIP/NLRC4)AIM2 および IFI16 インフラマソームが含まれている[4]。本レビューでは、これまでに最も多くの研究が行われてきた NLRP3 インフラマソームに焦点を当てている。

インターロイキン-1βは動脈硬化、心筋梗塞、心不全の媒介的役割を果たしている。このサイトカインを標的とするモノクローナル抗体カナキヌマブの第Ⅲ相試験では、心筋梗塞を経験したことがあり、血漿中のCRP上昇が認められた患者において、カナキヌマブの投与により、その後の心筋梗塞（MI）のリスクが有意に低下することが明らかになった[5,6]。インターロイキン-18に関しては、インターロイキン-18が網膜色素細胞のアポトーシスの重要な推進因子であることが示唆されている[7,8,9]。インフラマソームは、糖尿病の合併症、神経変性疾患のホスト、関節リウマチを含む自己免疫疾患、歯周病において病原性の役割を果たしていると疑われている [10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]。インフラマソームは、乾癬やニキビなどの慢性皮膚疾患の発症に寄与している [20,21,22,23]。また、喘息やアレルギー性炎症にも関連している[24,25,26,27]。また、インフラマソームは、痛風やCOVID-19を含む特定のウイルス性肺感染症の末期に関連する呼吸窮迫症候群などの特定の急性炎症性疾患のメディエーターである[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38]。したがって、インフラマソームの活性化を防ぐことができる実行可能な対策、特に安全な栄養補助食品の対策は、予防医学および治療医学においてかなりの価値があると思われる。

NLRP3インフルアソームは、NLRP3とASC、カスパーゼ1,NEK7を含むいくつかの付属タンパク質との複合体から構成されている[39]。NLRP3インフルアソームの形成には通常、プライミング段階が必要であり、この段階では活性化された転写因子NF-κβ（NF-κB）がNLRP3とプロインターロイキン-1βおよび-18の発現を増加させる。NLRP3/ASC/caspase-1 複合体が集合した NLRP3 インフラマソームのその後の活性化は、典型的には酸化ストレス、細胞内カリウムの低下、および/またはカテプシンを放出するリソソソームの破壊によって引き起こされる[40,41]。

NLRP3 インフラマソームアセンブリを誘発する際の酸化ストレスの役割は、よく特徴づけられている。このアセンブリーは、チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）とNLRP3との相互作用を必要とする[42,43]。しかし、TXNIPの細胞内プールの多くは、チオレドキシンとの共有結合複合体に結びついている。チオレドキシンが通常の還元状態にあるとき、そのC32はTXNIPのジスルフィドを求核的に攻撃し、チオレドキシンとTXNIPをつなぐジスルフィド結合を形成することができる。しかし、細胞内の酸化物質の生産が加速されると、チオレドキシンがC32-C35ジスルフィドを持つ酸化された構成になるため、このジスルフィド結合は破壊される。実際、チオレドキシンの細胞プールは、チオレドキシンが他の酸化された細胞タンパク質を還元するために使用されるため、この構成に変換される。チオレドキシンを還元型に変換するのは、チオレドキシン還元酵素の仕事であり、還元剤としてNADPHを用いる [46]。したがって、酸化ストレスはTXNIPを解放してNLRP3と相互作用できるようにする傾向があり、一方、効率的なチオレドキシン還元酵素の活性は、チオレドキシンを還元状態に維持してTXNIPと結合できるようにし、それによって炎症細胞の活性化を防ぐのに役立つ。

NLRP3 インフラマソームの組み立てにおける細胞内カリウムの急落の役割は、分子レベルではまだ十分に理解されていないが、この現象は十分に確立されている[1,47]。カリウムの枯渇は、キナーゼNEK7がNLRP3に結合するために必要であり、これはインフラマソーム形成に不可欠なステップである[48]。多くの状況での細胞カリウム枯渇の重要なメディエーターは、P2X7受容体（P2X7R）であり、その天然アゴニストは細胞外ATPである。炎症や細胞損傷の間、ATPはしばしばそれがP2X7Rと相互作用することができる細胞外空間に放出される。この受容体の活性化は、カリウムが流出し、カルシウムが流入することを可能にする形質膜の孔の形成につながる[49,50,51]。活性化されたP2X7Rは、炎症細胞の形成に必要なカリウムの枯渇を促進するだけでなく、NADPHオキシダーゼの活性化を介して酸化ストレスの発生を刺激し、ミトコンドリア機能に悪影響を及ぼす[52,53,54,55]。

インフラマソーム形成におけるリソソームの不安定化の役割については、大まかにしか理解されていない。細胞を特定の病原性結晶や微粒子（尿酸ナトリウム結晶やシリカを含む）に曝露すると、リソソソームの低レベルの透過性が誘導され、何らかの形でカリウムの流出を誘発することがある[56]。さらに、エクストラリソソームのカテプシンBは、NLPR3がASCと結合する前に、小胞体膜上のNLPR3と物理的に相互作用している。

インフラマソーム活性化のこの簡潔な概略から、特定の手段がインフラマソーム形成を阻害する傾向があることを推論することができる-その中には次のようなものがある：NF-κB活性化の阻害;チオレドキシンおよびチオレドキシン還元酵素の発現のアップレギュレート;TXNIPの発現のダウンレギュレート;スーパーオキシドの生成の阻害、特にNADPH酸化酵素複合体によって生成されるもの;および過酸化水素を異化する酵素の発現のブースト-。幸いなことに、特定の栄養補助食品は、これらの目的を達成する可能性を持っている。

2. NLRP3による第2相誘導によるインフラマソームの抑制

フェーズ2誘導剤は、広範囲の抗酸化酵素、解毒酵素、および細胞保護酵素の発現増加を誘発する薬剤である [58]。それらの多くは、転写因子NRF2に結合するタンパク質であるKeap1のシステイン基と共有結合的に相互作用し、細胞質に保持し、そのプロテアソーム分解を促進することによってこれを達成する [59,60]。第2相誘導因子またはその求電子性代謝物がKeap1に結合すると、nrf2は解放されて核に移動し、多くの細胞保護酵素の転写を促進する。我々の議論で重要なのは、第2相誘導がチオレドキシンおよびチオレドキシン還元酵素、ならびに過酸化水素を除去することができるグルタチオンペルオキシダーゼの両方の発現を高めるという事実である[61,62,63,64,65]。重要な臨床的有用性を示す栄養補助食品第2相誘導剤には、リポ酸、フェルラ酸、メラトニン、およびスルフォラファンが含まれる[66,67,68,69,70,71,72,73,74]。

フェルラ酸は明らかに nrf2-driven transcription を刺激するが、Keap1 と相互作用することは明らかではない;したがって、フェルラ酸の活性は、Keap1 と結合する第 2 相誘導剤と相補的なものかもしれない。フェルラ酸は、その第2相活性に加えて、まだ十分に理解されていない抗炎症作用を有しており、多くの炎症性の状況ではNF-κB活性を抑制する傾向があるという事実に照らして、特に興味深い。言い換えれば、フェルラ酸は、インフラマソーム形成のNF-κB依存性のプライミング段階と活性化段階の両方に影響を与える可能性があるということである。フェルラ酸の抗炎症効果はまだ不完全に理解されていないが、NF-κBとストレス誘発MAPキナーゼを活性化する多くのプロ炎症性シグナル伝達経路における重要なメディエーターであるカップリング因子MyD88の発現低下および/または活性低下を反映している可能性がある[75,76,77]。驚くことではないが、フェルラ酸は、様々な細胞モデルおよびげっ歯類において、NLRP3依存性のインフラマソーム形成を抑制することが明らかにされている[78,79,80,81,82,83]。フェルラ酸は良好な経口バイオアベイラビリティを有しており、フェルラートナトリウムと同様に、中国の循環器内科で長く使用されてきた[84]。その特性は前臨床研究で広く探索されているが、栄養補助食品としての影響は今日まで最小限の研究しか受けていない。しかし、最近の1つの対照臨床試験では、フェルラ酸の経口投与（500mgを1日2回）は、高脂血症の被験者の約3分の1の血清C反応性タンパク質を減少させたことがわかった-明らかに重要な全身性の抗炎症の可能性を示している[85]。フェルラ酸は、多くの場合共役型であり、食品中に最も広く分布する植物化学物質の1つである;腸内細菌はアントシアニンをこの化合物に変換することができ、フェルラ酸がアントシアニンの摂取に関連した健康上の利点の主要な媒介者である可能性がある-無傷のアントシアニンはほとんど吸収されないため[75]。
トリプトファン由来のホルモンであるメラトニンは、経口投与が可能であり、市販のカプセル状のものが販売されているため、栄養補助食品とみなされることが多いが、転写レベルでのnrf2のアップレギュレーションを反映しているように見える第2相活性がある[86,87,88]。これは、nrf2遺伝子のプロモーターには、「クロック」転写因子Bmal1と結合するEボックスが含まれており、これがタンパク質Clockと結合し、これがnrf2の転写を駆動するという事実を反映している可能性がある[89,90]。Bmal1および他のいわゆる時計遺伝子の発現は、多くの種類の細胞において日周リズムに沿って変化する;松果体から産生されるメラトニンの夜間急増は、この日周変動を明暗サイクルと調整するために何らかの形で機能している[91,92]。Bmal1は時計遺伝子の日周サイクルの主要なドライバーであり、メラトニンはその周期的な発現の振幅を増大させるようであるが、これはおそらくその転写を駆動するRORα転写因子の活性を高めることによってである[93,94]。研究では、RORαの発現がブロックされると、メラトニンはその保護的な抗酸化/抗炎症特性を失うことがわかっている[95,96,97]。それにもかかわらず、メラトニンがRORαの直接的なアゴニストとして作用するという当初の考えは反証されている。RORα活性に対するメラトニンのアップレギュレーション効果の根底にある分子生物学は不明のままであるが、これはおそらく、ヘテロ三量体Gタンパク質に結合した7パス受容体であるメラトニン膜受容体MT1とMT2によるシグナル伝達を反映していると考えられる[94,98]。興味をそそる研究の一つは、メラトニンがRORαの核内輸入を促進し、転写因子としての活性を増幅することが期待されるという証拠を提供している[95]。メラトニンが同時に RORα の mRNA をブーストするという観察は、RORα が Bmal1 をコードする遺伝子の転写を促進し、それが RORα 遺伝子の転写を促進するという事実によって説明できるかもしれない。

フェルラ酸と同様に、メラトニンは、多くの状況でNF-κ活性化を抑制する第2相誘導とは独立した効果を有する[99,100,101]。これは、メラトニンが発現を高めるBmal1がsirt1遺伝子のプロモーターに結合し、その転写を駆動するという事実を反映していると考えられる;sirt1の活性はp65を脱アセチル化することによってNF-κBの活性に対抗する[95,102,103]。第2相誘導との組み合わせにより、メラトニンは、プライミングと活性化の両方のステップに対抗して、インフラマソーム活性をダウンレギュレートする薬剤として特に有望である。実際、細胞培養やげっ歯類を用いた多くの研究で、メラトニンが NLRP3 インフラマソームの活性化を抑制できることが示されている[104,105,106]。

過酸化水素を処理し、還元状態のチオレドキシンを維持するために必要ないくつかの第2相誘導性酵素（グルタチオンペルオキシダーゼおよびチオレドキシン還元酵素を含む）は、セレンに依存している[107]。したがって、適切なセレン状態を確保することは、土壌中のセレンおよび食事中のセレン摂取量が低い地域での炎症酵素の過剰活動を防ぐのに役立つ可能性がある。セレンの状態は、マウスのNLRP3依存性のインフラマソーム活性を調節することが示されている[108]。

3. フィコシアノビリンによる酸化ストレスの制御

インフラマソーム活性化の引き金となるスーパーオキシドの産生は、大部分がNADPHオキシダーゼ複合体に起因していることが多い [109,110,111,112,113,114,115,116,117,118]。さらに、これらの複合体によって生成された酸化剤は、NF-κBを活性化するシグナル伝達経路において、おそらく特定のタンパク質シグナル伝達複合体の組み立てを促進することによって、コファクターとしての役割を果たすことが多い[119,120]。酵素ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）は、大部分が遊離ヘムの分解を介して細胞内の遊離ビリルビンを生成することによってその抗酸化作用を発揮する;ビリルビンは、生理学的な細胞内濃度で特定のNADPH酸化酵素複合体を阻害することが示されている[121,122,123,124,125,126]。この効果のアイソフォーム特異性はまだ十分に検討されていないが、NOX2およびNOX4はビリルビンを介した阻害に感受性があるようである。最近の研究では、遊離ビリルビンの生理的レベルが、リポ多糖類（LPS）処理したマクロファージにおいて、インフラマソームとNF-κBの両方の活性化を阻害することができることが報告されている[127]。さらに、LPS誘発敗血症性ショックのマウスモデルでは、ビリルビン注射はIL-1βおよびTNF-aの産生を減少させ、生存率を高めている[127]。

ビリルビンは経口投与にはあまりにも不溶性であり、そのより可溶性の高い前駆体ビリベルジンは非常に高価な精密化学物質であるが、シアノバクテリア（スピルリナなど）や特定のアオコはビリベルジン誘導体フィコシアノビリン（PhyCB）の非常に豊富な供給源であり、細胞内でビリルビンのホモログであるフィコシアノルビンに急速に還元される。後者は、NADPH酸化酵素複合体を阻害するビリルビンの能力を共有しているようである[128,129,130]。この現象は、おそらく多くのヒト疾患[129,131,132]の齧歯類モデルで観察された経口投与スピルリナ（または共有結合発色団としてPhyCBが含まれているスピルリナタンパク質フィコシアニンの）の深遠かつ多目的な抗酸化および抗炎症効果を説明する。したがって、スピルリナの経口投与-またはPhyCBで濃縮スピルリナ抽出物の-は、プライミングと炎症ソームの活性化の両方を抑制するための臨床的な可能性を持っているかもしれない。この命題は、最近の細胞培養およびげっ歯類の研究[133,134]によってサポートされている。
また、PhyCBは、エンドソームでのNOX2の活性化がIL-1βシグナル伝達の触媒的役割を果たしていることが報告されているため、IL-1βによって媒介されるインフラマソーム活性化の下流効果に対抗する可能性があるかもしれない[120]。これがIL-18に関連するかどうかは不明である。

4. ベルベリンはTXNIP発現をダウンレギュレートすることができる

TXNIPの発現はAMP活性化キナーゼ（AMPK）活性によって抑制されやすい。これは、AMPKが転写因子である炭水化物応答エレメント結合タンパク質（ChREBP）の活性を阻害することで、TXNIPの発現の鍵となる転写活性化因子である。AMPKはこのタンパク質をセリン568にリン酸化し、ChREBPの特徴的な応答エレメントを介してDNAに結合する能力を損なう。TXNIP遺伝子の転写に対するChREBPの寄与は、ChREBPの活性を高める高血糖の場合に高くなる。また、少なくとも特定の文脈では、AMPKがTXNIPのプロテアソーム分解を促進することができるという証拠もある。AMPKの活性化はまた、いくつかのタイプの細胞でインフラマソームのアセンブリを阻害することが示されている脱アセチル化酵素Sirt1の活性化を介して、インフラマソームの活性化に対抗することができる[135,136,137,138,139,140,141]。Sirt1活性はNF-kappaBの転写活性を抑制することにより、インフラマソームのプライミングを阻害すると予想されるが、さらなるメカニズムが関与している可能性がある[142,143]。
よく知られているように、糖尿病治療薬メトホルミンはAMPK活性を介してその代謝効果を発揮する。この点でも有用なのは、漢方薬で伝統的に使用されている多くのハーブに含まれる化合物である栄養補助食品のベルベリンである。実際、ベルベリンは一般的に2型糖尿病の管理のために中国で採用されている。メトホルミンとは異なり、ベルベリンはまた、肝LDL受容体をコードするmRNAの半減期を延長することにより、上昇したLDLコレステロールを低下させる能力を有する[144,145,146]。多くの細胞培養モデルおよびげっ歯類モデルにおいて、ベルベリンの投与は、NLRP3インフラマソーム形成を抑制することが示されている[147,148,149,150,151,152]。

5. グルコサミンはインフラマソームのプライミングと活性化の両方を抑制する可能性がある。

ミリモル濃度のグルコサミンを用いた事前インキュベーションは、LPSでプライミングし、ATPまたはニゲリシン（カリウムイオノフォア）で活性化したヒトおよびマウスのマクロファージにおいて、インフラマソームの活性化を抑制することが最近報告されている[55]。活性化に対するグルコサミンの抑制効果は、炎症細胞のアクセサリータンパク質であるPKRとNEK7がNLRP3に結合しないこと、およびミトコンドリアのスーパーオキシド生成の増加の抑制と関連していた。PKR/NEK7への影響がこれらのタンパク質のO-GlcNAシル化を媒介していたかどうかは明らかにされていない。グルコサミンはまた、NF-κB活性化を阻害することにより、LPS媒介のプライミングを抑制した。これまでの研究では、グルコサミンが抗炎症タンパク質A20のO-GlcNAシル化を介してNF-κB活性化に対抗する可能性があることが示されている[153]。後者は、NF-κBのTRAF6依存性活性化に必要な特定のユビキチン化反応を逆転させる脱ユビキチナーゼである;そのO-GlcNAシル化は、この点でその活性をアップレギュレートするようである。

これらの細胞培養研究で使用されたグルコサミンのミリモル濃度は、グルコサミンの経口投与で生体内試験で達成され得る血漿中濃度よりも著しく高いが、マウスに1日250mg/kgで3日間経口投与した場合、グルコサミンは、炎症ソーム活性化の強力な刺激剤である尿酸ナトリウム結晶のその後の腹腔内注射によって誘導される腹腔内への好中球の流入を抑制したことは、心強いことである[55]。

6. 亜鉛はA20の誘導を介してインフラマソームのプライミングとIL-1βの生成に対抗する。

亜鉛には抗炎症作用があることが知られているが、インフラマソーム活性への影響についての直接的な研究はほとんど行われていない。しかし、亜鉛の状態が最適でない場合の改善は、脱ユビキチナーゼA20の発現を高めることにより、インフラマソーム活性化をダウンレギュレートするのではないかと疑う理由がある [154,155,156,157,158,159,160]。血漿中の亜鉛レベルの上昇は、Gタンパク質共役膜受容体GPR39の刺激を介して、マクロファージ、単球、平滑筋細胞、および他の細胞タイプにおいてこれを達成することができる;これはA20遺伝子の転写の増加につながる[157,161,162]。

A20は、炎症性シグナル伝達を促進する役割を果たすユビキチン化鎖を除去することで炎症に対抗する。それは、NF-κBおよびストレス活性化MAPキナーゼJNKおよびp38の活性化の上流で機能する足場を形成するTRAF6ユビキチナーゼによって作られたユビキチン鎖を除去することによってNF-κBの活性化に対抗することで最もよく知られている[163,164,165,166]。TLR4を刺激するものを含め、炎症を促進する多くのアゴニストは、その効果を発揮するためにTRAF6を介したユビキチン化を必要とする。A20のこの効果は、TRAF6依存性であるインフラマソームのプライミングに対抗することが期待され、実際にA20の増加がインフラマソーム活性を低下させるというかなりの証拠がある[167,168,169]。しかし、これにはさらなる効果が関与している。カスパーゼ-1の適切な基質となるために、pro-IL-1βは、キナーゼRIPK3の活性に依存してK133でのユビキチン化を必要とする。A20は、このユビキチン化を逆にし、それによって活性化されたインフラマソームが活性化IL-1βを生成する能力を低下させることが示されている[169,170]。

健康なボランティアの単核細胞をLPSでex vivoで刺激したところ、ボランティアに毎日45mgの亜鉛を8週間補給した後、IL1bの発現が有意に低下することが判明した[154]。同様に、NF-κBのTNF-α刺激も亜鉛補給後に低下することがわかった。亜鉛補給が炎症酵素活性およびIL-1β生成に与える影響については、さらなる研究が必要であることは明らかである。GPRの活性化、ひいてはフランガスソーム活性に対する亜鉛補給の影響は、軽度の亜鉛欠乏症が一般的な高齢者において最も大きいと考えられる[171,172,173]。
幸いなことに、これまで明らかにされていない理由から、亜鉛の補給はリンパ球における刺激されたNF-κB活性を高める傾向があり、この効果はTリンパ球の活性化を助け、細胞が介在する免疫をサポートする傾向がある[174,175]。このことは、亜鉛の補給が高齢者の感染症の発生率を減少させる理由を説明していると考えられる。このように、亜鉛は炎症を抑えながら抗原特異的な免疫をサポートするという必要なトリックを達成することができるのである。

7. オメガ3系がNF-κBの活性化に対抗する方法

長鎖オメガ3脂肪酸EPAおよびDHAの生理的レベルは、GPR120膜受容体のアゴニストとして作用することができる[176]。この受容体がオメガ3結合を介して活性化されると、細胞質タンパク質β-arrestin2と結合する[177]。この相互作用により、β-arrestin2はトランスフォーミング成長因子-β活性化キナーゼ-1（TAK1）結合タンパク質-1（TAB1）と結合し、封鎖することが可能になり、TAK1との相互作用は、TRAF2またはTRAF6を介してシグナルを送るサイトカイン、細菌生成物またはDAMP（高可動性グループボックス1-HMGB1のような損傷関連分子パターン）の範囲によって引き起こされるNF-κB活性化に必要とされる。これには、トール受容体4（TLR4）シグナリングが含まれる[178]。GPR120-β-arrestin2複合体によるTAB1の隔離は、TAK1との相互作用を阻害し、それゆえ、この種のシグナル伝達を介したNF-κBの活性化を抑制する。したがって、長鎖オメガ3は、GPR120との相互作用を介してNLRP3の炎症ソーム活性化を阻害することが示されている[178]。

不思議なことに、他の受容体-κオピオイド受容体およびβ2アドレナリン受容体-は、それらのアゴニストによって活性化されると、β-arrestin2と結合し、それによって特定の状況下でNF-κB活性化を阻害することが示されている[179,180]。活性化されたメラトニン受容体MT1とMT2も同様にβ-アレスチンに結合し、メラトニンが同様のメカニズムでNF-κB活性化を減少させるかどうかを決定することは興味深いことであろう[181]。

8. 硫化水素合成をサポートする

内因性に生成される硫化水素ガス(H2S)の生理学的濃度は、前臨床研究において、インフラマソーム活性を阻害することが明らかにされている[182,183,184,185]。これは、少なくとも部分的には、第2相誘導剤として、またAMPKの活性化剤として作用する能力を反映していると考えられる[186,187,188,189,190]。後者の効果は、AMPKの活性化リン酸化をもたらすカルモジュリン依存性キナーゼ-βの活性を高めることに依存している [191,192,193]。内因性H2S産生の栄養補助食品による調節は、これまでのところほとんど研究されていない。システインはシスタチオニン-β-シンターゼ（CBS）とシスタチオニン-γ-リアーゼ（CES）の両方を介したH2S産生の律速基質であり、細胞内のシステイン利用可能性は加齢とともに低下する傾向があるため、システインのデリバリーフォームとして機能する栄養補助食品であるN-アセチルシステインの補給は、特に高齢者のH2S産生を促進するために有用であるかもしれない[194,195]。さらに、齧歯類の研究では、タウリンの補充は、血管系と脳内のCESのCBSの発現を増幅することが示されている;この効果のメカニズムの基礎は不明のままであるが、それは、齧歯類の研究[196,197]で観察された心血管系の健康と中枢神経系の保護上のタウリンの好ましい影響のために、少なくとも部分的に、アカウントする可能性がある。
CESは、S-アデノシルメチオニンによって異性的に活性化され、そのような活性化は論理的にCESは、H2S生産[198,199,200]の支配的なソースである脳と網膜、内因性H2S発現を高めることが期待されるだろう。メチル基供与を促進する栄養補助食品は、ホレート、ビタミンB12,およびベタインは、S-アデノシルメチオニンの有効な細胞プールを維持するのに役立ち、それによってCESを介してH2Sの生成を促進することが期待できる。

9. クルクミンとインフラマソーム

細胞培養およびげっ歯類の研究は、一般的に議論されている植物化学物質であるクルクミンおよびレスベラトロールが、炎症細胞の活性化を抑制する可能性があることを示唆している[201,202,203,204,205,206,207,208]。しかしながら、これらの観察結果の臨床的な妥当性は疑問視されているが、クルクミンの場合は、急速な腸内結合と、ヒトでの吸収不良と急速な腸内還元のためです[209,210,211,212]。それにもかかわらず、これらの障害を克服する可能性のある送達システムを開発する努力は進行中である[213,214]。クルクミン代謝物テトラヒドロクルクミンは、いくつかの抗炎症特性を有するが、それは、炎症細胞の活性化を阻害するようには見えない[208]。

10. 概要

これらの考察から、リポ酸、フェルラ酸、PhyCB、ベルベリン、N-アセチルシステイン、グルコサミン、タウリン、葉酸、ビタミンB12,およびベタインの一部または全部を提供する栄養補助食品レジメンは、そのようなインフラマソームが重要な媒介的役割を果たしている多くの炎症関連疾患に対するNLRP3インフラマソームの寄与を抑制するための臨床的可能性を示唆している。

11. 乾性黄斑変性症との関連性

例として、乾燥型の加齢黄斑変性症（地理的萎縮）を考えてみよう。網膜色素上皮細胞内でのインターロイキン-18の産生は、現在、この障害の推進に重要な役割を果たしていると強く疑われている[215,216,217,218,219,220,221,222]。早期加齢黄斑変性症（AMD）の進行を遅らせるための亜鉛（1日80mg+銅2mg）の補給の有用性は、AREDS1試験で実証されている[223,224]。最近の疫学研究では、メトホルミン治療を受けている糖尿病患者は、同等にコントロールされている他の糖尿病患者と比較して、AMDのリスクが著しく低いことが明らかになっている。メラトニン代謝物である6-スルファトキシメラトニンの尿中濃度はAMD患者では低いことが報告されており、メラトニンの投与は乾燥AMDのマウスモデルでは保護的であるとされている [227,228,229,230]。ほうれん草の頻繁な摂取によるAMDリスクの低下はルテインに起因するとされているが、ほうれん草にはベタインが非常に豊富に含まれており、葉酸も豊富に含まれているという事実にはほとんど注目されなかった。ルテインの摂取とAMDリスクを関連づけた最初の疫学研究では、Seddon氏らが、ほぼ毎日ほうれん草やコラードグリーンを摂取していると主張する被験者は、AMDのリスクが80%低かったと報告している[231]。このような大きな保護効果がさらなる研究で確認できるかどうかは不明であるが、ほうれん草のベタイン含有量が保護効果に寄与していることを示唆する興味深いヒントとなるかもしれない。実際、AMDと不一致のある一卵性双生児を対象とした研究では、ベタインを多く含む食事がこの障害からの保護に関連していることが明らかになった[232]。さらに、これまで十分な注意が払われてこなかったプラセボ対照臨床試験では、葉酸（2.5mg）とビタミンB12とB6の補給は、7年間の追跡調査で新規発症AMDのリスクを約3分の1に減少させることと関連していた[233]。逆に、ホモシステインの上昇は、メチル基の利用率の低さを示すマーカーであり、AMDの危険因子として確立されている[234]。考えられるのは、これらの知見は、網膜のCES活性に対するメチル供与体の変調効果を反映しているということであるが、DNAメチル化の変調がこの現象に何らかの役割を果たしている可能性も考えられる。

12. COVID-19の管理との関連性

特筆すべきは、PhyCB、第2相誘導剤、メラトニン、N-アセチルシステイン、ベルベリン、グルコサミン、および亜鉛が、COVID-19の管理における使用のために既に示唆されていることである[235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245]。NADPH酸化酵素阻害活性PhyCBは、SARS-CoV-2および他のRNAウイルスに対する1型インターフェロン応答をアップレギュレートする可能性があり、また、COVID-19の血栓性合併症の引き金となる可能性の高い組織因子の誘導を抑制するように作用する可能性がある[235,236]。フェーズ2誘導因子およびN-アセチルシステインは、これらの効果に関して相補的な役割を果たすと予想される。グルコサミンも同様に、ウイルスに対するタイプ1インターフェロン応答をアップレギュレートする可能性がある[236,246]。COVID-19に対するベルベリンの影響はまだ評価されていないが、AMPKの活性化因子であるメトホルミン様ベルベリンの使用は、COVID-19で入院した糖尿病患者の死亡リスクの低下と関連している[247,248]。血中亜鉛濃度の低下は、ヒドロキシクロロキンおよびアジスロマイシンで治療された早期のCOVID-19患者の臨床転帰の低下と相関している [249]。しかしながら、短期的な亜鉛補給がCOVID-19患者の亜鉛状態に重要な影響を与えるかどうかは疑問であり、この文脈での亜鉛補給の有用性は相反する報告の対象となっている [250,251,252]。感染前の長期的な補充が最良の防御戦略である可能性がある。亜鉛イオノフォア（クロロキンなど）による治療により、亜鉛が細胞内で作用してコロナウイルスの複製を阻害する可能性が示唆されている;この現象は試験管内試験で実証されているが、生体内試験での関連性はまだ確立されていない [253,254]。H2Sの血清レベルの低下は、入院したCOVID-19患者の死亡率の増加と関連しているが、これらの血清レベルは炎症マーカーであるインターロイキン-6（IL-6）とC反応性タンパク質と逆相関しており、有害な転帰のマーカーとして知られている;したがって、H2Sの産生をサポートする栄養補助食品は、この症候群における保護的な抗炎症作用を持つかもしれない[255]。それは、ネズミの肺がエンドトキシンまたは他の様々なプロ炎症剤[256,257,258]と挑戦されているときにタウリン投与が抗炎症活性を発揮することが示されていることが可能な関連性である。同様の効果は、フィコシアニン、グルコサミン、ベルベリン、リポ酸およびフェルラ酸、メラトニン、およびN-アセチルシステインでも報告されている[259,260,261,262,263,264,265]。

臨床研究は、薬剤コルヒチンがCOVID-19のサイトカインストーム期に有用である可能性を示唆している[266,267,268]。したがって、コルヒチンが、ミトコンドリアに結合したASCとインフラマソーム形成に必要な小胞体に結合したNLRP3との癒着を達成するために必要な微小管を破壊することによって、NLRP3依存性インフラマソームの活性化を抑制することができるという事実を考えることは興味をそそられる[269,270]。痛風におけるコルヒチンの活性は、IL-1βが痛風関節炎の重要なメディエーターであることから、この抗炎症ソームメカニズムに部分的に根ざしている可能性がある[29]。残念ながら、コルヒチンの狭い治療指標は、予防医学での使用の実現可能性を低下させる[271]。
COVID-19の致死性は、メタボリックシンドローム（内臓肥満、高血圧、糖尿病）を有する患者において顕著に大きい[272,273,274,275]。有利にも、これは炎症促進効果を発揮する可能性のあるパルミチン酸などの飽和脂肪酸への肺組織の曝露量が多いことを反映していると考えられる[276]。パルミチン酸のそのような効果の1つは、インフラマソーム活性化のアップレギュレーションである[277,278,279]。したがって、炎症アソーム活性化に対抗する栄養補助食品対策は、COVID-19患者においてメタボリックシンドロームによって課されるより大きな死亡リスクをある程度相殺する可能性がある。

13. まとめ

NLRP3依存性のインフルナソームは、インターロイキン-1βおよび-18の形成および細胞外への輸出を触媒し、また、増殖性細胞死を誘導することにより、炎症に関連した様々な病態において媒介的な役割を果たしている。インフラマソームのプライミングと活性化の基礎となる分子生物学、および関連する科学的文献を考慮すると、多くの栄養補助食品がインフラマソーム活性を抑制する可能性があることが示唆されている。TXNIPとNLRP3との酸化触媒的な関連には、PhyCB、第2相誘導剤（例えば、リポ酸、フェルラ酸、メラトニン)およびN-アセチルシステインなど、様々な抗酸化手段が対抗する可能性がある。ベルベリンなどのAMPK活性化剤は、転写レベルでのTXNIPの発現に対抗する。グルコサミンは、インフラマソームのプライミングに必要なNF-kappaB活性化に対抗するように働くことができ、また、主要なタンパク質のO-GlcNAcylationを促進することによって、おそらくアクセサリータンパク質であるPKRおよびNEK7とNLRP3の関連付けを阻害することによっても働くことができる。亜鉛は、A20デユビキチナーゼの誘導を介して、インフラマソームのプライミングとIL-1βの生成に対抗することができる。H2Sはインフラマソーム活性を阻害するので、H2S合成をサポートする栄養補助食品-N-アセチルシステイン、および少なくとも特定の状況では、タウリンおよびメチル供与の触媒-は、この効果を助けるかもしれない。これらの関係は、図1にまとめられている。これらの薬剤を含む複雑な栄養補助食品プログラムや機能性食品は、インフラマソーム活性が媒介的な役割を果たしている多様な病態の予防や治療に有用である可能性がある。
栄養素 13 00047 g001 550図1 栄養補助食品による NLRP3 インフルアソーム活性化の抑制のメカニズム。TRX、チオレドキシン、TXNIP、チオレドキシン相互作用タンパク質。
最後のコメントとして、それは最近、NLRP3ノックアウトマウスが平均寿命（34%）と最大寿命（29%）の両方のかなりの強化を享受していることが報告されている[280]。このことから、インフラマソーム活性をダウンレギュレーションするための安全な栄養補助食品や食事療法の可能性は、より一層興味をそそられるものである。

この原稿の草稿を書いて以来、試験管内試験または生体内試験でインフラマソーム活性を調節した広大な範囲の植物化学物質に関する文献を引用した包括的なレビューが掲載されている[281]。このレビューは、我々の研究を補完するものと考えられる。我々が注目しているのは、現在市販されており、定義された経口投与スケジュールで十分に吸収され、生理的に活性であると推定され、合理的に十分に定義された作用機序を有する栄養補助食品である。したがって、現在開発されている機能性食品やサプリメントプログラムにも適しており、炎症細胞の活性化を制御するための臨床的有用性があるかもしれない。