COVID-19感染症の重症度には、ビタミンCの低レベルとビタミンCトランスポーターの調節障害が関与している可能性がある。

Low level of Vitamin C and dysregulation of Vitamin C transporter might be involved in the severity of COVID-19 Infection

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7801272/

オンラインで公開 2021年2月1日

Taylor Patterson,1 Carlos M Isales,2,3 and Sadanand Fulzele1,2,3,*.

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、指数関数的なペースで世界中に広がっており、何百万人もの人がCOVID-19と呼ばれる関連疾患を発症している。この新しい性質と人間の免疫力の欠如により、このウイルスに対する効果的な治療法を見つけるための世界的な努力が行われていた。これにより、科学界は、安全性プロファイルが知られている食品医薬品局（FDA）が承認した薬剤を再利用するようになった。数ある薬剤の中でも、ビタミンCは免疫増強剤としての有益な役割と固有の抗酸化特性を持つことから、介入の可能性がある薬剤の候補の一つに挙げられている。本論文では、ビタミンCの細胞内機能と固有の特性に関する詳細な議論を行っている。また、いくつかの病態生理学的条件の下でのビタミンCトランスポーターの発現の違いに関する発表された研究の包括的なレビューも行っている。最後に、ウイルス感染症や生命を脅かす状態の治療におけるビタミンC投与の有効性を調査した最近発表された研究をレビューする。全体として、本稿は、ビタミンCがCOVID-19の有効な治療法としてどの程度有効であるかについての既存の情報を提示し、また、ビタミンCがある個人には有効であるが他の個人には有効ではない理由についての可能性を説明することを目的としている。

キーワード

ビタミンC、コロナウイルス、老化、免疫応答

はじめに

現在進行中の世界的なコロナウイルスパンデミック（COVID-19としても知られている）は、世界の健康に大きな影響を与えている。ジョンズ・ホプキンス大学が提供するオンラインデータベースによると、7ヶ月の間にCOVID-19の陽性例は720万人に達し、40万人以上の死亡者（執筆時点）が世界中で記録されている[1]。このウイルスの知識が限られていることとその特異な性質により、臨床医は重症患者に対する効果的な治療法を見つけるのに苦労しているだけでなく、ウイルスの爆発的な広がりを遅らせるための予防法の開発も妨げられている。このため、科学者や医師は、食品医薬品局（FDA）によって承認された安全性プロファイルが知られている薬剤を再利用することになった。

高用量ビタミンC静注療法は、COVID-19の治療における有効性が試験されている薬剤レジメンの候補の一つである[2-4]。いくつかの研究者や臨床家は、アスコルビン酸の使用は、ウイルス媒介の炎症反応の重症度を減少させるとともに、免疫応答を高めるサプリメントの能力を介してSARS-CoV-2感染を減少させる可能性があるという仮説を立てている。多くの研究では、ビタミンの高用量摂取が免疫系を高めるのに役立つという知見が支持されている[5, 6]。しかし、加齢の影響、ビタミンCトランスポーターシステム、性別、人種など、いくつかの重要な変数があり、情報が少ないのが現状である。そこで、本論文では、ビタミンCの投与・補給が免疫応答、疾患予防、進行に及ぼす影響について、これまでに発表されたデータをまとめることを目的とした。また、年齢、ビタミンCトランスポーターシステム、性別、人種の役割、および疾患状態におけるビタミンCの効果への影響についても議論する。COVID-19感染は、高齢者、男性、およびアフリカ系アメリカ人およびヒスパニック系グループを含む特定の集団に不釣り合いに影響を及ぼす[7]。したがって、ビタミンC治療の有効性に関するいかなる結論にも到達する前に、上記の要因を検討し、徹底的に調査することが重要である。

ビタミンCに関する一般的な背景

ビタミンCは、アスコルビン酸としても知られており、哺乳類の種が生存し、繁栄するために必要な必須ビタミンの一つである。進化により、ホモ・サピエンス種は、グルコノラクトンオキシダーゼ遺伝子の不活性化により、ビタミンCを合成する能力を失っている[8]。しかし、イチゴ、オレンジ、ブロッコリーなどの果物や野菜にはビタミンCが豊富に含まれており、人間が容易に摂取することができる。その水溶性の性質により、ほとんどのビタミンCは腸管腔を横切って吸収され、組織型に応じてナトリウム依存性ビタミンCトランスポーター1および2（SVCT1および2）を介して細胞膜を横切って輸送される。ビタミンが細胞内空間へのアクセスを得ることができる別の方法があり、それはグル経過トランスポーター（GLUTs）を介していることである。但し、ビタミンはこれが起こるために酸化された形態（デヒドロアスコルビン酸）になければならない。ビタミンCのユニークな化学的特性、例えば電子供与体/還元剤であることは、それが抗酸化特性を持つことを可能にし、15以上の哺乳類の酵素反応の補酵素として機能する[9]。これらの酵素には、モノオキシゲナーゼ（ノルエピネフーリン合成に重要なドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ)ジオキシゲナーゼ（プロリルヒドロキシラーゼおよびリシルヒドロキシラーゼ)およびアミンオキシダーゼが含まれる[10]。ビタミンCが関与する最もよく知られた作用の一つは、おそらくコラーゲン合成時のプロリンおよびリジン残基の水酸化である[9]。

ビタミンCの低レベルは無数の問題を引き起こす可能性があり、長期的な欠乏は、多くの場合、海にいる間に（新鮮な果物や野菜の不足のために）1800年代に船員に関連付けられている病気である壊血病につながる。歯茎の出血、異常な創傷治癒、発熱などの症状は、この病気によく関連しており、特定の酵素、特にコラーゲン合成に関与する酵素が適切に機能しないことが原因であると考えられている。さらに、糖尿病、COPD、慢性高血圧症、ウイルス性敗血症などの様々な病態を持つ患者では、血清および血漿中のビタミンCのレベルが低下していることが、これまでの研究から指摘されている[11-14]。このことから、重症・慢性疾患やCOVID-19などのウイルス感染症に苦しむ患者の治療にビタミンCの静脈内投与を利用する研究が進められている。

ビタミンCレベルと免疫系

安静時の好中球はビタミンCの細胞内濃度が高く、約1～2mM、または平均血漿中濃度より約10～100倍高いことが先行研究から指摘されている[15]。この細胞内濃度は、好中球が活性化され、酸化的バーストを受け始めたときにのみ増加し、刺激[15,16]に続いてレベルが10-20 mMに達する。この現象とビタミンCの抗酸化特性により、ビタミンCは好中球機能において重要な役割を果たしており、適切な免疫系の応答に不可欠であるという仮説が立てられている。この仮説を調査するために、Bozonet et al 2015）[6]は、14人の男性（18～30歳）を含むコホート研究を4週間実施し、血漿中ビタミンCレベル（＜50μmol/L）を最適以下にするために、ジュースや柑橘類やキウイフルーツなどの高ビタミンC食品を食事から排除したレジメンを維持した。最初の4週間の「リードイン」期間の後、血液サンプルを介してベースラインデータを取得した。血漿ビタミンCと好中球化学走化性アッセイを実施しただけでなく、好中球スーパーオキシドレベルを測定した。その後、男性にゴールドキウイフルーツ（～256mgのビタミンC）を1日2個、4週間投与した。その後、4週間後に再度血液サンプルを採取した[6]。彼らは、血清ビタミンCと好中球ビタミンCの平均値がベースラインから介入後にかけて大幅に上昇したことを報告した（それぞれ26±3-72±2,21±1-26±2 mM;）。平均好中球走化性は20%（p = 0.041）の増加を示し、スーパーオキシド産生は23%（p = 0.031）の増加を介入後に示した。最終的な結果は、適切なビタミンCレベルが適切な好中球機能と正常な免疫系機能に不可欠であることを示した[6]。重度のCOVID-19感染症患者では、免疫系内の多動が横行することが知られている。しかし、レベルが不足している患者に過剰なビタミンCを提供することで、適切な免疫機能が得られ、その結果、感染の重症度が制限され、低下することが示唆されている。

老化と病態に伴うビタミンCトランスポーターの制御

ビタミンCは水溶性が高いため、細胞内に侵入するためには疎水性脂質二重層を介して直接拡散することはできない。この細胞内への侵入プロセスを仲介するために、ナトリウム依存性ビタミンCトランスポーター（SVCT）という特異的な輸送系が細胞膜に存在している。ナトリウム依存性ビタミンCトランスポーターには、SVCT1とSVCT2の2つのサブタイプがある[17-20]。ビタミンCトランスポーターの発現は細胞および組織特異的である。ナトリウム依存性ビタミンCトランスポーター1は肝臓、腎臓、腸管上皮細胞を含む多くの異なる組織や細胞タイプで発現しているのに対し、SVCT2トランスポーターは肝臓、脳、心臓、軟骨細胞、骨芽細胞などの様々な組織で発現している[17-19]。

いくつかの研究では、加齢、酸化ストレス、炎症性因子がSVCT1とSVCT2の両方の発現に変化をもたらすことが報告されている[17, 21]。ビタミンCトランスポーターの病態生理学的条件での調節を報告したヒトの研究はごくわずかであった。2014,当研究室は、変形性関節症組織において、SVCT2トランスポーターの発現が健康な組織と比較して有意にダウンレギュレーションされていることを実証した[22]。しかし、ビタミンCトランスポーターの発現は、すべての病理学的条件において変化していない。Larsson et al 2015）は、喘息患者と健常者を比較した際に、肺胞組織、マクロファージ、リンパ球、好中球におけるSVCT 1および2の発現に差がないことを報告している[23]。しかし、酸化ストレス、炎症性因子、および様々な疾患状態の存在下でビタミンCトランスポーター（SVCT1およびSVCT2）の発現が劇的に変化することを示す試験管内試験および動物実験がいくつか存在する（表1参照）[22, 24-29]。これらの変化が正常な変動であるのか、あるいは病態に起因する根本的な病態による異常であるのかをよりよく理解するためには、様々な病態生理学的条件下でのSVCT発現の調節についてのさらなる研究が必要である。

表1　ビタミンCトランスポーター(SVCT1,SVCT2)の制御異常を示す研究を厳選して紹介する

著者	研究タイプ	病態生理学的状態	ビタミンC規制
マシアスら。2010年	肝生検に関する人間の研究	肝細胞胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎	-SVCT1およびSVCT2の発現を増加させる
ブラックバーンAJ他 2014年	人間の変形性関節症	変形性関節症	OAグレード1と比較してOAグレード3組織でダウンレギュレートされたSVCT2
マシアスら。2010年	動物実験	閉塞性胆汁うっ滞	-SVCT2の発現を 増加させる-SVCT1の発現を減少させる
ミャオら 2019年	動物細胞培養研究	過剰なビタミンへのメラノサイトの曝露	-SVCT2式を 増やす-SVCT1式を変更しない
カンら。2007年	ヒト細胞培養研究	UVB損傷ケラチノサイト	-SVCT1および2の発現に変化はない
Subramanian etal。2016年	ヒト細胞培養および動物研究	慢性的なアルコール曝露	ヒト細胞：SVCT 2発現を 減少させる動物細胞：SVCT2発現を減少させる
ウーら 2007年	動物実験	ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病	-副腎での SVCT2の発現を増加させる-腎臓でのSVCT1の発現を減少させる
ミシェルズら。2003年	動物実験	老齢ラット	-肝臓のSVCT1発現の 減少-老齢ラットにおける肝臓のSVCT2発現の変化なし
Bayram etal。2013年	動物実験	急速に老化する表現型マウス	-肝SVCT1発現の 増加-肝SVCT2発現に変化なし
Sangani etal。2013年	動物モデル	糖尿病	骨と骨髄のSVCT2を減らす
Sangani etal。2015年	細胞培養	アポトーシスとオートファジー	SVCT2はアポトーシスとオートファジーを調節する

ゲノム配列決定技術の進歩に伴い、いくつかの研究では、食事によるビタミンC摂取量が多いにもかかわらず、血漿中ビタミンC濃度の有意な低下との相関が示されているトランスポーター領域の多型が報告されている[30-32]。研究者らは、SNP（rs33972313）が細胞内のアスコルビン酸蓄積率の50%の低下と関連していることを発見した。興味深いことに、この多型はアフリカ系、アフリカ系アメリカ人、およびヨルバ系アフリカ人集団において高い頻度で存在することが判明した[33-35]。我々は、SVCT輸送の調節障害と遺伝的多型が、多くの加齢に関連した病態の重要な寄与因子であり、集団の特定のセクションでCOVID-19の感染と重症度を増加させる可能性があると推測している。

性別と人種におけるビタミンCレベルの格差

過去10年の間に、いくつかの研究グループが、血清および血漿中のビタミンC濃度が性別や人種によって異なるかどうかを調査する研究を行った。これらの研究で得られたデータは驚くべきものであった。ほとんどすべての研究で、男性と女性の間で平均血漿中ビタミンC濃度に統計学的に有意な差があり、男性の血漿中ビタミンC濃度は、高濃度のビタミンCを含む食事にもかかわらず、女性よりもはるかに低くなっていた[36-39]。また、人種・民族間でもビタミンC濃度に格差があることが示されている。ヒスパニック系以外のアフリカ系アメリカ人は白人に比べてビタミンC欠乏症になる可能性が高いが、性別のデータとは異なり、非ヒスパニック系アフリカ系アメリカ人の参加者グループでは平均的な食事によるビタミンC摂取量がかなり低かった[37, 38]。誤報されることの多いデータ収集方法である食事想起を用いて各群の食事性ビタミンCレベルを測定したため、各試験の最終的な結果に影響を与えた可能性があることに留意すべきである。

COVID-19の感染率と重症度が男性に偏って高いことはよく知られており、スペインやイタリアのようなハードヒット国では、男性の死亡率が女性に比べて大幅に増加していることが示されている[7, 40]。さらに、ヒスパニック系以外のアフリカ系アメリカ人も、白人アメリカ人に比べて高い有病率と重症度を示した[7, 41]。ジョンズ・ホプキンスは、アメリカの黒人優勢の131の郡のうち、COVID-19の感染率は白人優勢の地域に比べて3倍、死亡率は6倍であったと報告している[41]。ヒスパニック系以外のアフリカ系アメリカ人男性におけるCOVID-19感染の有病率と重症度の高さは、ビタミンCレベルが要因の一つである可能性がある。表2は、ビタミンCレベルとCOVID-19感染症のリスクおよび死亡率との相関を示している。しかし、この相関関係が直接関係しているかどうかを最終的に判断するには、さらなる研究が必要である。

表2　重度のCOVID-19感染症発症の危険因子と血清ビタミンC濃度との関係

性別	相対血清ビタミンC濃度	重症COVID-19の相対的可能性
男性	+ + [ 37、38 ]	+ + + [ 7、40 ]
女性	+ + + [ 37、38 ]	+ + [ 7、40 ]
人種
白人	+ + + [ 37、38 ]	+ + [ 7、41 ]
アフリカ系アメリカ人	+ + [ 37、38 ]	+ + + [ 7、41 ]
基礎となる条件
糖尿病	+ + [ 13 ]	+ + + [ 7 ]
高血圧	+ + [ 42、47 ]	+ + + [ 7 ]
COPD	+ + [ 36、45 ]	+ + + [ 7、44 ]
合併症なし	+ + + [ 37、38 ]	+ [ 7 ]
年齢
0-44	+++ [ 14、42 ]	+ [ 7 ]
45-64	++ [ 14、42 ]	++ [ 7、44 ]
≥65	+ [ 14、42 ]	+++ [ 7、44 ]
「+」=任意単位

高齢者と基礎疾患を持つ人のビタミンCレベル

ビタミンCレベルは、高齢者や慢性的な基礎疾患（例：糖尿病、高血圧）を呈している人では低下することが示されている[42]。Fletcher et al 2003）は、ビタミンCレベルと高齢者の死亡率との関連を相関させる興味深い研究を行った[14]。彼らは、血中アスコルビン酸濃度と心血管疾患を含む全死因死亡率との間に強い逆相関があることを報告した。血中アスコルビン酸濃度の低い方（<17μmol/L）ではハザード比が1で死亡率が最も高く、高い方（>66μmol/L）ではハザード比が半分の(.54)で死亡率が最も低くなってた。Fletcher et al 2003）は、血清ビタミンC値が高齢者の死亡率の強い予測因子であると結論づけている[14]。この研究から、ビタミンC値は長寿と正の相関があるようである。

いくつかの研究では、ほとんどの基礎疾患でビタミンCレベルが低下していることが示されている[13]。高血圧と糖尿病の状態は、COVID-19感染と死亡率を増加させる危険因子である[7]。Wilson et al 2017）は、健常者と2型糖尿病患者のビタミンCレベルを調査した[13]。彼らは、2型糖尿病患者の血漿ビタミンCレベルが健常者と比較して有意に低いことを報告した（41.2μmol/L vs. 57.4μmol/L、p＜0.05）[13]。血漿中ビタミンC濃度が低いと、体内の特定の組織へのアスコルビン酸の正常な分布が乱れ、高脂血症、神経障害、高血糖症など、頻繁に見られる糖尿病合併症の多くを引き起こすことになる。

COVID-19感染の有病率および重症度は、上述したように、高齢者集団および基礎疾患の中で劇的に高くなっている[7, 44]。しかし、ビタミンCのレベルの低下とCOVID-19感染症の罹患率および重症度の増加とを関連づけた研究はない。この関連性を調べる研究は、これらの集団におけるCOVID-19の増加した病原性をよりよく理解するのに役立つであろうし、ビタミンC療法がこの疾患の治療に実質的な治療上の利益をもたらすかどうかを理解するのに役立つであろう。

基礎疾患のためのビタミンCサプリメント

抗酸化物質の補給は、前炎症性サイトカイン産生を減少させることで炎症を軽減するために不可欠である。COPD患者では、慢性的な酸化ストレスと炎症性サイトカインの上昇が、これらの患者に見られる病因と呼吸機能の低下の主な原因となっている[45]。以前、MacNee et al 2000）[46]は、COPD患者における抗酸化状態の向上におけるビタミンCおよび/またはN-アセチルシステイン（NAC）の補充の有効性を評価することを目的とした単盲検無作為化比較試験を実施した[45]。この試験には、以前にCOPDと診断された患者79人が登録され、4つのグループに分けられた。第1群にはIV NAC（600 mg/日)第2群にはIVビタミンC（500 mg/日)第3群にはIV NAC（600 mg/日）+IVビタミンC（500 mg/日)第4群にはプラセボ液を投与した。抗酸化状態の信頼できる指標である患者のグルタチオン値をベースライン時、3ヵ月後、6ヵ月後に測定した[45]。その結果、第2群では対照群と比較してグルタチオンレベルの上昇が最も大きく、治療6ヵ月後には56%の上昇（P=0.005）に対し、第2群では516%の上昇（P=0.005）が認められた。研究者らは、NACの補給のみでCOPD患者の栄養状態の劇的な改善を示し、ビタミンCの補給のみでは抗酸化状態の顕著な上昇を示したと結論づけている[45]。

上述したように、高血圧は血清ビタミンCレベルの低下と関連しているので、高血圧の治療にビタミンCの補充を提案するのは論理的である。ビタミンCを用いたいくつかの臨床研究が発表されているが、結果はまちまちである[47, 48]。2012年に発表された研究では、1966年から 2011年の間にビタミンC補給の血圧への影響を調査したMeta-Analysis of Randomized Controlled Trials（無作為化比較試験のメタ分析）を行い（29の臨床試験を含む)SBPとDBPの低下にビタミンC治療の肯定的な結果が示された。しかし、試験のデータを分析した結果、血圧の平均変化は小さい（5mm hg以上）ことが指摘された[48]。Ghoshら（1994）は、高血圧患者を対象に、高齢者を対象にビタミンC補給による治療を行うために、高齢者と性別をマッチさせた無作為化二重盲検試験を実施した[47]。参加者にはビタミンC 250mgを1日1回または2回経口投与するか、プラセボを6週間投与し、その後、血漿ビタミンCと脂質ペルオキシダーゼの分析を行った。彼らは、治療群で収縮期血圧と拡張期血圧の有意な低下を報告したが、驚くべきことに、治療群とプラセボ群の間で血圧に統計的な差は認められなかった[47]。Ghoshら（1994）は、ビタミンC治療は顕著な抗酸化作用を示したが、血圧降下作用については十分な調査が必要であると結論付けている[47]。同様に、糖尿病の臨床試験では、ビタミンC補給の利点が混在していることが報告されている[49-51]。

敗血症のビタミンC補給

死亡に至ったCOVID-19感染の重症例を対象とした臨床研究では、ウイルスが炎症性サイトカインおよびケモカインの急激な増加を誘発することがすぐに明らかになった [52]。適切な介入がなければ、これはすぐにウイルス誘発性敗血症へと発展し、患者に本格的なサイトカインストームを引き起こし、最終的には重篤な傷害または死をもたらす可能性がある。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は敗血症の重篤な合併症の一つである[53]。したがって、敗血症に対して利用可能な治療的介入がCOVID-19の治療に再利用される可能性が提案されてきた。ビタミンCの血清レベルが低いと敗血症患者の転帰が悪化することが以前に報告されており、ビタミンCの注射や補給が有益である可能性を強く示唆している。いくつかの臨床研究では、敗血症や急性呼吸窮迫症候群の患者の治療にビタミンCが用いられている（表3）。

表3　疾患および/またはウイルス感染症患者に対するビタミンC補給の有効性に関する研究を厳選して掲載している

著者	ウイルス感染	年齢	用量	結果
Zabet etal。2016年の タイプ：RCT	敗血症	18〜65歳	-6時間ごとのビタミンC（25mg / kg）	-28日死亡率は有意に低かった（それぞれ14.28%対64.28%; P = 0.009）
ファウラー等。2019 -タイプ：ダブル盲検、RCT	敗血症またはARDSの患者が24時間未満	54.8歳の平均年齢	-6時間ごとのビタミンCのIV注入（デキストロース中50mg / kg、水中5%、n = 84）	-平均修正SOFAスコア、C反応性タンパク質またはトロンボモジュリンレベルに有意差はない- ただし、ビタミンCグループのすべての原因による死亡率が低いことを強く示している
Sawyer etal。1986 タイプ：RCT	ARDSの患者	該当なし	-6時間ごとのビタミンC（1000mg）のIV注射	-vitでの死亡率の劇的な減少。コントロールと比較したCグループ（37%対71%（p <.01））
ファウラー等。2014 タイプ：二重盲検、RCT	重症敗血症のMICUの患者	低用量群で30-70歳高用量群で 49-92歳プラセボ群で54-68歳	-低用量群：IVビタミンC（50 mg / kg / 24 h、n = 8） -高用量群：IVビタミンC（200 mg / kg / 24 h、n = 8）-プラセボ群：IV（5%デキストロース/水、n = 8）	-SOFAスコア -Hi：10.4±4.4-Lo：10.1±2.0-プラセボ：13.3±2.9-Vit。CグループはC反応性タンパク質とプロカルシトニンのレベルを低下させた-グループ間でトロンボモジュリンレベルに有意差はない
マリック他 2017年 タイプ：遡及的臨床試験	敗血症性ショックの重症敗血症と診断された患者	研究グループの平均年齢は58.3歳でした 対照グループの平均年齢は62.2歳でした	-ヒドロコルチゾン、HDIVC、チアミンの3剤併用療法で治療された患者	-死亡率- 治療：8.5%（4/47）-対照：40.4%（19/47）*（P <.001）-72時間ΔSOFA-治療：4.8±2.4-対照：0.9±2.7 *（P < .001）
藤井ほか 2020 タイプ：RCT	敗血症に苦しんでいるICUの患者	平均年齢61.7歳	-介入群：IVビタミンC（6時間ごとに1.5g)ヒドロコルチゾン（6時間ごとに50mg)チアミン（12時間ごとに200mg） -対照群：IVヒドロコルチゾン（6時間ごとに50mg）	-介入群と対照群の間で最大7日間の生存時間と昇圧剤投与なしの時間の差はない（それぞれ122.1時間対 124.6時間）- 90日死亡率-28.6%（介入群）対24.5%（対照群） ）
Hemiläetal。2013 タイプ：メタアナリシス	風邪にかかっている患者	該当なし	-第1アーム：ビタミンCサプリメントを使用した29回の試行 （> .2g /日）-第2アーム：通常のビタミンC摂取を使用した31回の試行（> .2g /日）-第3アーム：IVまたは経口の治療的使用を伴う7回の試行ビタミンC（> .2g /日）	-第1アーム- リスク比.97-第2アーム-通常のビタミンCは、研究対象の成人集団で風邪の期間を8%短縮した-通常のビタミンCは、研究対象の子供集団で風邪の期間を12%短縮した-第3アーム：治療的使用の一貫した効果はないビタミンCの
ファウラー等。2017 タイプ：症例報告	エンテロウイルス/ライノウイルス誘発性ARDSを呈する単一の患者	20歳	-ビタミンCの静脈内注射（1日あたり200mg / kg）は高い	-治療開始から 12時間後、症状は劇的に改善した- 機械的人工呼吸は治療後7日で中止された-長期のARDS後遺症は認められなかった

 

この研究では、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者16人に対してビタミンC（1000mgを6時間ごとに静脈内投与）と抗酸化剤（N-アセチルシステイン、セレン、ビタミンE）を投与したのが最初の臨床研究である。彼らは、対照群と比較してビタミンC群のエンドケース死亡率が劇的に減少したことを報告した（37%対71%）[55]。Syed et al 2014）は、重症敗血症患者における多臓器不全予防の有効性を調べるためにビタミンCの注射を行った第I相臨床試験を実施した。彼らは、ビタミンCの輸液を受けた群は対照群に比べて臓器不全がはるかに少ないことを報告した[56]。ビタミンCの有用性は、エンテロウイルス/ライノウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群で救急外来に来院した患者の1例のレビューでも示されている[57]。機械的換気で患者を安定させることができなかった後、ビタミンC（200mg/kg/日）の静脈内投与とともに静脈外体外膜酸素療法（ECMO）が開始された。肺ガス交換とX線上の肺の不透明度は、新しい治療経過の後に有意に改善し、人工呼吸からの抜去は介入後7日目に行われた [57]。

敗血症およびARDS患者におけるビタミンC（点滴静注）の臓器不全スコア、炎症性マーカー、および全死亡率に対する効果を検討するために2014年9月から 2017年11月にかけて実施された、最近発表された無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験（CITRIS-ALI )では、ビタミンC（点滴静注）の効果を検討した[58]。診断基準を満たした167人の患者がこの試験に登録され、半数がビタミンC（50mg/kg、ブドウ糖5%水溶液、n=84）を6時間ごとに96時間かけて静脈内投与された。残りの半数にはプラセボ（ブドウ糖5%水溶液）を同じ時間投与した。逐次臓器不全評価スコア（0～20の尺度で、スコアが高いほど重度の臓器損傷を示す）が記録され、炎症性マーカー（CRP）および血管障害（トロンボモジュリンレベル）の測定も行われた [58]。驚くべきことに、この研究では、ベースラインから96時間までの修正逐次臓器不全評価スコアの平均値に、ビタミンC群とプラセボ群の間に有意差はなかったと結論づけられている（ビタミンC群では9.8～6.8）。 ビタミンC群では9.8～6.8,プラセボ群では10.3～6.8;P=.86)168時間後のC反応性蛋白質値（54.1 vs. 46.1 μg/mL;P=.33）およびトロンボモジュリン値（14.5 vs. 13.8 ng/mL;P=.70）については、ビタミンC群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった[58]。しかし、プラセボ群（46.3%（38/82））と比較して、ビタミンC静注療法を受けた患者では全死亡率に統計学的に有意な差が認められた（29.8%（25/84））。この差は、ビタミンCが敗血症の根本的な原因を改善する能力を持っているため、バイオマーカー解析には反映されていないのではないかと提案しているが、これらの知見を調べるためにはさらなる研究が必要である。

最も最近では、Fujii et al 2020）は、敗血症性ショックに苦しむ患者において、ヒドロコルチゾン治療単独と比較して、ビタミンC、チアミン、ヒドロコルチゾンの3つの療法が、血管抑制剤から解放された生存時間を増加させることの有効性を調査するための多施設、非盲検、無作為化臨床試験を発表した[59]。オーストラリア、ニュージーランド、ブラジルから、敗血症性ショックの定義であるsepsis-3を満たす合計216人の患者がこの試験に登録された。患者は2群に無作為に割り付けられ、ビタミンCの静脈内投与（1.5g/6時間)ヒドロコルチゾン（50mg/6時間)チアミン（200mg/12時間）の3剤併用療法を受ける試験群（n=109）と、ショックが解消するまで、または10日間までヒドロコルチゾン（50mg/6時間）の静脈内投与を受ける対照群（n=107）に分けられた。本試験もCITRIS-ALI試験と同様に、有意な改善は認められなかった。本試験では、3剤併用療法では対照群と比較して生存時間とバソプレッサー無投与時間の有意な増加は認められず、その間の時間はそれぞれ122.1時間、124.6時間であったことが報告されている。さらに、副次的転帰である90日死亡率は、3剤併用療法とヒドロコルチゾン単独療法との比較では目立った改善は見られなかった（それぞれ28.6% vs 24.5%）[59]。CITRIS-ALIおよびFujii et al 2020）の臨床試験で得られた様々な結果は、敗血症やARDSのような生命を脅かす病態における臓器不全および死亡率を減少させるビタミンC静注療法の有効性に疑問を投げかけている。敗血症患者に見られる症状の重症度と持続時間を制限するビタミンC療法の有効性を十分に知るためには、さらなる研究が必要である。

ウイルス感染症のためのビタミンCサプリメント

抗酸化剤および抗炎症剤としてのビタミンCの有益な役割はよく知られている [56]。このため、科学界では、ビタミンCの高用量（1000mg/日以上）の投与が、様々なウイルス感染症で見られる病気の治療や重症度の軽減に有効性があるかどうかを調査するいくつかの臨床試験を実施するようになった（表3）。2014,Mikirova氏らは、エプスタインバーウイルス（EBV）と診断された患者に高用量のビタミンCを早期に静脈内投与することで、疾患の持続期間とウイルス負荷を軽減する効果を調査した[60]。彼らは、高用量のビタミンCの静脈内投与は、ウイルス抗体レベルと疾患期間に正の効果があり、血清ビタミンCレベルとウイルス抗体レベルには逆相関が見られたことを報告した[60]。帯状疱疹ウイルス感染症患者を対象とした別の研究でも同様の効果が認められている[61]。この試験でも、高用量のビタミンCは治療を受けた患者のウイルス負荷を軽減する能力を示し、平均的な疼痛スコアの低下や症状の減少が報告されている[61]。若い成人男性を対象に、毎日1000mgのビタミンCサプリメントを経口摂取することで、感冒ウイルスに感染した後の症状の重症度と持続時間が減少するかどうかを検討した二重盲検無作為化比較試験が実施された[62]。データによると、研究グループ内の参加者（毎日1000mgのビタミンCサプリメントを摂取している）では、風邪ウイルスに感染する頻度が減少していた。また、風邪ウイルスに感染した参加者では、プラセボ群と比較して症状の持続時間と重症度が有意に減少（59%）したことが報告されている[62]。この結果はいくつかのメタアナリシスで矛盾しているが、いずれもビタミンCは風邪の発症率に影響を与えないと結論づけている（詳細は参考文献[11, 63, 64]を参照）。しかし、ビタミンCの投与は風邪の症状や期間を減少させるというJohnston et al 2014年の結論には同意するが、Johnstonらの研究ではビタミンCは経口摂取されていたことにも注意が必要である。これは、腸上皮細胞を介したアスコルビン酸の吸収が遅いため、高用量ビタミンC療法の効果を著しく低下させる。この経路での投与は、静脈内投与時とは異なり、血清ビタミンC濃度の上昇を厳密に調節する [65]。

ビタミンCがどのようにしてウイルス感染に対抗するのか、その根本的なメカニズムや細胞シグナリングはまだ不明のままであるが、いくつかの理論が提案されている。現在、ビタミンCによる治療の背後にある理論的根拠は2つあり、ビタミンCは抗酸化作用と免疫調節作用の両方を持っている[66]。ほとんどのウイルス感染症では、細胞内環境がかなりの酸化ストレスを受けているため、ビタミンCのレベルが正常値（5-15mg/L）を大幅に下回ることに関連している[67]。このことは、帯状疱疹感染後のビタミンCレベルを調査した研究者によって説明されている。高用量ビタミンC療法は、炎症反応を中和し、活性酸素の増加に対抗するのに役立つと考えられており、ウイルス感染症でしばしば見られる側副組織の損傷を制限している[69]。また、上述したように、ビタミンCは白血球、リンパ球、好中球に高濃度で存在するため、適切かつ効果的な自然免疫応答および適応免疫応答に不可欠である[15, 16, 66]。さらに、ビタミンCは化学走性を高め、好中球の貪食能を高め、リンパ球の増殖をサポートすることも指摘されている。最後に、ビタミンCにはα/βインターフェロンを刺激すると同時に炎症性サイトカインの産生を抑制する作用があることから、ウイルス感染症の患者では免疫調節作用があることが示されている[66, 70]。ビタミンCがその強力な抗酸化特性と免疫調節作用を介して間接的にウイルス負荷と感染を減少させることは文献から明らかである。

COVID-19とビタミンC

現在進行中の世界的なパンデミックにおけるCOVID-19感染率と死亡率が指数関数的に増加していることから、研究者、臨床医、政府機関は、安全性プロファイルが知られている薬剤の再利用に焦点を当てている[3]。ビタミンCの高用量投与による有益な結果が臨床試験で確認されていることから、ビタミンCはCOVID-19治療の最前線の候補となっている。また、副作用も非常に限られており、アスコルビン酸の高用量投与に対する患者の忍容性も高い[65]。現在、Clinicaltrial.govおよびInternational Clinical Trials Registry Platform（世界保健機関）には、ビタミンCを単独または他の薬剤と併用してCOVID-19感染症の治療効果を検討する臨床試験が約30件登録されている（表4参照）。しかし、本稿執筆時点では、COVID-19陽性患者の症状を治療したり制限したりする際に、大量のビタミンCを静脈内投与または経口投与した場合の有効性を検討した論文やデータセットは公開されていない。

表4　COVID-19感染症の治療にビタミンCを単独または他の薬剤との併用で使用するための進行中の臨床試験の登録

S.No.	識別番号	国	参加者	介入	に登録する
1	ChiCTR2000029768	武漢、湖北省、中国	60人の参加者	グリシルリジン酸二アンモニウム腸溶性カプセル（経口、150mg、Tid)経口ビタミンC錠（.5g）毎日	Chictr.org
2	ChiCTR2000030135	西安、陝西省、中国	39人の参加者	高用量ビタミンC	WHO.int
3	NCT04264533	武漢、湖北省、中国	140人の参加者	IV12gビタミンC12時間ごと	Clinicaltrail.gov
4	NCT04323514	イタリア、パレルモ	500人の参加者	IV 10g VitCと従来の治療法	Clinicaltrial.gov
5	NCT03680274	シャーブルック、ケベック、カナダ	800人の参加者	IV 50 mg / kg V​​it C6時間ごとに96時間	Clinicaltrial.gov
6	NCT04326725	イスタンブール、トルコ	80人の参加者	ヒドロキシクロロキン200mgに加えてビタミンCと亜鉛を毎日	Clinicaltrial.gov
7	IRCT20190917044805N2	イラン、テヘラン	60人の参加者	IV .5%デキストロース中の12gビタミンC（総量200ml）	IRCT.ir
8	IRCT20200324046850N5	イラン、フーゼスターン州アバダン	40名の参加者	ヒドロキシクロロキン200mgと経口500mgビタミンCを12時間ごとに5日間	IRCT.ir
9	NCT04347889	該当なし	1212人の参加者	ヒドロキシクロロキン800mg、続いて週1回経口ヒドロキシクロロキン400 mgを3か月間、経口ビタミンC 1,000mgを1日1回	Clinicaltrial.gov
10	ChiCTR2000032400	黄浦、上海、中国	120人の参加者	IV 100mg / kgビタミンCを毎日	WHO.int
11	NCT04344184	リッチモンド、バージニア州、アメリカ合衆国	200人の参加者	IV 100 mg / kg V​​it C8時間ごと	Clinicaltrial.gov
12	NCT04357782	リッチモンド、バージニア州、アメリカ合衆国	20名の参加者	IV 50mg / kgビタミンC6時間ごとに4日間	Clinicaltrial.gov
13	NCT04370288	マシュハド、ラザヴィーホラーサン、イラン	20名の参加者	メチレンブルー、ビタミンC、N-アセチルシステインの混合物による治療	Clinicaltrial.gov
14	ChiCTR2000032717	西安、陝西省、中国	60人の参加者	COVID-19の治療のための高用量ビタミンCと漢方薬	CHICTR.org.in
15	ChiCTR2000032716	上海、上海、中国	12名の参加者	重度のCOVID-19の診断時の高用量IVビタミンC治療	CHICTR.org.in
16	NCT04363216	フィラデルフィア、ペンシルベニア州、アメリカ合衆国	66名の参加者	6時間ごとの経口ビタミンC（0.3g / kg,0.6g / kg,0.9g / kg）の漸増用量	Clinicaltrial.gov
17	ACTRN12620000557932	オーストラリア、米国、ドイツ	200人の参加者	試験アーム： 1）ヒドロキシクロロキン+亜鉛+ Vit D3 / B12 +アジスロマイシン+ IVビタミンC2）ヒドロキシクロロキン+亜鉛+ Vit D3 / B12 +アジスロマイシン	WHO.ir
18	IRCT20200411047025N1	イラン、テヘラン	110名の参加者	IV 1.5gビタミンCを1日4回、ヒドロキシクロロキン400 mg	IRCT.ir
19	IRCT20140305016852N4	サブゼバール、ラザヴィーホラーサン、イラン	30人の参加者	1週間毎日500mgのビタミンCの治療	IRCT.ir
20	IRCT20200418047121N1	ケルマーンシャー、ケルマーンシャー、イラン	40名の参加者	250mgのアジスロマイシンを1日1回、100mgのドキシサイクリンを1日2回、1.5gのビタミンCを6時間ごとに、500mgのメトホルミン	IRCT.ir
21	TCTR20200404004	バンコク、タイ	400人の参加者	トライアルアーム： 1）クロロキン10mgベース/ kgを1日1回 2）ビタミンC1000mgを1日1回	Clinicaltrials.in.th
22	NCT04334512	ベンチュラ、カリフォルニア、アメリカ合衆国	600人の参加者	ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、亜鉛、ビタミンCおよびDからなる10日間の5剤療法	Clinicaltrials.gov
23	NCT04335084	ベンチュラ、カリフォルニア、アメリカ合衆国	600人の参加者	ヒドロキシクロロキン、ビタミンC、ビタミンD、および亜鉛は、COVID-19の症状を予防することができる	Clinicaltrials.gov
24	NCT04342728	米国フロリダ州ウェストン および米国オハイオ州クリーブランド	520人の参加者	試験群： 1）ビタミンC 8000mgを2〜3回投与 2）グルコン酸亜鉛50mgを1日 3）ビタミンC8000mgとグルコン酸亜鉛50mgを1日 4）標準治療	Clinicaltrials.gov
25	NCT04328961	アメリカ合衆国中のさまざまな都市	2000人の参加者	トライアルアーム： 1）経口500mg Vit Cを3日間、次に250mgを11日間 2）400mgヒドロキシクロロキンを3日間、次に200mgを11日間	Clinicaltrials.gov
26	ChiCTR2000033050	中国、上海	110名の参加者	COVID-19患者への高用量IVビタミンC	CHICTR.org.in
27	NCT04395768	ホーソーン、ビクトリア、オーストラリア	200人の参加者	COVID-19を治療するためのIVビタミンC、ヒドロキシコロールキン、アジスロマイシン、クエン酸亜鉛、ビタミンD3,ビタミンB12	Clinicaltrials.gov
28	NCT04334967	ポートランド、オレゴン、アメリカ合衆国	13名の参加者	試験群： 1）1日目に800mgのヒドロキシクロロキン2-5日目に400mg 2）1日目に2000mgのビタミンC、2-5日目に1000mg	Clinicaltrials.gov
29	NCT04354428	アメリカ中の様々な都市	630人の参加者	トライアルアーム： 1） ビタミンCと葉酸2）ヒドロキシクロロキンと葉酸 3）ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシン	Clinicaltrials.gov
30	NCT04401150	シャーブルック、ケベック、カナダ	800人の参加者	IV 50 mg / kg V​​it C6時間ごと	Clinicaltrial.gov

結論

上述の文献に基づいて、高用量ビタミンC静注療法は、ウイルス感染症の予防および持続期間の制限において中等度から高度までの範囲の効果を有し、最も有益な効果はアスコルビン酸レベルが低下したものにもたらされることが示されている。ビタミン C の処置は、炎症反応を防ぐ/中和、酸化ストレスを減らす、インターフェロンおよび他の抗ウイルス性サイトカインを刺激することでその有益な役割のために知られている。ビタミンCは、高用量耐性と副作用がほとんどないことが知られているため、この重要な時期に選択される薬剤である。COVID-19感染者の特定の集団では、ビタミンCが役立つ可能性がある。ヒト臨床試験におけるビタミンC補給の以前の中程度の成功は、対象者の年齢、人種、ビタミンCトランスポーター発現レベル、ビタミンCトランスポーターの多型などに依存するいくつかの要因に起因する可能性がある。今後の臨床試験は、これらのすべての要因、特にビタミンCトランスポーターの発現および多型を考慮して設計され、実施されるべきである。臨床試験開始時や臨床所見のアウトカム解析の際には、上記の要因を考慮することをお勧めする。高齢であったり、基礎疾患を持っていたり、アフリカ系アメリカ人に属するCOVID-19感染者の治療にビタミンCが特に役立つかどうかは興味深いところであろう。さらに、COVID-19感染率と重症度の血清/血漿中ビタミンCレベルとの直接的な関係を調べることが急務である。