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Insufficient Sun Exposure Has Become a Real Public Health Problem
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7400257/
オンラインで2020年7月13日公開
Lars Alfredsson,1 Bruce K. Armstrong,2 D. Allan Butterfield,3 Rajiv Chowdhury,4 Frank R. de Gruijl,5 Martin Feelisch,6 Cedric F. Garland,7 Prue H. Hart,8 David G. Hoel,9,* Ramune Jacobsen,10 Pelle G. Lindqvist,11 David J. Llewellyn,12 Henning Tiemeier,13 Richard B. Weller,14 and Antony R. Young15 の論文がある。
要旨
本論文は、日光浴による健康上のメリットに関する証拠が蓄積され、日光浴不足が公衆衛生上の重大な問題であることを示唆していることを、医学界と公衆衛生当局に警告することを目的としている。過去10年間の研究によると、日光浴不足は、米国では年間34万人、欧州では年間48万人の死亡原因となり、また、乳がん、大腸がん、高血圧、心血管疾患、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、喘息、1型糖尿病、近視などの発症率を高める原因となっている可能性がある。
ビタミンDは長い間、日光浴の有益な効果の主要な媒介物質と考えられてきた。しかし、ビタミンDを経口投与しても、上記の症状を予防することは説得力をもって示されていない。したがって、ビタミンDの状態を示す血清25(OH)Dは、日光浴の有益な効果を媒介するものではなく、代理的なものであると考えられる。
新たなメカニズムとしては、皮膚からの一酸化窒素の放出や、紫外線（UVR）の末梢血細胞への直接作用などが考えられる。これらの証拠を総合すると、熱帯地方以外の地域に住む人々は、肌を十分に日光にさらすことが賢明であることがわかる。
過剰な日光浴の害を最小限に抑えるためには、日焼けをしないように細心の注意を払い、UVRが高い季節には、季節に合った服装で、目を閉じるか、UVRをカットするサングラスで保護した上で、1日5～30分（肌タイプとUVインデックスに応じて）を超えない範囲で少しずつ日光浴をする必要がある。
キーワード：疾病予防、紫外線、日光浴、ビタミンD、一酸化窒素
1. 背景
過去1世紀の間に、仕事は屋外から屋内へと大きく移行した。デジタルアトラクションやエアコンの普及により、人々は人間が進化した自然環境から守られて、より多くのレクリエーションの時間を過ごすようになった。主な環境要因は、太陽の地上波紫外線（波長295～400nmのUVR）である。このスペクトル領域は、UVB放射（波長280〜315nm）とUVA放射（波長315〜400nm）に細分化され、そのうち大部分（95%以上）はUVAである。UVBの強度（放射照度、W/m2）は、太陽の高さに非常に敏感で、緯度、季節、時間帯によって異なる。太陽が高いほど、太陽光に含まれるUVBの量が多くなるが、これは同時に、UVB：UVAの比率が常に変化していることを意味する。
太陽光線は人間の健康に多くの影響を与えるが、そのすべてが分子（DNA損傷など）や細胞の変化（ランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞の移動など）に支えられている。これまでのほとんどの研究は副作用に焦点を当てており、ビタミンDの合成は唯一の確立された効果と考えられている。日焼け（紅斑）は最も明白な急性の臨床効果であり、皮膚がんは最も重要な慢性の効果である。生存可能な皮膚が受ける紫外線量（J/m2=W/m2×時間（s））は重要な要素であり、これは多くの生物学的要因（メラニン量など)行動的要因（衣服や日焼け止めの塗布など)環境的要因（緯度など）に依存し、これらすべてが周囲との暴露比（ERTA）に影響を与える。これは、問題となる身体部位に対する太陽の角度（水平面と垂直面など）にも依存する[1]。皮膚や眼の光生物学的エンドポイントが異なると、UVRの線量閾値、スペクトル依存性、慢性的なアウトカムの場合の暴露パターンも異なる。太陽のUVR放射照度を推定するための公衆衛生上の非常に重要なツールは、紫外線指数（UVI）であり、これは任意の状況下での紅斑強度の指標となる。
屋外にいる時間を減らすことは、日焼けを最小限に抑えるための皮膚がん予防キャンペーン（例えば、米国疾病管理予防センター（CDC）による）によって増幅されている。[2]. 皮膚がんの主な原因は太陽紫外線の照射であることは認められているが[3]、日光浴の健康上の利点[3]や、広く見られるビタミンDの欠乏[3,4]に関する証拠が蓄積されつつあり、日光浴不足に起因する重大な公衆衛生上の問題がある可能性が明らかになっている。特に、夏でも周囲の紫外線量が比較的少ない高緯度地域では、日光の有益性と有害性のバランスをより良く伝えるために、日光浴に関する現在の公衆衛生上のアドバイスを見直す必要があることを示唆している。
2019年5月6～7日、著者らはワシントンD.C.で会合を開き、日光浴と人間の健康に関する研究について議論した。以下に示す叙述は、日光浴の健康効果に関する世界有数の専門家が参加したこの会合での主な議論をまとめたミニ・ノンシステマティック・レビューである。
ビタミンDの皮膚での産生は太陽のUVB照射に依存しているため、生態学的研究で示唆されている日光の有益な効果（例：いくつかの病気の緯度勾配）は、このビタミン（実際にはホルモン）がすべて説明できると一般的に考えられてきた。最近になって，UVRに反応して放出される皮膚メディエーターの多様性が認識されるようになり，UVRは皮膚のトランスクリプトームにも大きな影響を与えていることがわかってきた [5,6]。また、太陽光によるUVRが、免疫に関する遺伝子を含む血液のトランスクリプトームに影響を与える可能性を示す証拠もある[6,7]。したがって、以下の議論では、高いビタミンD濃度（血清25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）として測定）を日光浴の代理とみなし、健康効果との関連は、日光の有益な効果を示すものであって、必ずしもビタミンDの有益性を示すものではないと考えることにする。
2. 日光浴の健康効果に関するエビデンス
2.1. 全死因死亡率
Chowdhuryら[8]は、849,000人の参加者の血清25(OH)Dデータを調査し、米国の全死亡の12.8%(340,000/年)とヨーロッパの全死亡の9.4%(480,000/年)は、血清25(OH)Dが75nmol/L未満であることに起因すると結論づけた。また、25(OH)D濃度は、心血管疾患、がん、その他の原因による死亡と逆相関していたが、現在の科学的根拠では、これらの疾患に対するビタミンD補給の有益性を裏付けるものではないとしている。これとは別に、Lindqvistら[9]は、日光を避けることが喫煙と同程度の死亡リスク要因であると推定している。Garlandら[10]は、血清25(OH)Dが22nmol/L未満の人は、125nmol/L以上の人に比べて、年齢調整後の死亡率が約2倍になると報告した。Afzalら[11]によるメンデリアン・ランダマイズ解析では、血清25(OH)Dの低下に関連する遺伝子型は、20nmol/L低下するごとに全死亡率が14%増加するが、心血管疾患死亡率は増加しないことが示された。これらの結果を総合すると、メタアナリシス[8,10]で示されているように、25(OH)Dの低下は死亡率の上昇と関連していることが示唆される。
2.2. 内部癌
2.2.1. 乳がん
McDonnellら[12]は、血清25(OH)Dが50nmol/L未満の場合、150nmol/L以上の場合と比較して、乳がんのリスクが400%増加することを明らかにし、100～150nmol/Lと125～174nmol/Lの間には用量反応関係があることを示した。Mohrら[13]は、乳がん患者において、5つの研究で、血清25(OH)Dレベルが最低5分位に比べて最高5分位になると、死亡リスクが79%減少することを明らかにした（>72nmol/L vs. <50nmol/L、>55nmol/L vs. <35nmol/L、>81nmol/L vs. <46nmol/L、>75nmol/L vs. <75nmol/L、>75nmol/L vs. <50nmol/L）。しかし、最近のメンデリアンランダム化分析では、25(OH)Dと乳がんのリスクとの間の因果関係を支持する証拠は見つからなかった[14]。
2.2.2. 大腸がん
Gorhamら[15]は、血清25(OH)Dと大腸がんリスクとの関連について5つの研究を調査した。メタアナリシスでは、血清 25(OH)D が 30 nmol/L 未満の場合、82 nmol/L 以上の場合に比べて 104%高いリスクがあることが示された。Rebelら[16]は、遺伝子組み換えマウスを用いた小規模な発がん研究を報告し、ビタミンDを補給した動物や紫外線にさらされた動物では、大腸がんの負荷（腫瘍で覆われた面積）が減少することを示した。ビタミンDも紫外線照射も、腫瘍の数とは関連しなかった。しかし、食事性ビタミンDではなくUVRは悪性への進行を抑えるようであった。
2.3. 心血管疾患
心血管疾患は、過去30年間、世界的に生命損失年数の最大の原因となっており[17]、心血管疾患および脳血管疾患の主要な危険因子である高血圧は、世界の全死亡の18%の原因となっている[18]。日光浴と血圧および心血管疾患との間には逆の関係があることを示す証拠が増えている[19]。
一酸化窒素（NO）は、ユビキタスなシグナル伝達分子であり、血管内皮（血管の最も内側の層）によって産生される重要な内因性血管拡張物質である[20]。この知見は，高血圧が，アンジオテンシンやアドレナリンなどの血管収縮物質の過剰分泌の結果としてだけでなく，NOのような持続的に産生される血管拡張物質の合成障害の結果としても発症しうることを示し，高血圧に対する理解を変えた[20]。NOは、シグナル伝達物質として作用するだけでなく、強力な抗酸化物質であり、全身の酸化還元状態を調整することができる[21,22,23]。
皮膚には、あらかじめ形成された貯蔵型のNOが大量に存在する[24]。硝酸塩（NO3-)亜硝酸塩（NO2-）およびニトロソ化合物（RXNO）を含む皮膚におけるNO前駆体の起源は不明であり、細菌による汗成分の変換に由来するか、あるいは自然のメカニズムによって活発に生成される可能性がある。Feelischら[25]は，皮膚に存在するこれらの化学種が紫外線照射後に循環系に動員され，その作用半径が局所的なものから全身的なものに拡大するのではないかという仮説を立てた。
健常人を対象とした研究[26]では，20J/cm2のUVA曝露（真昼の地中海の太陽の約30分に相当し，明るい肌では赤みがかった色になる）により，NOの放出と関連して動脈抵抗が緩和されることが示された。UVAに体をさらすと、体温や血清25(OH)Dとは無関係に血圧が低下した。この効果は、血漿中の亜硝酸塩（NOの比較的安定した酸化生成物）の濃度上昇と硝酸塩の濃度低下に関連していた。ほとんどの「NO放出活性」は表皮上部で見られた[26]。高血圧症は、現在の薬物療法にもかかわらず、非伝染性疾患の主要な原因となっているため、これらの知見は重要である[27]。慢性血液透析患者の大規模コホートを対象とした最近の観察研究では，環境中のUVR暴露が周囲の温度とは無関係に血圧と逆相関することが確認された[23]。これらの結果は、血清25(OH)Dの低下に関連する遺伝子型は、全死亡率の上昇と関連するが、心血管死亡率とは関連しないというメンデルスラー無作為化法の知見と一致している。このことは、ビタミンD以外のメディエーターが、観察された心血管死亡率の低下に寄与しているという見解を支持するものである[11]。上記の仮説と一致するのは、習慣的に日光浴が少ない人は、日光浴が最も多い人に比べて心血管死亡リスクが2倍であるという知見であり[9]、夏の日照時間が長くなると日中の心筋梗塞が減少するという知見である[28]。
2.4. メタボリックシンドローム
Geldenhuysら[29]は、UVRがマウスモデルの肥満と2型糖尿病を抑制することを発見したが、これらの効果はビタミンDの補給では再現されなかった。UVRによるメタボリックシンドローム発症の抑制は，NOスカベンジャーを皮膚に塗布することで阻止され，局所的なNOドナークリームを塗布することで再現された[29]。これらの結果は，遺伝子モデルを用いて得られたメタボリックシンドロームにおけるNOの関与を示す実験的証拠を補完するものであり[30]，太陽光の照射が，ビタミンD非依存的なメカニズムによって肥満やメタボリックシンドロームの発症を抑制する有効な手段である可能性を示唆している。中高年を対象とした人口ベースのコホートであるRotterdam Studyにネスティングされた研究では、血清25(OH)D＜50nmol/Lは、＞75nmol/Lと比較して、メタボリックシンドロームのリスクが64%増加すること、また、BMI（body mass index）で調整した後も、血清25(OH)Dの低下はメタボリックシンドロームのオッズの上昇と有意に関連することが明らかにされている[31]。Afzalら[32]は、9841人の血清25(OH)Dを測定し、そのうち810人が29年間の追跡調査で2型糖尿病を発症した。研究者らは、血清25(OH)Dの低値と2型糖尿病のリスクが、25(OH)Dの最高値（＞50nmol/L）に対する最低値（＜12nmol/L）の四分位で35%増加することを観察した。
2.5. 神経学的条件
2.5.1. アルツハイマー病およびその他の認知機能の低下
Littlejohnsら[33]は、1658人の血清25(OH)Dを測定し、そのうち171人が平均5.6年の追跡期間中にアルツハイマー病102例を含むあらゆる原因による認知症を発症し、血清25(OH)Dが25nmol/L未満の人は50nmol/L以上の人に比べて、全原因による認知症のリスクが125%、アルツハイマー病のリスクが122%増加することを明らかにした。Keeneyら[34]は、ラットにおける食餌性ビタミンDの欠乏が、脳内の著しい直接的および間接的な酸化ストレスに寄与し、中高年の成人ラットにおける認知機能の低下を促進する可能性があることを明らかにした。これらの知見は、脳内での酸化還元とビタミンDの状態との間に関連性があるという仮定[34]と一致しており、おそらく全身レベルでの関連性もあると考えられる。
2.5.2. 自閉症
自閉症スペクトラム（ASD）は，反復的な行動と社会的関係の障害を特徴とする神経発達障害の異種集団である。自閉症スペクトラムは，反復行動や社会的関係の障害を特徴とする神経発達上の異種集団である。このような環境要因には、感染症、産科合併症、栄養や毒素に関連した暴露など、出生前および幼少期の暴露が含まれる。妊娠中のビタミンDの欠乏とASDのリスクとの間に関連性があるのではないかという関心が高まっている[35,36]。出生コホート研究では、出生前のビタミンD欠乏が、子孫の言語能力や認知能力の低下など、後のさまざまな神経発達の結果と関連するという証拠が示されている[37,38]。Vinkhuyzenら[39]は、新生児と妊娠中期の母親を対象に、血清25(OH)D濃度が50nmol/L以上に対して25nmol/L未満の場合、子供の自閉症のリスクが142%増加することを明らかにした。ビタミンDの欠乏とそれに関連する代謝過程が、脳の異常な発達につながるというメカニズムの研究もある。活性型ビタミンD（1,25(OH)D）は，電位差カルシウムチャネルの機能に影響を与えることが知られている．これらのカルシウムチャネルのサブユニットをコードする遺伝子の変異（例えば，CACNA1C）は，統合失調症とASDの両方のリスクと関連している[40]。しかし、自閉症や他の神経発達障害に対する介入を検証するためには、ビタミンDの補給と生活習慣のアドバイスを組み合わせた前向きのコミュニティ試験が必要である。
2.6. 喘息、呼吸器感染症、アレルギー
Morganら[41]は、喘息の発症率がビタミンD欠乏の時間的な増加と並行して増加していること、疫学研究で血清25(OH)Dの低下と喘息発症率の増加との関連が報告されていること、喘息発症率と緯度との間に正の相関があることを示すいくつかの証拠があることを指摘している。Hollamsら[42]は、263人の子供を対象とした小規模な縦断的研究において、小児期の血清25(OH)Dが50nmol/L未満であることが、喘息または喘鳴のリスク増加と正の相関関係にあることを報告している（5歳までに198人、10歳までに147人が参加）。Zoskyら[43]は、母親の16～18週目の血清25(OH)Dが50nmol/L未満であるのに対し、75nmol/L以上である場合は、6歳時の子どもの肺機能の低下と関連することを明らかにした。
ビタミンDの補給に関する試験では、その効果は限定的であったが [44] 、25件の試験を分析した結果、呼吸器感染症については良好な結果が得られた。これによると、400IU（10μg）未満から 2000IU（50μg）以上の範囲で毎日ビタミンDを補給すると、呼吸器感染症の発症の相対リスクが12%減少することが示唆された[45]。この効果は、開始時の血清25(OH)D濃度が低いほど強かった。喘息の発症は、一般的に、アレルゲンに感作された人の呼吸器感染を反映している。ビタミンDの補給は、緊急治療や全身性コルチコステロイドの投与を必要とする喘息の増悪を減少させることが報告されている[46]。しかし，この効果は，開始時の25(OH)Dレベルとは無関係であった。メカニズム的には、ビタミンDは、感染や感作を抑えるために免疫細胞の活動を調節するだけでなく、肺の構造細胞の発達を調節する可能性もある[41]。また、いくつかの試験では、ビタミンDを補給した妊婦の子孫において、気道感染症ではなく、喘ぎや喘息の発症が減少したことが報告されており、この効果は開始時の25(OH)Dレベルとは無関係であった。しかし、乳児のアレルギー感作を予防するためにビタミンDを補給した試験の結果については議論の余地があり、いくつかの試験では有意な効果がなかったと報告されている[47]。
オーストラリアのコホート研究では、子孫の肺の発達と妊娠18週目の母親の紫外線曝露との関連が報告されているが、ビタミンDによるメカニズムと独立したメカニズムは解明されなかった[48]。しかし、湿疹の発生に関する研究では、これらのメカニズムが解明された。ビタミンDの補給（400IU（10μg）／1日、6ヵ月間）は、高アレルギーの母親を持つ子供の湿疹発症に影響を与えなかった[49]。しかし、より高いUVR量にさらされた子供では、この割合が～50%減少した。この効果は、より高いUVR暴露を受けた子供たちの末梢血単核細胞が、より低いレベルの炎症性サイトカインを産生したことからも、体外的なものであった。
2.7. 自己免疫疾患
2.7.1. 1型糖尿病
小児期に発症する数少ない慢性疾患の一つである1型糖尿病（1型糖尿病）の発症メカニズムは完全には解明されていないが、遺伝的要因と環境的要因の両方が病気のリスクに関連している。過去数十年の間に1型糖尿病の発症率が世界的に上昇していることから[50]、環境的な危険因子が寄与していることが示唆されており、その中でも日光浴不足によるビタミンDの欠乏が考えられている[51]。さらに、1型糖尿病症例における出生の季節性[52]や、1型糖尿病発生率におけるバースコホート効果の報告[53]は、妊娠中または乳児期早期の日光浴不足が1型糖尿病の危険因子である可能性を示唆している。Jacobsenら[54]は、331,623人のデンマーク人集団を調査し、妊娠第3期における周囲の日照量の少なさ（中央値以上に比べて中央値以下）は、5～9歳の男性における1型糖尿病のリスクが67%高いことを明らかにした。
2.7.2. 多発性硬化症
多発性硬化症（MS）は、脱髄と軸索機能の喪失を特徴とする中枢神経系の自己免疫疾患である。MSの原因として、血清25(OH)Dの低下と日光浴の不足が注目されている。日光浴が多くの集団における25(OH)Dの主な決定要因であることから、25(OH)D濃度は日光浴のマーカーとして提案されている[55]。
血清25(OH)Dが100nmol/L以上であれば、50nmol/L未満と比較してMSのリスクが50〜60%減少することを示す前向き研究の証拠は比較的一致しており[56,57]、一方、25(OH)Dが30nmol/L未満であれば、50nmol/L以上と比較してMSのリスクが2倍に増加することを示している[58]。出生前の25(OH)Dが低いと、成人期にMSを発症するリスクが高まる可能性があるが[59,60]、これは一貫して見られない[61]。
過去の日光浴とMSリスクに関する研究がある。オーストラリアのタスマニア（41-44 oS）では、6歳から10歳の間に毎日少なくとも4時間（冬は1時間未満、夏は2時間未満）日光浴をしたという記憶が、MSのリスクを50%減少させることと関連していた[62]。ノルウェーやイタリア[63]、スウェーデン[64]、米国[65]での研究でも同様の結論が得られており、Langer-Gouldら[66]もこれらの結果を裏付けている。重要なのは、過去の日光浴を正確に思い出すのが難しいことから、Lucasら[67]は、生涯の日光浴を客観的に測定する手の甲の太陽線損傷を測定し、日光浴の少なさがMSの重要な危険因子である可能性を示したことである。
過去の日光浴と血清25(OH)D濃度がMSの独立した危険因子である可能性を示すいくつかの証拠があり[66,67]、日光がビタミンDおよび非ビタミンD経路を通じてMSリスクを調節している可能性が示唆されている[68,69,70]。メンデリアンランダム化研究では、ビタミンDの因果関係が支持されているが [69,70] 、多民族研究では、白人（Fitzpatrick skin type (FST) I-III）では、25(OH)Dレベルが高いほどMSまたはclinically isolated syndrome（MSの最も初期の検出可能な形態）のリスクが減少したが、黒人（FST V-VI）またはヒスパニック（FST IV）では減少せず、過去の日光曝露量が多いほど、すべての民族グループでより一貫した効果が見られた [66] 。
ビタミンD補充試験の最近のメタアナリシスでは、MSの転帰に効果がない[70,71]、いくつかの（主に非臨床の）転帰に有益な効果がある、あるいは高用量の補充による悪影響が示唆されているなど、さまざまな結果が示されている。1件の小規模なランダム化臨床試験では、臨床的に孤立した症候群の患者に対するナローバンドUVB（～311nm）光線療法の効果が研究された。MSへの転換が30%減少したにもかかわらず、その結果は統計的に有意ではなかった[72]。
2.8. 近視
近視（Short-Sightedness）は、特に東アジアおよび東南アジアで増加している世界的な健康問題である[3]。近視は、矯正レンズを必要とするだけでなく、網膜剥離や失明のリスクを高めている。中国とシンガポールで実施された5つの無作為化比較試験（n = 3014）のメタ分析では，屋外で過ごす時間が近視のリスクを低減すると結論づけられている [73]．ヨーロッパの複数の国で行われた研究では、推定UVB暴露量の増加が、特に幼少期と若年成人期の近視の減少と関連すると結論づけられている[74]。UVBは日射量の代理として使用され、ビタミンDの状態と近視との関係を示す証拠はなかった。一般的に、近視におけるビタミンDの役割を示す証拠は様々である[3]。中国で行われたある研究では、学校の終業時に40分間の屋外活動を追加し、さらに週末の屋外活動を行うことで、3年間の近視の累積発症率が減少したと結論づけている[75]。Frenchらによるレビュー[76]では、屋外で過ごす時間が長い子供は、近場での作業がどれだけ多いか、両親が近視であるかどうかに関わらず、近視になる可能性が低いことが疫学的に示唆されていると述べている。この保護効果のメカニズムとしては、可視光（400〜700nm）が網膜からのドーパミンの放出を促し、近視の構造的基盤である軸方向の伸びを抑制することが考えられる。著者らは、近視のリスクに対する屋外での活動時間の影響は強固であると述べている。近視予防のために屋外での活動を増やすことを推奨する場合には、その悪影響を考慮して緩和する必要がある。
3. 日光浴による健康への影響に関するエビデンス
3.1. 皮膚がん
メラノーマは、表皮に存在する色素産生細胞であるメラノサイトから発生する。扁平上皮癌（SCC）と基底細胞癌（BCC）は、表皮の大部分の細胞であるケラチノサイトから発生する。皮膚がんの大半はケラチノサイトのがんであるが、皮膚がんによる死亡の主な原因はメラノーマである。国際がん研究機関は、最新の専門家によるエビデンスのレビューで、次のように結論づけている。「太陽放射線は、皮膚の悪性黒色腫、皮膚の扁平上皮癌、皮膚の基底細胞癌を引き起こす」と結論づけている[77]。したがって、太陽熱への曝露が皮膚黒色腫および角化細胞癌の主要な原因であることは、ほとんど疑う余地がない。
3.1.1. メラノーマ
疫学的研究では、日焼けがメラノーマの強力な危険因子であることが確認されている[3]。10年間に5回の日焼けをした場合と日焼けをしなかった場合とを比較すると、相対リスク（RR）は3.24（95%信頼区間（CI)2.19-4.66）であった[78]。別の研究では、日焼け回数が多い場合と少ない場合の相対リスクは1.83（95%信頼区間1.59-2.12）であった[79]。これらの観察結果は、断続的な日光浴（主に娯楽目的の日光浴）とメラノーマとの間に観察される一貫した中程度の強い関連性と一致している;33件の研究のメタ分析では、RRは1.61（95%CI 1.31-1.99）であった[80]。
一方、より継続的な（慢性的な）日光浴は、メラノーマとの関連性がないか、逆になっているようである。上で引用したメタアナリシスでは、プールされたRRは0.95（95%CI 0.87-1.04）であった。最近の研究では、平日の日射量が最低の四分位と比較して最も多い場合のRRは1.22（95%CI 0.82-1.81）（Australian Melanoma Family Study, [81])最低の四分位と比較して最も多い場合のRRは0.78（95%CI 0.61-1.01）（Genes, Environment and Melanoma Study, [81])連続的な日射量が低い場合と比較して高い場合のRRは0.91（95%CI 0.81-1.01）と報告されている[79]。重要なのは、これらの研究のほとんどすべてにおいて、基準群は太陽への総曝露量が少ないのではなく、慢性的な太陽への曝露量が少ない人々であるということである。断続的な日光浴や日焼けをしている人は、慢性的な日光浴が少ないカテゴリーに入ることが多いため、慢性的な日光浴とメラノーマの正の関連性が隠されてしまう可能性がある。原理的には、この問題は分析的に対処することができるが、様々な日射量の変数の記憶が不正確だと、分析結果の妥当性が脅かされる可能性がある。
また、悪性黒子型黒色腫（LMM）という種類の黒色腫もある。この黒色腫は黒色腫症例の4～15%を占めており [82] 、主に高齢者の顔面および頸部の日焼けした部位に発生するが、疫学研究では日焼けや慢性的な日光曝露とは関連していない [78,79,83,84] 。しかし、LMMは主に日焼けした皮膚に現れるため、日焼けとの関連性が高いと考えられる。日光曝露とLMMとの関連性を検討した疫学研究はほとんどなく、また、LMMは比較的に稀な疾患であるため、そのような研究で検討されたLMMの症例数は少なく、研究の結論は出ていない[78,79,83,84]。
一部のメラノーマの原因として、日焼けが特に重要であると考えられる生物学的メカニズムの証拠がある。表皮のメラノサイトは一般的に複製を行わない細胞であり [85,86,87] 、メラノサイトの複製を刺激するためには、日焼けやその他の外傷が必要であると考えられる [88] 。修復されなかった、あるいは誤って修復されたDNAの光損傷が、がんを引き起こす可能性のある突然変異に変換されるのは、細胞が分裂するときだけである。マウスの日焼けは、濾胞メラノサイト幹細胞の増殖反応を引き起こし、その子孫はメラノーマが発生する濾胞間表皮に移動する[89]。この証拠は、メラノーマ発生のいくつかのメカニズムは、それを開始するためには日焼けが必要であることを示しているが、他のメカニズムを排除するものではない。
3.1.2. ケラチノサイト癌
メラノーマと同様に、疫学研究は、日焼けが扁平上皮癌のリスクを増加させることを明確に示している：小児期に6～10回の日焼けをした場合のオッズ比（OR）2.32;95%CI 1.46～3.70[90]、年齢を問わず日焼けをした場合のOR 1.23;95%CI 0.90～1.69[82]。日焼けは基底細胞癌のリスクも高める。生涯の日焼け回数が3回以上の場合とそうでない場合とでは、OR 2.42;95%CI 1.74-3.36 [91]、小児期の6～10回の日焼けではOR 2.33;95%CI 1.62-3.36 [92]、年齢を問わない日焼けではOR 1.40;95%CI 1.29-1.51 [82]。メラノーマとは対照的に、疫学研究では慢性的な日光浴が扁平上皮癌のリスクを高めることも示されている。オランダの住民の生涯日光浴時間が2万時間未満の場合には有意なリスクの増加がないのに対し、生涯日光浴時間が4万時間を超える場合にはOR 6.5;95%CI 1.7-25.6 [93]、南欧の住民の生涯日光浴時間が7万時間未満の場合には有意なリスクの増加がないのに対し、生涯日光浴時間が20万時間の場合にはOR 8.0（CIの数値は公表されていない）である [92]。慢性的な日光浴もまた、基底細胞癌のリスクを増加させる。オランダの住民では、生涯日光浴時間が2万時間未満に対して4万時間以上ではOR 2.3;95%CI 0.96-5.7,南欧の住民では、低線量被曝（8000-1万生涯時間）ではOR 2.0（CI値は公表されていない)高線量被曝（20万生涯時間）ではプラトーとなり、リスクはわずかに減少する[92]。
3.2. 日焼け止めによる皮膚の光保護
日焼け止めは、おそらく適切に使用されていないため、実験室の条件以外では日焼けを防ぐのに特に効果的ではないという研究結果がある [94]。日焼け止めを定期的に使用することで、メラノーマや扁平上皮癌は抑制できるが、基底細胞癌は抑制できないという証拠がある [95,96,97]。日焼けを防ぐためにUVBを減衰させなければならない日焼け止めは、皮膚のビタミンD合成に悪影響を及ぼすのではないかという懸念があった。しかし、最近の2つのレビューでは、日焼け止めの使用はビタミンDの状態にほとんど影響しないと結論づけられている[98,99]。Narbuttら[100]およびYoungら[101]は、日焼け止めの適切な使用（すなわち、2mg/cm2以上）が日焼けを防止するだけでなく、ビタミンD合成を過度に阻害しないで防止できることを示した。これらの研究では、3月にカナリア諸島（フロリダ州とほぼ同じ緯度）で1週間の晴れた休暇を過ごしたポーランド人ボランティア62人を2つのグループに分け、22人には指導なしで自分で日焼け止めを塗り、40人にはサンプロテクションファクター（SPF）15の日焼け止めと最適な塗り方の指導を行った。効果的な塗り方のガイドラインに従った人は、雲のない7日間に体の露出した5つの部位で日焼けをしなかったのに対し、自分で日焼け止めを塗った人はすべての部位で毎日日焼けをした。両グループとも、血清25(OH)D濃度が有意に上昇した。
3.3. 目への悪影響
視力は、可視光線が網膜に到達することで得られる。成人では角膜と眼内レンズが紫外線の網膜への到達を妨げているが、子供ではある程度の紫外線が伝染する。UVRの目への悪影響については、Lucasら[3,102]が説明している。要約すると、眼が太陽光にさらされると、白内障、光結膜炎、翼状片黄斑変性症、網膜変性症[103,104]、さらには結膜およびぶどう膜メラノーマ（UM）を引き起こす可能性がある[77]。UMの最近の遺伝子解析では、虹彩メラノーマにUVRシグネチャー変異（シトシン（C）からチミン（T）への移行）が認められたが[105]、他のUMには認められなかった。これらがパッセンジャー変異なのかドライバー変異なのかは不明である。白内障に関連する最も強い証拠は皮質白内障に関するものであり、核白内障や後嚢下白内障との関連性を示す証拠は弱い[102]。白内障は非常に一般的で、白内障手術へのアクセスが限られている地域では失明の重要な原因となっているが、皮質白内障は白内障の種類の中で最も失明の可能性が低いとされている。
4. 結論
日光の健康への影響に関する研究のほとんどは、皮膚がんに焦点を当てている。ビタミンDの状態と広範な疾患との間に逆相関関係を示す多くの生態学的研究により、日光浴による有益な健康効果が示唆され、広くビタミンDに起因するとされてきた。しかし、サプリメントを用いた研究では、一般的に、ビタミンDが原因であるとは支持されていない。このことから、ビタミンDの不足は、健康に影響を与える日射量の不足の代理であり、したがって、他のメディエーターのバイオマーカーである可能性がある。これらは確立されていないが、皮膚から放出される一酸化窒素は有力な候補であり、さらなる研究が必要である。また、太陽光が血液中の細胞を介して直接全身に影響を与える可能性もある。この論文で取り上げた研究は、公衆衛生機関が太陽熱曝露のリスクとベネフィットをよりよく理解することが賢明であることを示唆している。これは、フィッツパトリック・スキンタイプと地域のUVR条件によって異なる。
現在の太陽紫外線暴露のガイドラインは、ビタミンDの合成に基づいている。例えば、ポーランドの当局は、5月から9月の間、青年と成人に対して、10.00から15.00時間の間に1日あたり少なくとも15分を浴びることを提案している[106]。英国の気候モデルに基づいた研究では、3月から9月の間、季節に合った服装で昼食時に9～13分（緯度による）浴びることを推奨している [107]。暗いFSTでは露出時間を長くする必要があるが、最近の研究では、ビタミンD合成に対するメラニンの抑制効果は、紅斑に比べて比較的小さいことが示唆されている[108]。最大30分間の無防備な露出が推奨される。少なくともビタミンDについては、その合成に必要なUVR量は日焼けよりもはるかに低く[101]、暴露時間はオンラインで容易に入手できる地域のUVIを参考にすべきである。光化学反応の複合体により、比較的短時間で最大レベルに達するプレビタミンDの生成が制限されるため、過度の露出には利点がない[109]。日光浴中は、目を閉じておくか、UVRをカットするサングラスやコンタクトレンズを着用して、目を保護することが重要だ[103]。
謝辞
会議を企画してくれたSHFのAllen Miller氏、参考文献の作成を手伝ってくれたHannah Dawe氏に感謝する。
著者の寄稿
L.A.自己免疫疾患、B.K.A.皮膚がん、D.A.B.神経疾患、R.C.全死亡率、F.R.d.G.皮膚がんおよび内蔵がん、M.F.メタボリックシンドローム、心血管疾患、酸化還元システムおよび相互作用、C.F.G.内蔵がん、自己免疫疾患、P.H.H. メタボリックシンドローム、喘息・呼吸器感染症・アレルギー、自己免疫疾患、D.G.H.太陽光照射結論、R.J.自己免疫疾患、P.G.L.全死亡率、D.J.L.神経症状、H.T.神経症状、R.B.W.メタボリックシンドローム・心血管疾患、A.R.Y.光防御・眼への影響など。D.G.H.とB.K.A.は最初の投稿を準備し，A.R.Y.は改訂への対応を準備し，原稿を書き直した。すべての著者が修正に貢献し，最終版に同意した。著者全員が本稿の公開版を読み、同意した。