pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35196476
Hypoxia and Sleep-disordered Breathing: Friend or Foe?
オンライン公開 2022年2月23 日 .
PMCID: PMC9838627
PMID:35196476
低酸素症は呼吸器疾患の特徴であり、中枢神経系にさまざまな影響を及ぼす。例えば、実験的に誘発された急性持続性等酸素飽和度低酸素症（パルスオキシメトリー[SpO2]で測定した酸素飽和度は80～85％）は、喘息における呼吸感覚（1）と症状認知を鈍らせ（2）、健常人における睡眠中の咳反射感受性（3）と気道閉鎖に対する覚醒反応を抑制する（4）。睡眠呼吸障害で毎晩起こるような反復的な間欠的低酸素の影響は、一般に心血管系に悪影響を及ぼすと考えられている。例えば、2～4週間の夜間間欠的低酸素状態は、健常人の日中の血圧と交感神経活動を上昇させ(5,6)、レニン-アンジオテンシン機構を介する可能性がある(7)。さらに、一晩の睡眠時無呼吸に関連した低酸素負荷の指標は、低酸素血症の頻度と大きさの両方の要素を含み、心血管系死亡率を予測する(8–10)。
しかし、Panzaらによる閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）を有する高血圧男性グループ（949-958頁）（11）や他の研究者ら（12、13）による今回の概念実証生理学的研究で強調されたように、低酸素血症のすべての側面が必ずしも有害であるとは限らない。本研究の根拠は、著者らの先行研究である特定の過呼吸間欠的低酸素レジームと、それに続く呼吸ニューロンおよび上気道ニューロンに対する促進作用に関する研究（14、15）と、OSAの状態が不明な未治療の高血圧患者において、覚醒中の軽度の間欠的低酸素が一酸化窒素機構を介して血圧を低下させることを示す他の研究（16）に基づいている。3つの重要な研究結果は、間欠的低酸素症により、1）臨界虚脱圧測定により評価した睡眠中の上気道の安定性が改善したこと、2）持続気道陽圧（CPAP）装着率が向上したこと、3）24時間血圧測定により、静かな覚醒時および睡眠時の収縮期および拡張期血圧が約10mmHg低下したことである。
研究プロトコールは無作為化並行群間デザインで、OSA患者はCPAP治療開始時に調査された。参加者は、毎晩のCPAP治療に加え、間欠的低酸素療法（n=10完了）または偽薬（n=6完了）の補助的介入に割り付けられた。介入は、軽度の過呼吸を伴う8％吸入酸素（SpO2が約85-88％に低下する）を、覚醒時に2分おきに40分間、3週間にわたって平日毎日投与するというものであった。研究者らも認めているように、この研究の限界には、サンプルサイズが小さいこと、しかし集中的な介入を考えるとより大きなサンプルは困難であること、一般化可能性に影響を及ぼす可能性のある女性の不在と研究参加者の人種的背景（17）、二次的intention-to-treat解析で報告されたper-protocol効果が確認されたとはいえ比較的大きな脱落者の割合（36％）などがある。この試験）は、主に生理学的メカニズムに焦点を当てたものではあるが、無作為化試験をオンライン登録する際に、事前に試験結果を明確に示す必要性を再認識させるものでもある。
それにもかかわらず、睡眠中の上気道の安定性が増し、標的間欠的低酸素療法後のCPAPコンプライアンスが高まるという今回の知見は、以前の呼吸刺激性の知見と一致している(14,18)。また、今回の知見と一致するように、虚血性プレコンディショニング機構は、OSA患者を含む特定の状況において、心血管に有益な効果をもたらす可能性がある（19、20）（21–23）。実際、間欠的低酸素療法が有益である可能性をさらに強調するものとして、OSAを治療するためのCPAPの無作為化試験の最近のpost hoc解析では、特定の患者サブグループ（すなわち、中等度の重症OSA患者）におけるOSAの改善可能性が提起されている、SAVE [Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints]試験[24] における中等度の重症OSA、RICCADSA [Randomized Intervention with Continuous Positive Airway Pressure in Coronary Artery Disease and OSA]試験[25]における低心拍数反応）において、OSAの改善は心血管の健康にとって有害である可能性さえ指摘されている。
今回の（11）技術的に困難な詳細なヒト生理学的実験から得られた知見は、著者らを賞賛すべきものであり、興味をそそるものであり、この興味深い話題に関する知識を深めるものであるが、多くの重要な未解決の疑問が残されている。第一に、今回の血圧低下の所見は、同様の低酸素の大きさを用いたヒトでの実験的な間欠的低酸素誘導の過去の対照的なデータ（5-7）とどのように整合させることができるのだろうか？4分ごとに約10％の酸素欠乏を行えば、40分間の介入期間中、毎時約150％の「低酸素負荷」に相当する。同等の強度の低酸素血症が毎晩睡眠中に起こるとすれば、Azarbarzinらの解析によれば、この介入によって患者は心血管系の罹患率および死亡率の最高リスクカテゴリーに属することになる（8）。おそらく、本研究における間欠的低酸素血症の「軽度」な性質は、累積曝露時間が比較的短いこと（先行研究では6時間[7]または一晩[5,6]であったのに対し、本研究では40分/日）、したがって残りの8時間に低酸素血症がなければ、わずか12.5％分/hの低酸素負荷に相当すること（すなわち、Azarbarzinら[8]によれば、非常に低リスクのカテゴリー）に関係がある。しかし、現在までのところ、低酸素の潜在的な有益性を示すU字型曲線はまだ示されていない。実際、観察データでは、（OSAにおける）より軽度な間欠的低酸素症でさえ、心血管系の罹患率や高血圧と関連しており（26、27）、介入データでも、OSA誘発低酸素血症の改善による血圧上昇は示されていない（28、29）。時間帯の影響（すなわち、昼間の暴露と夜間の暴露）も重要かもしれない(30,31)。したがって、観察された有益性が日中の投与と睡眠障害がないことに依存しているかどうかは不明である。
至適投与量と累積曝露量に関する疑問は明らかに重要であるが(12)、それに加えて、どのようなサブグループまたは表現型の患者が、標的間欠的低酸素介入による有益性と有害性を経験する可能性があるのか、またさまざまな永続化因子（図1）を理解することが重要であろう。例えば、呼吸イベントに対する心拍数（交感神経）反応が大きい人は、OSAに関連した低酸素血症の心血管リスクが最も高いようである（25、32）。このような人は、有益性よりも有害性の方が大きい可能性がある。
ヒトにおける低酸素の潜在的な影響の差異と、害と益のバランスに影響を及ぼす可能性のある様々な保護因子または永続化因子の例を概説したシーソー図。現在の研究結果は青色でハイライトされている。BP = 血圧、CNS = 中枢神経系、CPAP = 持続的気道陽圧、CV = 心血管系、UA = 上気道。
最後に、今回の観察結果が一過性の代償反応を反映しているのか、それとも長期にわたるものなのかは不明である。同様に、間欠的低酸素による血圧低下を媒介する正確な基礎メカニズム（内分泌学的または神経生理学的）についても、さらなる研究が必要である。実際，潜在的な「味方」の影響を最大にし，「敵」の影響を最小にするために（図1），毎日の間欠的低酸素療法が治療選択肢として臨床的に実行可能である可能性が低いことを考えると，特定の有益な成分を非低酸素介入で実行可能に標的にできるかどうかを決定するための機序的知識は，将来の臨床応用のために重要であろう。