生命を脅かすCOVID-19の予防と治療が酸素治療で可能になる可能性を発見
Prevention and Treatment of Life-Threatening COVID-19 May Be Possible with Oxygen Treatment

強調オフ

Long-COVIDメカニズムLong-COVID治療低酸素・高酸素療法/HBOT

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9142938/

2022年5月;12(5):754.

概要

SARS CoV-2感染のほとんどは、おそらく気づかれずに起こるか、医療介入を必要としない軽度の風邪を引き起こすだけである。より重症の症例のかなりの割合で、頭痛、疲労、呼吸困難などの意識障害などの初期の神経症状が特徴的である。これらの症状は、特に脳に影響を及ぼす低酸素症を示唆している。この症状は、鼻呼吸器および/または嗅覚上皮におけるウイルスの一次複製と、それに続く経神経経路、血液脳関門の破壊、またはその両方による、呼吸中枢を含む中枢神経系へのウイルスの侵入によって最もよく説明されるものである。

初期の呼吸困難を呈する患者においては、治療の第一の目標は、できるだけ効率的に脳の低酸素状態を逆転させることである。最初のアプローチは、密着型鼻マスクやフードを用いた100%酸素による間欠的な治療であるべきである。

数時間以内に効果がない場合は、周囲圧を上げるための囲いが必要である。この管理方法は、ダイビングや航空宇宙医学における低酸素関連疾患において確立されており、患者の自発呼吸を維持することができる。

予備的な研究では、わずかな周囲圧の上昇でも救命できる可能性があることが示されている。その他の神経症状は、特にLong-COVID-19に現れ、自律神経系のアンバランス、すなわち自律神経失調症を示唆している。このような患者には迷走神経刺激が有効であろう。

1.はじめに

COVID-19は、いまだ多くの国で苦戦を強いられている。この病気は有効な治療法がないため、多くの死者を出している。COVID-19の流行当初、原因物質であるSARS-CoV-2は 2002/3のSARS-CoVや2012年のMERS-CoVと大きな類似性があることが判明した。その結果、重症のCOVID-19は主に肺の一臓器疾患とみなされ、肺炎や気管支炎が呼吸困難を引き起こし、最も重症の場合は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)や敗血症性ショックに至ることが判明したのである。SARS-CoV-2ウイルスは、重症の場合、自然免疫反応の一部に影響を与え、特に肺の中でサイトカインやケモカインの放出を刺激する炎症カスケードを活性化すると考えられていた]。これは、もし制御されなければ、全身に有害な結果をもたらす「サイトカインストーム」を引き起こす可能性のある強力な炎症反応につながるだろう]。

しかし、パンデミックの初期から、COVID-19は、前述の肺の概念に当てはまらない、明らかに肺外の症状を広範囲に引き起こすことがあることに驚かされた。COVID-19の患者が医療機関を受診した際、発症時には純粋な神経症状を呈し、数日後に非神経症状が初めて現れたという報告が早くからいくつかなされている。これらの症例を「ニューロ-コビッド症候群」と呼ぶことが提案された]。

初期症状としては、意識障害、倦怠感、頭痛などがあり、これらはすべて中枢神経系(CNS)の酸素不足を示唆するものであった。これらは通常、入院の原因として呼吸困難とセットで現れることが多い。我々や他の研究者は、これらの症状は、呼吸中枢を含むCNSへのSARS-CoV-2による早期の神経侵入が、脳の低酸素症を引き起こすことで最もよく説明できると述べている]。武漢で2020年1月から2月にかけて入院した重症患者214人からなる最初の報告では、36%に神経症状が見られ、中にはこれらが唯一の症状であったものもあった。意識障害は15%に見られ、発病初期、すなわち最初の1-2日間に発生した]。このような場合、治療の第一目標は肺の病気ではなく脳の低酸素であることは明らかである。したがって、酸素治療とは異なる酸素化療法に関する麻酔科の一般的な世界原則,すなわち「できるだけ少ない酸素」は、低酸素状態のCOVID-19患者に対しては正確ではないかもしれない。そこで、ダイビングや航空機など低酸素を発生させる可能性のある状況での経験をもとに、COVID-19の兆候や症状など臨床経過に関する報告を分析した。その結果、COVID-19の初期の神経症状の多くは、軽度の脳低酸素症に類似していることがわかった。したがって、我々は組織、特に脳の酸素欠乏を治療の主なターゲットとすべきであると提案する。

2.COVID-19の潜在的な病態生理学的メカニズム

2.1.初期の神経系(肺外)症状

当初、COVID-19は、他のヒト型コロナウイルスと同様に、上気道を標的とする呼吸器疾患として主に特徴づけられた。SARS-CoV-2感染者の臨床所見は、無症状の経過から人工呼吸を必要とする重症肺炎まで様々である。COVID-19の病態と重症度は患者によって異なり、基礎にある危険因子や慢性疾患にも一部依存する。その病態は、一般に鼻腔や鼻咽頭の上皮で複製される他の呼吸器系ウイルスと同様である。武漢からの初期の報告でも、COVID-19症例の大多数は軽度の感冒型上気道感染症の症状のみを示し[]、1〜2週間以内に回復することが明らかであった。しかし、これらの報告では、かなりの割合の入院患者、さらには約25%の重症例が、アノスミア(嗅覚脱失)、意識障害、呼吸困難などの神経症状を呈するが、肺CTスキャンは正常であることも報告されている]。集中治療室に入院したCOVID-19患者のほとんど(最大89%)が自発呼吸ができなかったと報告されている]。また、無症状(silent)の低酸素症を呈するCOVID-19患者の報告もあり、その初期の呼吸機能障害は 「自発呼吸の停止 」と表現された。これらの特徴は、迷走神経を介した肺受容体から呼吸中枢へのフィードバックループにおける中枢性無呼吸または障害を示唆した]。低酸素症はこれらの2つの組み合わせから生じることもあることに注意。

これまでのところ、SARS-CoV-2が呼吸器だけでなく中枢神経系にも影響を与え、COVID-19患者の1/3以上に呼吸困難や嗅覚・味覚障害、頭痛、疲労、意識障害、吐き気、嘔吐などの神経症状を明らかに示す証拠がいくつかある].したがって、SARS-CoV-2は向神経性型で、鼻から体内に入り、脳幹と髄質にある呼吸中枢を含む中枢神経系に広がるという仮説が、最初に武漢から、その後他の多くの報告で立てられた。従って、最も危険な症状である初期の呼吸不全は、神経原性であると考えられる]。COVID-19に関する初期の報告でも、意識障害(患者によっては唯一の症状)が15〜50%の症例に見られると記述されていることに留意されたい]。特に注目すべきは、ほとんどの神経症状が病気のごく初期に起こりうるということである。

我々は、蓄積されたヒトおよび実験的研究データから、SARS-CoV-2の推定簡易発症経路を構築した(図1)。ウイルスは、まず鼻腔の呼吸器上皮あるいは嗅覚上皮を攻撃して複製することで体内に侵入し、風邪に似た上気道感染症を引き起こし、4日目に鼻で最も高いウイルス複製が起こることは明らかであると思われる]。嗅覚の関与は、医療機関を受診した症例の90%以上に見られるとされる無嗅症の一般的な発生から明らかなようである]。嗅上皮には、サステンタクラー細胞およびミクロビラー細胞に加えて、嗅覚ニューロンが存在する。その末梢の嗅覚繊毛は、薄い粘液ブランケットのみによって外気から保護されている。したがって、嗅神経はいくつかのウイルス性疾患にとってCNSへの近道であると説明されてきた]。SARS-CoV-2のスパイク(S)-タンパク質は、その特異的受容体ACE2に結合し、宿主プロテアーゼ、特にTMPRSS2(細胞侵入促進)と協調して、肺の上皮型II肺細胞、鼻の繊毛細胞および杯細胞に共発現している]。CNSへのSARS-CoV-2の侵入部位としての嗅上皮は、33人のCOVID-19犠牲者の最近の剖検材料研究によって強く支持された。免疫組織化学、in situ ハイブリダイゼーション、および電子顕微鏡を使用することにより、嗅粘膜に SARS-CoV-2 RNA と共に無傷の CoV 粒子が存在することを可視化することができた]。その研究では、嗅覚路の投射を受ける神経解剖学的領域でウイルス粒子とRNAも発見され、軸索輸送を通じて、視床と脳幹の呼吸中枢を含む脳のより深い部分へのSARS-CoV-2の神経侵入を示唆している可能性がある。これは、ヒトコロナウイルスが潜在的に向神経性であり、免疫の過剰活性化を誘発することが示されているため、予想外のことではない]。CNS拡散のもう一つの可能な経路は、血液脳関門(BBB)をウイルスが早期に通過する血行性経路である。一般に、COVID-19の脳への影響は、直接的な感染を介するものと、免疫反応や呼吸不全による低酸素などの二次的な機序によるものと、いくつかの形態が考えられる。脳におけるSARS-CoV-2の直接的な存在は、感染患者の脳脊髄液中のSARS-CoV-2 RNAの検出によって証明されている]。

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COVID-19におけるSARS-CoV2の推定脳内経路を示す模式図。ウイルスは鼻腔の呼吸器上皮あるいは嗅上皮に侵入し、(シナプス移行により)嗅覚路あるいは三叉路を通って脳に広がり、視床、脳幹、髄質の呼吸中枢を含む脳の深部へ感染する。これにより、プレベッツィンガー複合体を含む呼吸中枢の機能不全が生じ、呼吸困難や低酸素症/低酸素症を引き起こし、交感神経興奮に伴う強いストレス反応に至る。ANSの機能不全は、VEGFのアップレギュレーションとBBBの破壊を誘発し、さらに低酸素症の悪化を招き、急性および長期の神経症状をもたらすことになる。

SARS-CoV-2が脳幹にどの程度影響を及ぼすかについては、COVID-19患者の呼吸不全の少なくとも一部は、SARS-CoV-2が延髄と大脳の呼吸中枢に感染して破壊されることによって引き起こされると仮定されている]。呼吸リズムの生成には、脳幹内の2つの神経ネットワークが重要であり、呼吸リズム生成器のペースメーカーであるプレベッチンガー複合体(PBC)(呼吸のカーネルとも提唱)と後頭葉状核/顔面呼吸群]が関与している。SARS CoVモデルマウスでPBCを停止させると、呼吸不全による致死を引き起こした]。SARS CoV-2も同様な挙動を示し、脳幹の呼吸中枢(PBC)の破壊がCOVID-19患者の呼吸不全の原因であると仮定された]。

また、COVID-19の肺外症状として頻度の高い呼吸,食物摂取,吐き気,嘔吐などの自律神経活動の制御に関与する延髄にある脳幹最下部の背側迷走神経複合体(DVC)にウイルスが侵入する可能性も指摘されている].DVCでは、視床下部に加え、孤束核(NTS)が食物摂取に関与していることが知られている。COVID-19で時に顕著な症状である食欲不振は、ストレス下などの病的状態と同様に、視床下部とDVCのクロストークが破綻していることを意味する]。DVCのもう一つの構成要素である第4脳室下に横たわる最後野が、吐き気や嘔吐の誘発に重要な役割を果たすことはよく知られている。この構造は、DVC、NTS、迷走神経背側運動核(DMNV)とともに、「嘔吐化学受容体トリガーゾーン」として分類される神経回路を形成している]。興味深いことに、乳幼児突然死症候群(SIDS)の呼吸不全には、NTSの亜核であるゼラチン核が最終的に関与していることが記録されている。].以上より、呼吸機能障害につながるこの神経侵襲性は、CoVsの共通の特徴であることが示されている。さらに、低酸素血症およびその後の低酸素は、ANSおよびCNS、特に中枢自律神経ネットワーク(CAN)のアンバランスを伴うストレス反応を誘発することが知られている]。低酸素それ自体、あるいはANS/CANのアンバランスとの組み合わせは、BBBの破壊の原因としてよく知られており、多くの局所的および全身的な症状を引き起こす(図1)。

2.2.病原性症状および向神経性に関するウイルス遺伝子型の重要性

感染の初期段階として重要なのは、ウイルスが宿主細胞上の受容体と相互作用することである。ウイルス感染の標的組織、すなわち組織トロピズムは、宿主細胞表面上のウイルス受容体および侵入補助因子の有無によって決定される。SARS-CoV-2や他のコロナウイルスの場合、受容体結合はウイルス表面のスパイク(S)タンパク質を介して行われる。SARS-CoV-2と近縁種のSARS-CoVは共にヒト細胞上のACE2に結合する。しかし、ACE2は呼吸器や嗅覚の上皮細胞では低タンパク質レベルで発現している]。これまでの解析で、SARS-CoV-2の侵入に重要な主要プロテアーゼであるTMPRSS2が異なる組織で高発現していることが明らかになっているが、ACE2の発現が低い細胞でウイルスと宿主細胞の相互作用を促進するには、さらなる補因子が必要であると推定された。膜タンパク質であるニューロピリン-1(NRP1)がSARS-CoV-2 S-proteinと相互作用することでSARS-CoV-2の侵入を促進することが示され、したがってNRP1はウイルスとACE2の相互作用を促進することによりACE2増強因子となり得ることが示された.

ヒトコロナウイルスの病原経路と高い感染力は、エピジェネティクスとコロナウイルス感染の相互作用によって促進されると推定されてきた。SARS-CoV-2は、細胞侵入に複数の方法(非エンドソームおよびエンドソームの両方)を利用し、宿主の自然免疫反応の開始を抑制するために、様々なエピジェネティック制御の手段を潜在的に利用している。パンデミックの過程で、このウイルスは効率的にゲノム再配列を行い、それによって免疫学的逃避のための重要な手段を開発した。このような変異は、人口500万人のコスタリカで流行したCOVID-19の流行期間中にSARS-CoV-2の配列のゲノム解析を行うことで特に効果的に明らかにされた。これらの解析では、他の研究と同様に変異が検出されただけでなく、特にSpike-T1117I変異の検出において、局所的な増加が指摘されている。これらの一定のゲノム再編成は、SARS-CoV-2の感染率、症状、向性、毒性におけるバリエーションについて何らかの説明を与える可能性がある]。

2.3.血液脳関門の役割

BBBは神経血管ユニット(NVU)と総称されるダイナミックなプラットフォームであり、血液と脳実質の間の物質交換を担い、中枢神経系にとって必須の機能ゲートキーパーであることはよく知られている。BBBが持つ性質としてあまり知られていないのは、脳の恒常性維持に重要な役割を果たす酸素の交換を担っていることだ。BBB/NVUの機能障害は、いくつかの神経血管病変の特徴である。さらに、生理的変化、環境因子、栄養習慣、心理的ストレスが、バリアの稠密性を調節することがある。軽度の炎症は、例えば肥満や心理社会的ストレスで観察されるように、しばしばBBBの完全性の低下と関連している。BBBの破壊を引き起こすことが知られている外因性障害の中で、低酸素症はおそらく最もよく特徴づけられているが、多くの知識ギャップが残っている。低酸素はBBBを破壊し、伝染性の増大、血管原性浮腫、および組織損傷をもたらすことがある低酸素の異なるタイプのうち、低圧低酸素(HH)は、低圧条件下で、上昇中にHHの漸進的な進行をモニタリングすることが可能であることから、おそらく最もよく特徴づけられている。HHおよび一般的な低酸素によるNVU損傷のメカニズムとして、低酸素誘導因子-1(Hif-1)の発現増加、内皮細胞移植の促進および酸化ストレスの誘導が提案されている]。Hif-1の増加は、活性化されたアストロサイトにおける血管内皮増殖因子(VEGF)の発現を増加させ、さらにそのタイトジャンクションの変化を通じてNVUの損傷を引き起こすことはよく知られている。低酸素によるBBB開口と関連する1つの主要なメカニズムは、一酸化窒素、カルシウム流入、または炎症性サイトカインの放出などの因子によって媒介されると考えられる内皮のトランスサイトーシスの増強である]。NVUの異なる細胞構成要素は酸素欠乏に対する感受性に明確な違いを示し、内皮細胞(EC)は周皮細胞やアストロサイトよりも著しく感受性が高いため、これは主要なメカニズムであると思われる。COVID-19の神経症状が、神経感染の直接的な結果なのか、内皮細胞の感染、低酸素、循環する炎症性サイトカインによる二次的なものなのかは、今のところ不明である。

COVID-19は、頭からつま先まで様々な症状を呈することから、内皮疾患であるという仮説がいくつかの報告で示されている]。Long-COVID-19についても同様の病態生理学的メカニズムが提唱されている。その仮説では、最初の病態は、ウイルスが血管を裏打ちするEC上のACE-2タンパク質に結合して、この細胞に入り込んで複製し、免疫反応を解除して症状が出るためであるとしている]。さらに、この免疫学的カスケードを開始した後、新生ウイルスはさらに鼻咽頭管に広がるとさえ述べられている。EC系への早期影響は、BBBの調節障害とさらなる自律神経失調症を通じて、Long-COVID-19で比較的よく起こる神経症状を説明することができ、特に魅力的である。しかし、SARS-CoV-2による早期のECへの影響は、通常、早期のCOVID-19患者の血液中にウイルスRNAが検出されないため、稀であるように思われる]。しかし、いくつかの研究では、SARS-CoV-2のウイルス血症が見つかっており、重度のCOVID-19の後期においてBBBを越えてウイルスが脳に侵入することを強く支持している].

2.4.COVID-19およびLong-COVID-19の症状における自律神経失調症の役割

私たちの無意識の身体機能はすべてANS、特にCANによって制御されている]。CANの機能不全の最も一般的な原因はストレスであり、健康状態の悪化や病気の主な原因となっている。ウイルス性のものを含む感染症が、酸化ストレスとそれに続く活性酸素を伴うことはよく知られている。最近の研究では、中等度あるいは重度のCOVID-19患者の血液検体中の強力なストレスマーカーであるsmall RNAを調べることで、COVID-19患者の細胞が多大なストレスを受けていることが明らかになっている]。

CANは、当初、交感神経の闘争/逃走反応によってストレッサーの影響に反応し、副交感神経系の弛緩/消化反応によって正常に回復される]。多くの症状や病気は、副交感神経活動がANSバランスを回復できないことに起因する(レビューについては] を参照)。これら 2 つの回路、交感神経系と副交感神経系は、ANS バランスを読み取る心拍変動 (HRV) によって常に相互作用しているため、結果的に HRV がストレスの指標となる可能性がある]。

迷走神経は、脳幹の DVC を終点とする迷走神経系であり、呼吸のほとんどの局面で重要な役割を果たすことが知られている。肺化学受容器からの感覚情報を中枢神経系に伝えると同時に、脳幹の呼吸中枢の核に適切な刺激を与える活動を担っているのである。この活動には、呼吸筋が効果的に機能するように遠心性命令を与えるためのNTSと曖昧核への刺激も含まれる。興味深いことに、COVID-19の最初の呼吸不全は、生命維持に必要な2つのポンプのうちの1つである横隔膜筋の衰えや麻痺である場合がある。COVID-19の患者さんでは、横隔膜神経麻痺が報告されている]。横隔膜筋の麻痺は、バルバル型ポリオウイルスに関連して、呼吸不全の原因であった。注目すべきは、急性期から15年も経ってから発症する「Long-ポリオ」の症状が、Long-COVID-19の症状(疲労、頭痛、筋骨格痛)に似ていることである]。

COVID-19の大流行が始まって以来、生存者は神経障害のリスクが高いのではないかという懸念が持たれている。この懸念は、当初は他のコロナウイルスによる感染から得られた知見に基づいていたが、今回の大流行に関するケースシリーズ研究が急速に進んだ。2003年にトロントで行われたSARS生存者の長期転帰に関する複数の研究が報告された。ほとんどの患者は機能障害が持続し、仕事に復帰することができなかった。彼らの持続する衰弱性の身体的症状には、筋骨格系の痛み、深い疲労感、息切れ、心理的苦痛、および大きな睡眠問題が含まれていた]。これらの神経学的な長期にわたる後遺症は、原因因子として中枢神経系における感染または炎症によって引き起こされたことを強く示唆している。

SARS-CoV-2による最初の感染急増の後、病気生存者の長期的な後遺症の管理に焦点が移りつつある。ポスト急性COVID-19症候群(俗にLong-COVID-19と呼ばれる)は、一般的な症候群として出現している。これは、疲労、息切れ、疼痛、動悸、睡眠障害、認知障害(「ブレインフォグ」)などの衰弱症状を包含し、軽症であっても急性期から数週間または数ヵ月間続くことがある]。このようにこれらの症状は、SARS2002/3生存者の追跡調査]で見られたものと非常によく似ている。SARS-CoVの場合と同様に、SARS-CoV-2のこれらの神経学的長期後遺症は、その原因が肺だけでなく、CNSにおける感染または炎症であることを強く示唆するものである。ほとんどの患者はCOVID-19から数週間以内に回復するが、驚くほど多くの場合、(神経)症状は長期間続くことがある]。これらの症状は、CANのアンバランス(交感神経優位の状態)、「自律神経失調症 」を指している。この自律神経失調症は、脳低灌流により交感神経系(闘争または逃走)が過剰になり、それに応じて副交感神経(リラックス)活動が低下することによって起こるとされている]。

3.COVID-19およびLong COVID-19の治療法について

SARSのCoV-2感染のほとんどは、おそらく気づかれないか、あるいは治療の必要のない軽い風邪の症状を引き起こすだけである。肺炎はおそらく最も一般的な合併症だが、ARDSと同じように後期に発症するため、発症後数日で始まる意識障害などの初期の神経症状(時には他の症状がない)の原因にはなりえない。

COVID-19は現在、根治的な治療法がないことはよく知られている。しかし、初期の呼吸困難と低酸素症が呼吸の中枢調節機構の機能障害に起因するという上述のメカニズムから、治療努力の主な焦点が初期の脳低酸素症の段階に移されることになる。この病態生理学的概念から、治療上、最も重要なことは、酸素療法の効果を最適化することにより、低酸素血症とそれに続く脳低酸素症を是正し、患児の自発的な呼吸を保持することであると考えられる。

COVID-19の疾患過程におけるANS、特にそのCANパーティションの役割は、最初の症状から最終段階まで極めて重要であると思われる。したがって、自律神経のアンバランスを正常に戻すことは、特にLong-COVID-19を患っている患者集団においては、治療法の一部として重要であるかもしれない。

4.酸素処理

4.1.酸素の体内への運搬とその投与の原理

体内のすべての組織は、変化する代謝需要に見合った速度で継続的に酸素を供給することに依存している。組織や細胞内の溶存酸素量は、大気中の酸素分圧と、呼吸によって空気中の酸素をいかに効率よく血漿に送り込めるかに大きく依存する。酸素分圧(PO2)は大気の気圧のみに依存し、通常の気圧条件では吸入酸素の含有量は20.8%である。酸素供給の連鎖は鼻から始まり、吸入された空気は加温、加湿され、対流によって気管から肺胞へ、さらに循環へと送られ、ミトコンドリアがその目的地となる(表1)。

表1 異なる気圧条件下での大気圧/周囲圧と、肺胞、動脈、組織の細胞外液、ミトコンドリアにおける対応する酸素張力

ATA = atmospheres absolute; AP = atmospheric pressure; PO2 = oxygen partial pressure; PAO2 = alveoli oxygen partial pressure; PaO2 = arteries oxygen partial pressure; PtO2 = tissues oxygen partial pressure; PmO2 = mitochondria oxygen partial pressure.の略。* 外挿による推定値。

アトモスフェリック/アンビエント 酸素濃度
吸気中酸素濃度(PO2
酸素濃度
アルボリ、PAO2において
動脈血管内酸素濃度, PaO2 組織中の酸素濃度、PtO2 ミトコンドリア内の酸素濃度, PmO2
圧力(AP) mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg
2.5 ata, ap 1875
15m潜水、100%O2呼吸 1875 1284 * 1274 250-500 80-125 *
236 162 * 152 30-60 *
5m潜水、100%O2呼吸 1125 761 (59) 150-304 * 50-76 *
1.3 ATA、AP 988 エアブリージング 207 148] 30-60 * 10-15 *
3m潜水、100%O2呼吸 975 658 130-263 * 45-65 *
海面(1.0ATA)、AP760mmHg
空気呼吸] 20-50 年 160 102-110 97-99 20-40 7.5-11
>64 y – “- – “- 82-93 16-37 *
100%O2呼吸]。 760 674 516 207 *
死海 * -457 m AP 802 mmHg 167 114 104 42 15
空気

海面における通常の血圧(760mmHg、1ATA、大気圧の絶対値)では、吸気のPO2は160mmHgである。肺胞に至る過程で様々な抵抗を受けながら酸素分圧は低下し、最終的には肺胞で死腔と吸気・排気の混合により低下し、肺胞酸素分圧(PAO2)は約110 mmHgとなる(表1図2)。肺胞から酸素は肺胞-毛細血管膜を通過し、分圧をわずかに低下させながら肺循環へと拡散する(PAO2 約100mmHg)。肺毛細血管と動脈から、酸素はヘモグロビン(Hb)と結合した大部分(最大99%)と、血漿中に溶解するわずかな遊離分画の2つの形態で全身に運ばれる。したがって、赤血球の数が酸素運搬の総量に大きく影響する。しかし、酸素分圧が高くなると(高気圧条件下など)、溶存量が大きくなることがある。いずれの場合も、拡散勾配は血漿からミトコンドリアへの酸素の駆動力である。したがって、遊離溶存分のみがミトコンドリアに輸送される。各組織に運ばれる間に、海面での細胞外組織液のレベル(PtO2)が20〜40mmHgになるように、PaO2は均一に減少する。そこから細胞やミトコンドリアへ酸素が拡散することでPtO2はさらに減少する(酸素分圧7.5~11mmHg)(表1;図2)。

体内の酸素緊張海面と1.3ATAの空気を吸った後と、海面と2.5ATAの100%酸素を吸った後の、気道、動脈、組織の各レベルにおける酸素緊張の減少を示す。

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ATA = atmospheres absolute; PO2 = 酸素分圧; PAO2 = 肺胞内の酸素分圧; PaO2 = 動脈内の酸素分圧; PtO2 = 組織内の酸素分圧.PmO2 = ミトコンドリア内の酸素分圧。* 外挿による推定値)。


なお、上記の数値は、通常の血圧条件下における健康な若年者に適用される。PaO2 を低下させる要因としては、加齢、加湿、気圧の変化などが挙げられる。肺胞拡散能は加齢とともに減少し、1年に約0.24mmHg減少することが分かっている。その結果、24歳未満の人の肺毛細血管のPaO2は99mmHg、64歳以上では82-93mmHgとなる(表1;図2]。鼻の加湿により吸入空気に水蒸気が加わり、その圧力は通常の体温(37℃)で47mmHgと一定である]。このため、PAO2が約10mmHg-低下し、それに伴いPaO2も低下する。

酸素療法の計画においては、圧力(PO2)、ひいては酸素濃度が、酸素療法の効果、すなわち肺胞から肺胞膜を通して動脈(毛細血管)血液にどれだけの酸素を移行させるかを決定することを認識することが引き続き重要である。組織にどれだけ酸素が拡散されるかは、ヘモグロビン飽和度ではなく、血漿中の溶存酸素の量によって決まる。さらに、ヘンリーの法則によれば、酸素の圧力が血漿中の溶存酸素量を決定する。

現在、呼吸困難のために入院しているCOVID-19患者のほとんどは、もともと2008年に英国胸部学会(BTS)によって発表されたガイドラインの修正版]、およびこれらのBTSガイドラインの新しい修正版である、毎分40~60LのO2流量の高流量鼻腔酸素(HFNO)による酸素供給]に基づいて治療されている。このHFNO法は、より多くの酸素を供給するだけでなく、ある程度高い圧力を使用する必要があり、それによって肺胞がより効率的に開かれる。これらのガイドラインは、組織の低酸素化を防止することの重要性を強調している。しかし、この酸素治療法は、主に血液という1つの組織の酸素欠乏(低酸素血症)を改善することを目的としている。注目すべきは、血液は少なくとも脳組織と比較して、酸素欠乏に対して極めて強い組織の一つであるということである。

多くの患者は、呼吸補助と補助酸素からなる現在の治療法から間違いなく利益を得ている。しかし、組織低酸素症が十分に深刻な場合、この治療法は不十分なままかもしれない。というのも、採用されている酸素補給法(HFNOやルースマスクを含む)では、吸入酸素量がわずかに増加するだけだからである。2L/minに設定した鼻カニューレでは、吸入空気の酸素濃度は24%~35%の範囲であり、PaO2がわずかに上昇するだけである]。

これは組織の低酸素症を防ぐには十分かもしれないが、修正するには不十分かもしれない。組織低酸素症を効果的に改善する唯一の方法は、血漿中の溶存酸素量を増加させることである。これは、たとえば重症肺障害のように、密着型鼻マスクやフードを用いて患者の肺胞に100%の酸素を供給し、従来の酸素療法を実践することで可能となる]。この方法を用いると、血漿中のPaO2は約5倍(約100mmHgから500mmHg)に増加することができる](表1;図2)。適切な投与量は、100%酸素を40~60分、1日2回投与することである。これが数時間以内に改善されない場合は、周囲圧力を上げるための囲いが必要である。COVID-19による低酸素血症は、報告されているように、通常、肺胞-動脈間酸素濃度差の増加を伴い、換気-灌流のミスマッチまたは肺内シャントを意味する]。武漢からの予備的な経験は、HBOTがこの問題を解決する可能性があることを示唆している

酸素は、酸素療法の父と呼ばれるジョン・S・ハルデンによって、1915年にベルギーのイーペルで塩素ガス攻撃の犠牲者に初めて具体的な治療法として用いられた。歴史上初めて化学兵器が使われた例で、ドイツ軍は有毒な塩素ガスが入った6000本の加圧ボトルをイギリスの前線に浴びせました。何千人もの若者が死亡し、生き残った者は肺に深刻なダメージを受けた。ハルデインは、密着型の鼻マスクを考案し、それに酸素ボトルを接続して、100%酸素を使った酸素療法で多くの犠牲者を救出した。この方法は、CO中毒などの緊急医療のほか、ダイビング、航空、登山などでも使われるようになった。

4.2.酸素毒性

すでにHaldaneは、長期の100%酸素療法が肺障害などの悪影響を伴うことを十分承知していた。彼は、すべての治療法は適切な量を投与しなければならず、酸素療法を開始する前に低酸素を確認すれば、高酸素による悪影響は避けられると強調した。長期間の100%酸素呼吸が肺の障害を引き起こすことは議論の余地がない]。そのメカニズムはまだ不明であるが、最も有力な候補はいわゆる吸収崩壊説である。通常の最大肺活量は3.5-4.5Lであるが、安静時には約0.5Lしか呼吸しておらず、したがって肺のほんの一部しか使っていない。末梢(「安静時」)の部分には、主に窒素(空気の78%)が含まれており、これが肺を開いた状態に保っている。長期間の酸素呼吸によって、この肺の “安静部 」の窒素はゆっくりと酸素に置き換わっていく。肺胞膜から血液毛細血管に酸素が拡散することにより、肺胞ガス圧が低下し、さらにそのガス圧が真空になり虚脱する(無気肺または吸収虚脱)。これが局所的な低酸素を引き起こし、さらにフリーラジカルによる細胞障害を引き起こし、炎症細胞を招き入れ、感染症が発生する。この問題は、酸素呼吸の際にエアブレイクを行い、肺胞を窒素で満たすことで容易に回避することができる。高気圧酸素療法(HBOT)では、何十年も前から空気による休憩が行われており、これによって酸素そのものが毒であるという神話は薄れてきている。

1977年、肺障害説に加えて、Irwin Fridovichという高名な生化学者が]、酸素療法がフリーラジカルを作り出すと報告すると、酸素毒性という認識が一般に広まることになった。Fridovichは2年後(1979)の別の論文で自分が間違っていたことを認め]、フリーラジカルを作り出すのは酸素ではなく、逆に低酸素であるとしたが、酸素毒性という一般的認識は、一般に認められた 「事実 」のままであった。その概念は、特に麻酔科医の間で、今日まで生き続けている。

4.3.大気圧上昇下での酸素処理

以上より、密着型鼻マスクで100%酸素を使用することにより、血中PaO2量を増加させ、組織の低酸素を是正することができると考えられる。しかし、より迅速かつ効率的な方法は、酸素を投与する周囲圧力を上昇させることである。脳内酸素化における圧力の重要性については、特に航空や登山の分野で、信頼できる人体実験による知見が多く得られている。早くも1862年にイギリスの水素気球乗りのJames GlaisherとHenry Coxwellがその経験をLancetに記述している]。彼らは標高9000mまで上昇したが、そこでは酸素の含有量は約21%のままであるが、気圧が海抜の3分の1しかないため分圧が低下する。グレイシャーは突然意識を失い、コックスウェルの手足はすべて麻痺してしまった。しかし、バルブロープを歯で引いて、ガス栓を開けることはできた。50mほど降下したところで、ようやく意識と身体機能が回復し、一命を取り留めたのである。寒さと脳の低酸素症で死んだとされる他の多くの初期の気球乗りは、そうではなかったのである。

COVID-19の肺外症状の初期に脳低酸素が関与しているのであれば、それが治療の主要なターゲットとなるべきことは明らかであると思われる。非侵襲的な脳酸素状態モニタリングは、市販の近赤外線分光法(NIRS)脳酸素濃度計で比較的確実に行われている[総説は]参照].意外なことに、我々の知る限り、COVID-19患者に対するNIRSの使用はこれまで報告されていない。

圧力上昇の意義は、空気(酸素20.8%)を1.3ATA(3m潜水相当)の低過圧まで加圧すると、血液中の酸素分圧(PaO2)が95mmHgから148mmHgと50%上昇することから容易に理解できる(図2]-)。この上昇は、ほとんどのCOVID-19患者が生存するのに十分であり、特に吸入空気の酸素分圧が例えば30~40%まで上昇する場合には、十分であると考えられる。従来のHBOT(2.5ATA、15mの潜水に対応)では、血漿溶存酸素量は20倍に上昇する(すなわち、100mLの血液中に6mLの酸素になる)。

現代の航空機は通常、海抜約2400mまで加圧されており(10000mで約0.33ATA/250mmHgから2400mで0.76ATA/577mmHg)、そのため機内圧力は約0.45ATA上昇しているため圧力室に似ている。イギリスの空港にある数百機の地上行き航空機の一部を利用して、1.3~1.5ATAの高気圧下で重症のCOVID-19患者を治療するという提案は 2020年6月にフィリップ・ジェームズ博士によってなされた]。この提案は、中国からの報告で 2020年3月末に武漢で必要に応じてHBOTを用いた酸素治療が採用され、劇的に良い結果が得られたことを受けて行われたものである]。中国では2020年3月までに合計4400人のCOVID-19関連死が報告されているが、現在までに約250人しか増えていない。

中国からの報告に加え、COVID-19患者に対するHBOTの使用を報告する複数の症例対照研究がすでに存在する。これらの研究はすべて、HBOTがCOVID-19患者の治療にとって安全で有望な代替療法であると述べている。いくつかの研究では、1回のHBOT治療後に呼吸困難が速やかに解消されたと報告する患者について特に述べている]。RCT適合を目指したごく最近の研究では、軽度のHBOT(0.45ATA過圧)により、対照群の9日間に比べて3日間に重度の低酸素血症を改善することが可能であった]。0.45ATAの圧力上昇(高度2400mに相当)は、飛行機で潜在的に致命的な低酸素症を修正するために予防的に使用されるものと同じである。別の最近の研究では、2.4ATAで10セッションの従来のHBOTを使用して、疲労を無効にしたLong-COVID-19患者を治療し、統計的に有意な有益な効果を発見した]。最近の症例報告では、HBOTがLong-COVID-19症状の治療に成功し、認知と心肺機能の改善につながった。この効果は、HBOTが低酸素を逆転させ、神経炎症を減少させ、神経可塑性を誘導する能力によるものであると提案された]。

脳低酸素または虚血におけるHBOTの潜在的有用性の追加的証拠は、HBOTの有益な効果を実証する多数の臨床研究から得られている。疲労感に加えて記憶および認知機能の低下を特徴とするCOVID-19、特にLong-COVID-19と同様に、脳低酸素は、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脳性まひおよび脳卒中などの神経疾患の基礎的メカニズムであると提案されている(レビューはFisher and Barak 2020参照)].

最も説得力のある証拠は、脳卒中患者の管理から得られたもので、相当量の前臨床研究が脳卒中後の損傷した脳組織に対するHBOTの使用を裏付けている。しかし、脳卒中患者に対するHBOTの初期の対照臨床試験では、結論は出ず、やや矛盾した結果が得られている。しかし、最近の進歩により、プロスペクティブ・ランダム化比較研究により、HBOTが脳修復のための切望される神経治療法であることを示す説得力のある証拠が提示され、この状況は変化している]。

COVID-19-HBOT試験の著者は、明確に定義されたRCTに適合する臨床試験が早急に必要であると共通して結論づけている]。しかし、そのような試験を計画することは困難であろう。プラセボ治療を計画するのが難しいだけでなく、主要エンドポイントが死亡である場合、患者を活性治療とプラセボ治療の間で無作為化するのはさらに難しいかもしれない。HBOTは、スキューバダイビングに伴う減圧症(ダイバーズ)に対するゴールドスタンダード治療として世界中で受け入れられているが、RCTのエビデンスはない-なぜならそこでも主要エンドポイントは死亡である。我々は、呼吸困難のあるCOVID-19患者の治療のために、必要であれば「従来の」HBOTで使用されている高い圧力(2.0~2.5ATA)を使用して、対応する戦略-高い周囲圧力(1.3~1.5ATA)を提案する。

5.COVID-19とLong COVID-19におけるANS/CANのアンバランスの回復

COVID-19の初期の肺外症状の多くは、交感神経優位(および副交感神経機能の低下)に起因している可能性がある。したがって、副交感神経の活動を改善することによってANSのアンバランスを正常に戻すことが治療法として重要かもしれない。さらに、重度の中枢神経系疾患と肺疾患の両方は、おそらく神経-免疫軸による免疫防御が不十分なために、炎症反射メカニズムを通じて引き起こされ、肺感染症が強調されている]。過度の炎症は、敗血症性ショックを含む一般的で衰弱した疾患の病因において重要な役割を演じている]。

炎症とVNS

ストレス暴露と組織損傷を引き起こす病態生理学的プロセスとの間の共通の経路についてはまだ議論の余地があるが、いくつかの結果から、ストレスが脳と末梢における炎症反応を活性化することが示されている]。ストレスによって誘発された炎症性因子は、この損傷プロセスにおいて重要な役割を果たす。共通して、過剰に活性化された免疫系、交感神経系の活動の増大、グルココルチコイド(GC)反応性の低下が、ストレス時の炎症反応の活性化において連動している可能性がある。迷走神経を前面に出した迷走神経系は副交感神経活性を担っているため、迷走神経刺激(VNS)による神経調節は、ストレス状態における標的治療となり得る。

VNSの刺激パターンと機能ネットワークのダイナミクス をfMRIで調べたところ、迷走神経は脳幹核(Nucleus tractus solitarius, NTS, locus coeruleus)、皮質下領域、そして最後に皮質へ投射し、ポリシナプス神経 経路を通じて脳に信号を伝達することがわかった]、つまり CAN全体をカバーしている。 最近の実験研究ではfMRIと空間独立成分分析が利用され] た。その研究では、VNSは20の脳ネットワークのうち15を活性化し、活性化された領域は脳体積の75%以上をカバーしていることが実証された。免疫反射関連障害、特に関節リウマチの治療におけるVNSの有益な役割について、強力な前臨床科学的証拠がある(Tracey、]によるレビュー。

VNSは、迷走神経の頸部幹に手術で電極を埋め込み、重症てんかんやうつ病の治療を目的として20年以上前から従来から行われている。最近では、迷走神経耳介枝(ABVN)の経皮耳介VNS(taVNS)が、電極を埋め込んだVNSと同様に中枢迷走神経経路を活性化することが、電気生理学および神経画像研究によって示されている] .

COVID-19/COVID-19の場合、taVNSは特に有効で、おそらく二重作用によるものと思われる:ストレス反応と並行して、あるいはそれに続いて、根本的な神経炎症または炎症過程を減弱させることができる。ABVNには遠心性ニューロンがないため、方法としてはVNSよりtaVNSの方が安全である。心房細動(AF)の病因は、もうひとつの一般的な医学的実体であるが、蓄積された証拠は、炎症経路が重要な役割を果たすことを示している]。最近のRCTに適合した臨床試験において、慢性的で断続的なtaVNSは、炎症マーカーの有意な減少をもたらした]。その抗炎症作用に基づき、迷走神経の頸部部分を標的としたtaVNSは 2020年7月に喘息患者COVID-19の治療のために連邦医薬品局から緊急承認を受けた。

これまでの研究では、taVNSがNTSのような重要な脳幹核を活性化することを説得的に証明することはできなかった。最近、超高磁場(7T)fMRIを用いて、taVNSが同側のNTSと脳幹の上流のモノアミン源核の活性化を引き起こすことが実証された]。重要なことは、NTSの活動は、肺伸張受容体および大動脈圧受容器からのボトムアップの求心性経路と髄質の呼吸核からのトップダウン効果により、呼吸によって調節されることが知られていることである]。したがって、taVNS治療プロトコルは、ゆっくりした呼吸(「呼吸性VNS」)の指示を含むべきである]。

「Long-COVID-19」の症状は、ANSのアンバランス、自律神経失調症によって最もよく説明される。これは、副交感神経の活動を高めることで逆転させることができる。これは、リラクゼーションや呼吸法(例:瞑想)などのさまざまな行動的方法を用いて行うことができるが、より効率的には迷走神経系/神経を弱い電気刺激で刺激することで可能である]。

6.COVID-19とLong-COVID-19症状の主要因は脳の低酸素状態である可能性

急性期COVID-19とLong-COVID-19の症状は、脳の低酸素状態が重要な構成要素である病態生理メカニズムによって最もよく説明されるという強い証拠がある。脳幹や髄質の呼吸中枢を含む脳の酸素不足が急性重症COVID-19の症状を引き起こし、低灌流による脳障害もLong-COVID-19の症状として現れるのである。このメカニズムは、脳低酸素を引き起こす最もよく知られた2つの疾患、一酸化炭素(CO)中毒と高度上昇による低圧性低酸素(HH)と症状を比較すれば明らかである。吸気中の微量のCOは頭痛や倦怠感を引き起こすが、この症状は登山や航空・気球飛行の際にも脳低酸素の最初の信号となる。登山では、低圧低酸素の最初の症状は頭痛である。そのまま上昇を続けると、次の症状は疲労と高地肺水腫(HAPE)である。その次は意識障害である。HAPEは低酸素環境により誘発され] 、肺胞の間質性浮腫と多量の滲出液が特徴である]。入院中のCOVID-19患者の胸部CTで頻繁に記述される “ground-glass opacity “も、少なくともCOVID-19の初期に起こるならば、HAPE型の病態を示唆し、それによってウイルス性肺炎というより単に低酸素の徴候である可能性がある。HAPEや高所医学一般から、わずかな気圧の上昇でも救命できる場合があることが知られている]。軽度のCO中毒、HH、COVID-19、Long-COVID-19の症状を表2に示す。COVID-19 の中枢神経系の症状は、軽症 CO 中毒や HH の症状と完全に一致することは明らかである。

表2 軽症CO中毒、低圧低酸素症(HH)、COVID-19/Long-COVID-19の最も一般的な中枢神経系関連症状のリスト

軽度のCO中毒の症状はHaldane(1895)により有病率の高い順にリストアップされた。HHとCOVID-19においても有病率順が意図されていた。症状は低酸素を示唆し、主に脳に影響を与える。登山では、HHの最初の症状は頭痛であり、次に疲労と高地肺水腫(HAPE)である。その次が意識障害である。HAPEは低酸素環境により誘発され、胸部CTで「ground-glass opacity」として示される間質性浮腫が特徴である。

軽度のCO中毒 航空/気球/登山 COVID-19/ロングコビード
(多い順) (低気圧性低酸素症)]。 ]
疲労感・倦怠感 視覚障害 アノスミア(嗅覚脱失)
頭痛 頭痛 疲労度
しびれ・ピリピリ感 疲労感、無気力感 頭痛
「ブレインフォグ」 めまい、吐き気 呼吸困難
めまい、吐き気 微細な触覚・運動能力の低下 「ブレインフォグ」
睡眠障害 性格・気分の変化 意識障害
動悸 感覚的損失 めまい、吐き気、耳鳴り
視覚障がい者 混乱 動悸
意識喪失 意識喪失 睡眠障害
神経心理学的症状

軽度のCO中毒はHaldane(1895)]によって「サイレントキラー」とも表現されており、COVID-19における「サイレント低酸素」(つまりサイレントキラーの可能性)の最近の報告を思い起こさせる。CO中毒は、生存者において、外傷性脳損傷に見られるような中脳への深刻な脳損傷を引き起こす可能性があることも現在では知られている。このメカニズムは、すでに数十年前に、血液脳関門(BBB)の損傷であると提唱されていた]。BBBはCNS内の恒常性維持に重要な役割を果たしており、BBBの破綻は多くの神経疾患において明らかに認められる。それは、最近の多くの研究において示されている。最近のある試験管内試験研究では、低酸素生理条件下でのBBB機能障害の特徴を再現した脳微小血管内皮細胞、周皮細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、ニューロンを含む6細胞型神経血管ユニットヒト3Dオルガノイドモデルを用いて、低酸素への曝露によりBBBの破壊とその後のその機能障害に至ることが示されている]。脳損傷の検証は通常,臨床評価では検出されないため、COVID-19の長期にわたる中枢神経症状を持つ患者は、しばしば心身症の誇張者,あるいは模倣者としてのスティグマを持たされることがある。

このように、COVID-19の急性期および長期間の病態生理には、ウイルスの早期神経侵入が関与し、それが脳の低灌流・低酸素症を引き起こしていることを強く感じている。現在、体位性頻脈症候群、CFS(慢性疲労症候群)、神経ボレリア症、線維筋痛症などの(学校医学にとって)「論争中の疾患」の推定発症メカニズムが、(特に)Long-COVID-19によってよく理解できるようになったことが報告されている。これらの疾患はすべて、CAN] の機能障害、自律神経失調症、特にそれに伴う交感神経優位性によって最もよく説明される。2002/3にトロントで流行したSARSの患者の長期追跡調査において、今回のLong-COVID-19の症状と同等の症状が報告された。我々は、これらの「争点疾患」の病態生理メカニズムにおける重要な構成要素は、BBBの損傷であると提唱している]。もしそうであれば、現在謎に包まれている他の神経変性疾患の病態について、より多くのことを教えてくれるかもしれない。

7.COVID-19における胸部CTの意義

COVID-19感染の診断は、上気道スワブからのウイルス核酸のRT-PCR増幅にほぼ基づいている。また、COVID-19肺炎の主な特徴は、肺コンピューター断層撮影法(CT)におけるground-glass opacity(GGO)の存在である。しかし、GGOは肺炎型感染症の特徴だけではない。しかし、GGOは肺炎型感染症だけの特徴ではなく、様々な原因で起こる間質性肺水腫の一般的な徴候であり、その中で最も特徴的なのは、前述のHHによるHAPEである。急性GGOは、トライアスロンやスキューバダイビングの力泳時、電気けいれん療法(ECT)、てんかん発作、中枢神経系全般の障害後などの条件下で、重篤な合併症として記述されている]。これらの接続で発生したGGOの特徴は、通常酸素と利尿剤からなる適切な治療で急速に解決することである。これは、HAPEにおけるGGOも同様の挙動を示し、比較的小さな降下のみで急速に解消することから、低酸素がこのような病態生理的GGO機構の構成要素であることを示しているのかもしれない。

GGOの発症メカニズムについては諸説あり、やはりHAPEで動物モデルを用いた研究が最もよく行われている。動物実験の結果をそのままヒトに当てはめることはできないが、それによると、脳の極めて複雑なリンパ系が主要な役割を担っていること、GGOを解消するための治療において、例えばラットでは仰向けと横向きという動物のポジショニングが重要な役割を担っていることが示されているのは興味深いことである。さらに、脳と肺の間にはこれまで知られていなかったメカニズムが存在するようで、ECTやさまざまな脳障害後に患者にGGOとして現れ、「神経原性肺水腫」と名付けられた]。Abdennourら] は、疾患プロセスに見舞われたとき、脳と肺は早期かつ急速に相互作用し、さらに脳の局所炎症が急速に肺に拡がるとさえ述べている。

COVID-19の診断は、主に症状とウイルスPCRの陽性結果の組み合わせで行われると一般に言われている。また、胸部CTは診断上重要な役割を果たすが、軽症の場合にはルーチンに推奨されるものではなく、GGOを示すことが少なくなく、この所見は重症であることを示していると解釈される。しかし、SARS-CoV-2の無症候性キャリアではGGOが比較的よく見られることを示唆する報告がいくつかある。そのような最初の報告のひとつは、中国の多施設研究に基づくもので、症候性411人と無症候性100人(すべてPCR陽性)に対して胸部CT画像を行ったものである]。驚くべき所見は、無症状の人の60%にGGOが見られたことである。これらのうち約25%は後に症状を呈し、GGOが症状発現前の所見であることが示唆された。GGOを持つ無症候性キャリアのほとんどは高地出身であり、(低圧)低酸素がGGOの発生に関与しているかもしれないという考えを支持するものであった。胸部CTが実施された無症状のPCR陽性保菌者60人および64人からなる他の2件の研究では、それぞれ47%と60%にGGOの所見が見られたと報告している]。このことから、De Smetら]は、パンデミック環境では、このようなCT-GGOの付帯所見は「ウイルス性肺炎」ではなく「COVID-19肺炎に適合する」として報告し、非感染性肺疾患を診断から除外すべきであると提案した。治療的観点からは、胸部CTにおける早期GGOがウイルス性肺炎の徴候なのか、それとも(脳の)低酸素症の徴候なのかを知ることが極めて重要であろう。

8.結論と今後の展望

COVID-19のパンデミックは終息に向かいつつあり、新しい治療法が多くの患者を救うことはないだろう。しかし、将来的には、この病気の病態生理学的メカニズムを解明し、それによってより良い治療法を設計することが極めて重要であると思われる。呼吸困難など重症化する可能性のあるCOVID-19の初期症状は、鼻および/または嗅覚上皮におけるSARS-CoV-2の一次複製、次いで脳幹を含むCNSへのウイルスの侵入、そしてARDSはその後の合併症であることが最もよく説明できるようである。

SARS-CoV2は向神経性型であり、他の6種類のコロナウイルスと同様にまず鼻腔の粘膜を攻撃することがもっともらしい。鼻から呼吸中枢を含む脳への短い経路があり、そこでウイルスは軽い感染を引き起こすか、おそらくBBBを傷害するだけであろう。これらはANSのバランスを崩し、副交感神経(迷走神経)の緊張を低下させるCANの機能不全につながる。迷走神経系の機能不全は、低酸素血症を伴う非効率的な呼吸を引き起こし、最終的には脳の低酸素症が呼吸の効果をさらに悪化させることにつながる。もし、初期の中枢性脳低酸素症が認識されれば、自動的に、酸素補給のみから実酸素療法への治療戦略の変更につながるだろう。COVID-19に関連した呼吸不全に対する周囲圧上昇の使用に関する予備的な証拠は非常に有望である。

Long-COVID-19に関するいくつかの最近の研究は、交感神経のアンバランスが重要な役割を担っているという考えをさらに裏付けるものとなっている。したがって、VNS、または実際にはtaVNSは、新しい、的を絞った治療手段を提供する可能性がある。さらに、taVNSは非常に患者にやさしく、低コストである。しかし、現在、taVNSで利用できる適切なオンラインバイオマーカーがないため、最適な治療レジメンとより良い刺激装置を見つけるための追加研究が依然として非常に必要だ。

また、医学界がこれまでの常識を変え、酸素そのものは毒性がなく、むしろ適切な投与によって重要な治療的役割を果たすことを理解することも重要であろう。低酸素が重要な病態を担っていると思われる多くの病気は、純酸素と、必要であれば圧力を上げて治療することが可能である。酸素欠乏が証明されている場合、酸素を追加することを差し控えることは倫理的に許されないし、正しい投与量であれば、中国の研究が測定によって示したように、圧力容器を使用する必要があるかもしれない。組織、特に最も敏感な脳への適切な酸素供給には、周囲の圧力が重要であるという信頼できるデータが膨大にあるにもかかわらず、呼吸機能における圧力の本当の意義は、有能な医療関係者の多くにも十分に理解されていないようである。しかし、ほとんどの人は、実質的に全員が0.4-0.5ATAで加圧され、飛行機の「高気圧室」で加圧された空気を吸ったことがあることにも気づいていないのではないだろうか。航空機の機内加圧は、大気圧が上昇中に低下する(10mにつき1ミリバール)ため、(生存のために)必要である。また、海面から下降する際には、気圧が上昇する。地球上で最も低い場所は死海で、海抜457mに位置し、その平均気圧は802mmHgである。低酸素症(COPD)患者のグループ(エルサレム、+850 mから)がそこに3週間滞在したとき、主観的幸福とすべての測定機能パラメータが大幅に改善された]。同様の有益な効果は、嚢胞性線維症の患者においても報告された]。1.3-1.5ATAの圧縮空気でさえ使用した組織酸素量の改善は、高地肺水腫および脳浮腫における下降の確立された有益性から判断すると、価値がありそうである。この圧力上昇は多くのCOVID-19や他の重症患者にとって救命となる可能性がある。もし、この方法がCOVID-19の治療法に含まれていれば、この病気の重症度は下がり、単なる「インフルエンザ」、すなわちインフルエンザの一つになるかもしれない。

ファンディング・ステートメント

本研究は、フィンランド耳鼻咽喉科学会研究基金の助成を受けた。

利益相反

J.Y.とJ.L.はHelsinki Ear Institute Inc.とSalustim Groupのボードメンバーである。

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