健康と慢性疾患におけるホルミシス

Hormesis in health and chronic diseases

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31521464/

2019年9月11日オンライン公開。doi:10.1016/j.tem.2019.08.007

要旨

死なないものは強くなる。ホルミシスとは、低用量ストレッサーによる逆説的な有益作用のことであり、あらゆる物質における二相性の用量効果あるいは時間効果関係としてより適切に定義することができる。ここでは、生活習慣要因や内分泌要因を含む多くの物質について、ホルミシスのような現象を慢性疾患の観点から検討する。

断続的あるいは脈動的な暴露は、連続的な暴露と比較して反対の効果を生じさせることがある。最初の暴露は、その後の暴露から長期にわたって保護する適応的なストレス反応を引き起こすことがある。早期のストレスはその後の人生における回復力を高め、ストレスの欠如は脆弱性につながる。ストレス因子の多くは自然に発生するものであり、健全な成長や恒常性の維持に必要なものである。

キーワード：二相性、用量効果、時間効果、断続的、レジリエンス、ストレス反応

はじめに

ホルミシスとは元来、有害物質の被曝量が少ない場合に、その有害物質が生物に有益な影響を与える現象のことである。放射線ホルミシスは、最初に文書化された例のひとつである。高線量放射線は突然変異誘発や発癌を促進するが、X線などの低線量電離放射線は腫瘍の発生を抑制することが示されている[1]。DTTやα-ベンゼンヘキサクロライドのような多くの化学発癌物質は、低用量で投与されると、その後の高用量曝露によって誘発されるDNA損傷や細胞毒性作用から保護することができる[2]。「死なないものが強くする」という格言に示されるように、このホルミシスの独創的な考え方は、最初の暴露時の適応反応を伴うため、「ストレス反応」ホルミシスと呼ぶことができる[3]。このシナリオには3つの要素がある：「あなたを殺そうとする」最初のストレス暴露、その後のストレス暴露に対する回復力、そしてその間の時間間隔である。最初の低用量暴露が、その後の同じ基質の高用量暴露から身を守るのであれば、それは「単一モード」のストレス反応である。最初の低用量暴露が異なる物質に対して防御する場合、それは「クロスモード」のストレス反応である。2つの暴露の間の時間間隔が発達過程に関与している場合は、「発達型」ストレス応答ホルミシスである。

この独自の定義の問題点は、「有害性」や「ストレス」は、いかなる物質にとっても本質的な特徴ではないということである。毒性を決定するのは用量と暴露時間である。ホルミシスの文脈で議論される多くの物質は、進化の過程で身体が曝露される自然界に存在する物質である。したがって、私たちの身体は、健全な成長と恒常性のために、ストレス要因に対応、適応、あるいは依存するメカニズムを進化させてきた可能性が高い。同様に、何が「有益」であるかも文脈に依存する。グルコース代謝に対するカロリー制限の有益な効果は、筋肉量や骨密度を犠牲にすることもある[4]。倹約的な表現型は、食物が不足しているときには有益だが、食物が過剰なときには有害となりうる。したがって、ホルミシスのより合理的な定義は、あらゆる物質に対する二相性の用量効果関係または時間効果関係であると思われ[5 ,6]、これはホルミシスの広義を定義している。二相性の時間効果は、ストレス反応のホルミシスとメカニズム的に関連づけることができる。

ホルミシスは直感に反するが、まったく驚くべきことではない。「良いことが多すぎるのは悪いこと」なら、「悪いことが少しでもあるのは良いこと」である。哲学における黄金平均の教義は、あらゆるものにゴルディロックス・ゾーンがあることを示唆している。したがって、どのような物質であれ、用量-効果関係や時間-効果関係には、釣鐘状の二相曲線が予想される（図1A）。ホルミシスの本来の定義と一致する用量効果関係は、ベースラインを人為的に定義した後に初めて現れる（図1B）。悪影響が好影響に変わることは、陰陽の哲学にあるように、「病気は健康への入り口」であることを例証している。

図1

(A）最適な被ばく量または被ばく時間を示すベル状の曲線。時間は総時間を指すだけでなく、頻度と間隔によって定義される時間的パターンも含む。(B）ベースラインを人為的に設定すると、ホルミシスの古典的な定義（有害物質の低用量有益効果）に沿った二相曲線になる。悪影響から好影響への変化は、古代の陰陽哲学にあるように、「病気は健康への入り口」であることを例証している。

環境化学物質や放射線によって誘発されるホルミシスは、主に細胞生存率、細胞増殖、酵素活性、遺伝子発現に関する機能的な読み出しとして、毒性学の分野でうまくレビューされている[6]。本総説では、哺乳類における生体内試験研究を中心に、慢性疾患における生活習慣要因（Box 1、2）と内分泌要因（表1）に焦点を当てる。ほとんどのホルミシス現象について、その根底にある分子メカニズムは不明である。

表1 内分泌因子の二相性用量効果または時間効果

ホルモン	ターゲット	効果	参考
副甲状腺ホルモン	骨	高濃度被曝が続くと骨量が減少するが、断続的な被曝は骨量を増加させる。	[65][66]
副甲状腺ホルモン	インスリン分泌	低用量ではグルコースによるインスリン分泌が促進され、高用量では抑制される。	[67][68]
グルココルチコイド	筋肉	慢性的な治療は筋萎縮を悪化させるが、週1回の間欠的な治療は筋修復を促進し、筋収縮機能を改善する。	[69][70]
グルココルチコイド	認知機能	高濃度の慢性暴露は認知機能低下のリスク増大と関連するが、急性暴露は記憶の定着を改善するが、記憶の検索を阻害する。	[72][73] [74]
甲状腺ホルモン	ハート	甲状腺機能亢進症は冠動脈性心疾患、肺高血圧症、心房細動のリスクを高める。甲状腺機能低下症は左室拡張機能障害を引き起こし、頸動脈内膜中膜厚を増加させる。	[76]
甲状腺ホルモン	代謝	甲状腺ホルモンは異化とエネルギー消費を増加させる。しかし、T3レベルは、集団によっては好ましくない代謝パラメーターと正の相関がある。	[77 ,78]
アディポネクチン	代謝	アディポネクチンは耐糖能と内皮機能を改善し、炎症と動脈硬化を抑制する。しかし、アディポネクチン値は冠動脈性心疾患の死亡率と正の相関がある。アディポネクチンは慢性炎症状態を悪化させる可能性がある。	[80]
エストロゲン	腫瘍細胞の増殖	エストロゲンは低用量では腫瘍細胞の増殖を刺激するが、高用量では細胞のアポトーシスを促進する。	[81][82]
	心臓血管系	低用量は大動脈内皮細胞のプラスミノーゲン活性化因子を活性化し、高用量は抑制する。	[84]
	骨	エストロゲンは思春期開始時には軟骨内骨形成を刺激するが、思春期終了時には骨端閉鎖を誘導する。ターナー症候群の治療において、間欠的低用量エストロゲンは尺骨の最大成長を誘導するが、高用量エストロゲンは尺骨の成長を刺激しない。	[86][87]
プロゲステロン	メモリー	試験の直前にプロゲステロンを投与すると、エストラジオールによる絶滅想起や空間記憶に対する作用が増強される。しかし、試験の1日前にプロゲステロンを投与すると、エストラジオールの効果は消失する。	[89][90]
プロゲステロン	免疫反応	長い曝露時間は性器ヘルペスに対する貧弱な免疫応答と関連している。短時間の治療はHSVチャレンジに対して防御的である。	[91]
成長ホルモン（GH）とIGF-1	寿命	IGF-I値が低い場合も高い場合も、死亡率の上昇と関連している。GHは筋肉量を増加させ、脂肪率を減少させ、骨密度を改善することができる。しかし、GH/IGF-1シグナル伝達経路の欠乏は、寿命と健康寿命を延ばす。	[92 ] [95 ,99]
インスリン	血糖値	インスリンは糖尿病患者の血糖値を下げる。しかし、高インスリン血症を抑制することは、インスリン感受性を改善し、食事誘発性肥満の寿命を延ばすことができる。	[101] [102]
アイリシン	骨	週1回の低用量投与は骨密度を増加させる。しかし、イリシン欠乏は卵巣摘出による骨吸収も抑制する。	[106]

Box1 生活習慣によるホルモン作用

タバコの煙

タバコの煙は肺疾患の原因となる。しかし、疫学研究では、喫煙とパーキンソン病の発症率の低下との相関も明らかにされている[108]。特に、喫煙強度が高いことではなく、喫煙期間が長いことがパーキンソン病のリスク低下と相関している[109]。ニコチンは、神経炎症を調節するニコチン性アセチルコリン受容体を通じて神経保護作用を示す可能性がある[110]。大麻の主要成分であるδ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）は、短期記憶を破壊する可能性がある。しかし、THCは低濃度で投与すると老齢動物の神経認知機能を改善することができる。THCは海馬の神経新生を促進し、アルツハイマー病の動物モデルにおける神経変性過程を遅らせ、炎症の改善や記憶力の向上と関連している[111]。

アルコール摂取

大量のアルコール摂取は、アルコール性脂肪肝やアルコール性心筋症を引き起こす可能性がある。しかし、禁酒者と比較すると、適度なアルコール摂取は死亡率の低下と心血管疾患のリスク低下と関連しているが、その方法論については議論がある[112 ,113]。適度なアルコール摂取は、血中脂質プロファイル、血小板機能、線溶活性、インスリン感受性、心筋血流、心筋細胞の生存シグナル伝達経路における有益な変化と関連しており、これらは冠動脈イベントのリスク低下に寄与する可能性がある[113]。適度なアルコール摂取は、認知機能障害に対する予防効果もある[114]が、その機序についてはあまり明確にされておらず、議論の余地がある[115]。

エクササイズ

適度な運動は、健常人において炎症性サイトカインのレベルを低下させ、抗炎症性サイトカインの産生を促進する[116]。運動は、交感神経-副腎髄質軸と視床下部-下垂体-副腎軸を活性化し、カテコールアミンの放出を引き起こし[117 ,118]、β2アドレナリン受容体を介して炎症性サイトカインを制御する[119]。しかし、激しい運動は、炎症性サイトカインの放出を誘導し、抗炎症性サイトカインの放出を抑制する[116]。座位の糖尿病ラットに急性の激しい水泳運動をさせたところ、炎症プロファイルと酸化ストレスが悪化した[120]。肥満ラットの代謝異常は、IL-6とノルアドレナリン間の負のフィードバック機構を損ない、過剰な高強度運動は調節障害を悪化させ、炎症促進作用を誘発する可能性がある[121]。このような炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスの変化は、過剰な組織損傷や変形性関節症などの炎症性疾患を引き起こす可能性がある。

逆に、筋組織の修復における炎症の役割も、運動との関連では二相性を示す。一方では、運動によって誘発された筋の微小外傷の回復には、低度の炎症が必要であると考えられている[123]。運動後に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を投与すると、サテライト細胞の増殖が抑制され、筋タンパク質合成が減少する。一方、激しい運動は、筋線維の破壊と筋細胞タンパク質の放出を特徴とする筋損傷を引き起こす可能性がある。これは炎症反応とサイトカインの排出を引き起こし、ひいては筋のパフォーマンスを悪化させる可能性がある[125]。運動はまた、神経認知にも二相性の影響を及ぼす。ラットの脳虚血モデルでは、高強度運動（HI）ではなく低強度運動（LI）の方が、座ったままのマウスに比べて空間記憶テストの成績が良かった。HI群では血中コルチコステロン濃度が高く、ストレス反応が高いことが示唆された。海馬におけるBDNF、シナプシン-I、PSD-95の発現レベルは、LIラットでのみ増加し、低強度運動がより優れたシナプス可塑性をもたらしたことを示している[126]。

Box2 断食のホルモン作用

一方、軽度のカロリー制限（CR）や間欠的絶食（IF）は有益な効果をもたらす。マウスで8週間、カロリー制限を自由摂取の20%にすると、自由摂取のコントロールと比較して、カスパーゼ-1、IL-1β、IL-18の発現が増加し、心筋の線維化が顕著になった。対照的に、カロリー制限を40%にすると、心筋線維化は起こらず、カスパーゼ-1、IL-1β、IL-18の発現は減少した。メカニズム的には、過栄養状態での絶食による代謝上の利点は、摂取カロリーの減少にあると考えられる。しかし、必ずしもそうとは限らない。時間制限絶食は、1日8～12時間以内に摂食時間を制限するだけで、マウスの総カロリー摂取量は変化しないが、耐糖能の改善、インスリン抵抗性の抑制、脂質異常症の改善など、多くの有益な効果をもたらす可能性がある[129]。IFはまた、血管内皮増殖因子（VEGF）の発現をアップレギュレートすることで、脂肪の熱産生を促進し、脂肪組織の褐変に関連する脂肪マクロファージをリモデリングすることができる[130]。

絶食はがん治療も促進する。前臨床マウスがんモデルや患者異種移植モデルにおいて、絶食（1日摂食-1日絶食の6サイクル）はB細胞およびT細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）の発症を抑制するが、急性骨髄性白血病の発症は抑制しない。これはレプチン受容体（LepR）とその下流のシグナル伝達の発現上昇と関連しており、潜在的には循環レプチンレベルの低下によって引き起こされる代償的な発現上昇によるものである。活性化されたLepRシグナル伝達は、既知の腫瘍抑制因子であるPRDM1遺伝子をアップレギュレートし、これがALL抑制効果に寄与した[131]。腫瘍細胞に対する直接的な効果に加えて、絶食は免疫細胞に影響を及ぼし、免疫細胞による腫瘍細胞の認識とクリアランスを促進する。化学療法と併用すると、絶食模倣食（FMD）は骨髄リンパ系前駆細胞のレベルを上昇させ、腫瘍床におけるCD8+腫瘍浸潤リンパ球の集積を促進し、その結果、乳がんおよび黒色腫の腫瘍進行を抑制した。FMDは乳がんにおけるヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現を低下させ、制御性T細胞を減少させ、がん細胞の標的攻撃を促進した[132]。絶食中の循環グルコースの減少、ケトン体の増加、ホルモンシグナルの変化もまた、がん細胞へのグルコースの供給を制限し、絶食の抗がん作用に寄与している可能性がある[133]。

ストレス応答ホルミシス

シングルモードとクロスモードのストレス反応

多くの有害化学物質は、解毒酵素の発現を誘導し、その後の高用量曝露から保護する[7]。一部の化学物質は、構成性アンドロスタン受容体（CAR）やプレグナンX受容体（PXR）などの核内受容体のリガンドとして直接作用する。その他の化学物質は、細胞内の酸化還元状態や様々なストレス応答シグナル伝達経路を変化させることで、核内因子赤血球2関連因子2（Nrf2）などの他の転写因子を間接的に活性化することができる。これらの転写因子の活性化は、異種物質代謝酵素をコードする遺伝子の発現をアップレギュレートする。これらの酵素は、シトクロムP450ファミリー酵素のような第I相酵素、グルタチオンベースの抱合酵素のような第II相酵素、ATP結合カセットトランスポーターのような第III相酵素の3相に分類され、これらの酵素が総体として、有害化学物質の解毒と体外への排泄を担っている。このように、低用量の化学物質で体をプライミングすることで、その後の同じ化学物質の暴露から体を守ることができる[7]。異種生物代謝におけるこの適応反応は、単一モードのストレス応答ホルミシスの典型的な例だ。

最初の曝露が別の物質に対する防御をもたらす場合、それは「クロスモード」ホルミシスと呼ばれる。前述した解毒酵素の異種物質媒介性アップレギュレーションの例では、ある化学物質によって誘導された解毒酵素の組み合わせが、他の多くの化学物質から身を守ることができる。このようなクロスモデル・ホルミシスは、低毒性化学物質を用いて他の多くの発がん性化学物質に対する適応的防御反応を誘導するアプローチである化学予防の基礎である[3]。クロスモード・ホルミシスは多くの状況で存在する。例えば、細胞を軽い熱ストレスにさらすと、酸化ストレスやシアン化合物などの毒素から細胞をより保護することができる[8]。同様に、低用量のミトコンドリア結合阻害剤である2,4-ジニトロフェノールにさらされると、虚血によって細胞が死滅しにくくなる。このようなホルミシスのクロスモード的な側面が、運動や食事制限の広範な利点に寄与している可能性がある[10]（Box 1および2）。以下では、その他の一般的なストレス因子をいくつか検討する。

活性酸素

酸化ストレスとは、DNAやタンパク質、その他の細胞成分に損傷を与える高レベルの活性酸素を指す。老化のフリーラジカル理論は、酸化ストレスが老化を引き起こすことを示唆している[11]。老化した生物ではDNA修復メディエーターの一部がダウンレギュレートされるため、酸化ストレスによって誘発されたDNA損傷が修復されないまま放置され、ゲノムの不安定化につながる可能性がある。しかし、低レベルの活性酸素は、上記のような有害な影響を及ぼすことなく、生物学的プロセスを開始するシグナル分子として機能することができ、したがって有益である可能性がある[12]。例えば、ミトコンドリア・スーパーオキシドジスムターゼの枯渇による酸化ストレスの増加は、線虫の寿命を延ばした[13]。スーパーオキシド発生物質であるパラコートを低用量で投与しても寿命は延びるが、高用量のパラコートは有害であった[14]。無作為化臨床試験では、ビタミンCやビタミンEなどの抗酸化物質がヒトの寿命を延ばすことはなく[15 ,16]、がんや糖尿病のリスクを高める可能性があることが示されている[17]。

レベルに加えて、細胞内位置も活性酸素の役割を決定する。細胞質の活性酸素は寿命を縮める傾向があるが、ミトコンドリアの活性酸素（mtROS）は寿命を延ばすことができる[18 ,19]。例えば、皮膚の創傷はmtROSの局所的産生を誘発する。ミトコンドリアのスーパーオキシドに特異的な抗酸化物質によってmtROSレベルを下げると、アクチンに基づく創傷閉鎖が阻害された。ミトコンドリアのスーパーオキシドを誘導するプロオキシダントであるパラコートは、アクチンに基づく創傷閉鎖を促進した。ミミズのスーパーオキシドジスムターゼの変異は、ミトコンドリアのスーパーオキシドを上昇させ、創傷閉鎖を促進し、生存率を高めた。メカニズム的には、mtROSは創傷をトリガーとしたカルシウムの流入によって増加し、酸化還元感受性モチーフを介して局所的にRho GTPase活性を阻害した[20]。mtROSの同様の役割は、哺乳類の骨格筋細胞でも証明されている。傷害はミトコンドリアカルシウムユニポーターを介したミトコンドリアカルシウムの取り込みを増加させ、mtROSを一過性に増加させた。ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤ロテノンとアンチマイシンAは、傷害によって誘発されるmtROS産生を増加させ、用量依存的に細胞膜修復に有益な効果を示した。メカニズム的には、mtROSは局所的にGTPase RhoAを活性化し、傷害部位でのF-アクチンの蓄積を引き起こし、膜の修復を促進した。偏心運動中の筋線維でmtTEMPOを用いてmtROSを消光させると、傷害によって誘発されるRhoAの活性化とアクチンの重合が阻害され、筋線維の損傷が増大し、筋力の低下が大きくなった[21]。したがって、mtROSは寿命を延ばす役割を果たすだけでなく、創傷修復にも必要である。ミトコンドリアにおける活性酸素やその他の物質のこのような二相性の用量効果は、ミトホルミシスと呼ばれている[22]。

活性酸素は細胞内シグナルとして機能するだけでなく、細胞間コミュニケーションを仲介することもできる。好中球が生成する活性酸素は、肝臓の修復を促進する上で重要な役割を果たしている[23]。組織傷害の際、好中球は傷害部位に動員され、マクロファージの表現型を炎症促進段階から再生促進段階へと転換させることにより、肝臓の修復に寄与する。好中球の枯渇、あるいは好中球NADPHオキシダーゼ2（Nox2）の遺伝子改変によって好中球の活性酸素を減少させると、マクロファージの表現型転換が阻害されるため、好中球からの活性酸素がこのプロセスのメディエーターとして働く。逆に、Nox2ノックアウト好中球ではなく、野生型好中球を移植すると、好中球減少マウスの肝障害を救済し、マクロファージの表現型転換を促進することができる[23]。このように、活性酸素は炎症の解消を仲介する重要な細胞間シグナル分子である。

低酸素

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は心血管疾患や肝疾患の危険因子である。間欠的低酸素症（IH）はOSAの主要な構成要素であり、OSAの肝、代謝、血管への影響に寄与している。夜間IHは代謝性脂質異常症および脂肪症と独立して関連している。IH（1分サイクル、FiO2 5～6%、30秒間、FiO220.9%、30秒間、9時間）はまた、除脂肪マウスにおいてインスリン抵抗性を引き起こす可能性がある[24]。明期（午前9時～午後9時）に慢性IH（1分サイクル、FiO26～7%、30秒間、FiO2～21%、30秒間）を4週間続けると、食事誘発性肥満におけるインスリン抵抗性と耐糖能異常が悪化する[25]。

逆説的ではあるが、IHは酸素低下への適応を促進することで、ある条件下では有益性を示す。酸素濃度6～8%で2分間、その後3分間の再酸素化を5回繰り返すIHサイクルに4日間毎日暴露すると、虚血再灌流障害から心臓を保護することができる[26]。IHはまた、高齢男性の運動耐容能を高め[27]、重症冠動脈性心疾患患者の心筋灌流を改善する[28]。メカニズム的には、IHは一酸化窒素（NO）の生物学的利用能と貯蔵を改善する[29]。酸素濃度が低下すると、NOのNO2-およびNO3-への酸化が減少し、ヘモグロビンからのNO放出が増加する[30]。さらに、低酸素は低酸素誘導因子HIF-1を介して一酸化窒素合成酵素の発現を誘導することができる[31]。IH（9.5-10%O2,5-10分、5-8回/日、20日間）は高血圧自然発症ラットの高血圧を抑制した。内皮機能はIH群では維持されたが、対照群では低下した。このことは、大動脈輪のNO貯蔵能の亢進と血管壁におけるNO利用可能性の増大と関連していた[32]。メタボリックシンドロームモデルマウスでは、短期IH（1分サイクル、FiO2 5%30秒、FiO2 21%30秒;8時間/日）によりインスリンとレプチンの濃度が上昇し、高脂肪食による内皮機能障害が予防された。IHはミトコンドリア複合体Ⅰ活性を回復させ、複合体ⅡおよびⅣ活性をわずかに増加させたが、これはミトコンドリアの酸化的リン酸化を促進し、肝臓の脂質蓄積を減少させるのに役立つ可能性がある[33]。

一酸化窒素（NO）

NOは、DNA合成の阻害、細胞膜の完全性の破壊、細胞周期の停止、DNA鎖切断、アポトーシスなどを通じて、高濃度では突然変異誘発や細胞死につながる可能性がある[34]。過剰なNOはまた、ミトコンドリア機能を障害し、神経細胞の代謝過程に影響を及ぼし、神経変性疾患の一因となる[35]。しかしながら、低濃度のNOはグルタミン酸作動性神経伝達を調節する[36]。神経細胞のNO合成酵素欠乏は、認知能力とシナプス可塑性を損なった[37]。心臓血管系では、NOは新しい血管の形成を促進し、血管の収縮を制限し、炎症を抑制し、血流を促進する[38]。

アミロイドβペプチド（Aβ）

Aβが過剰に沈着すると、シナプス障害と記憶機能障害を引き起こす[39]。このアミロイド仮説にとどまらず、Aβとその前駆体タンパク質であるAPPは、健康な脳内では低濃度でも生理的な機能を持つことが、新たな証拠によって示唆されている[40 ,41]。APPは細胞増殖、分化、神経突起伸長、細胞接着、シナプス形成に関与している[40]。ナノモル濃度での有害な作用とは対照的に、ピコモル濃度のAβ42は、アセチルコリンを増加させ、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することによって、海馬の長期電位（LTP）形成を促進する[42 ,43]。このことは、シナプス可塑性におけるAβの積極的な役割を示唆している。低用量のAβを海馬に注入したマウスは、恐怖記憶を改善した[42]。逆に、APPノックアウトマウスは、LTPと記憶に障害を示した。Aβオリゴマーはまた、ヘルペスウイルスのカプシドの糖タンパク質と結合することができ、その結果、ウイルス粒子を封じ込め、ヘルペスウイルス感染から脳を保護する。Aβの二相性用量反応効果は、アルツハイマー病治療における臨床試験でAβ標的薬が失敗する一因かもしれない。

発達ストレス応答ホルミシス

ストレス反応ホルミシスにおいて、最初の暴露は発育初期に起こる可能性がある。その典型的な例が衛生仮説であり、幼少期に感染因子や寄生虫に暴露される機会が少ないと、免疫系の自然な発達が抑制され、アレルギー疾患に対する感受性が高まるというものである[46]。ストレス接種仮説は、心理学における衛生仮説と対をなすものである。この仮説は、生後早期に軽度または断続的なストレスにさらされることで、成人になってからのストレスに対する回復力が高まることを示唆している[47]。

ストレス接種仮説は、多くの動物実験によって支持されている。ある研究では、雄マウスに母体分離、早期離乳、巣作りの減少、隔離、ハンドリング、拘束、日常的な水泳ストレスなど、さまざまなストレス操作を幼少期に行い、その後、慢性的な社会的敗北ストレスにさらした後、成体になってから抑うつ行動や不安様行動をテストした。いくつかの操作により、成体ストレスの有害な結果が緩和された[48]。同様に、メスマウスの生後早期にハンドリングや巣作りを制限する操作を行うと、不安、抑うつ、あるいは社交性行動で測定されるように、成体における同様の回避的条件に対する抵抗性が高くなる可能性がある[49]。青年期早期に身体的ストレスにさらされたラットは、成体期に不安行動の増加を示したが、青年期中期のストレスは逆説的に成体期の不安様行動を減少させた。これらの結果は、青年期の逆境のタイミングが長期的な転帰に不可欠であることを示唆している[50]。別の研究では、マウスの生後早期の寝床減少ストレスは、慢性的な社会的敗北ストレス後の社会的相互作用障害に対する抵抗性をもたらした。また、急性の拘束や尾ショックストレスによる海馬のシナプス可塑性の障害も軽減され、この効果は副腎摘出によって消失した[51]。幼少期の短期離別ストレスは、脳内のドーパミン受容体シグナル伝達に関与する遺伝子のヒストン修飾と発現を変化させたが、これは長期離別ストレスとは異なる効果であり、ドーパミンのシグナル伝達とエピジェネティックな変化が基礎となるメカニズムに関与している可能性を示唆している[52]。AVPやオキシトシンなど、他の神経伝達物質や神経ペプチドのシグナル伝達経路もこのプロセスに関与していることが示唆された[53]。

ストレス接種説はヒトの研究からも支持されている。脅威関連の扁桃体反応性は、ヒトにおいてタスクベースの機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて測定することができ、ストレス関連のうつ病や不安に対する脆弱性のバイオマーカーである[54]。青少年を対象とした研究では、対人的脅威に対する扁桃体反応性の増加は、特に最近のストレスフルなライフイベントが少なかった青少年において、家族的情動反応性の改善と正の相関がみられた。この知見は、育児スタイルと青年の精神的ウェルビーイングを検討した研究と一致している。親の過保護とは、潜在的な危害やリスクから子どもを守ることに関して、制限的または放任的な親のスタイルを指す。親の過保護は、機能不全的な態度、うつ病や不安障害、自殺願望など、後の精神病理と正の相関がある[56 ,57]。逆に、ストレス接種訓練（SIT）は、患者のストレス対処能力を向上させるために軽度のストレスに断続的に暴露する心理療法の一種である。SITは、がん患者や心的外傷後ストレス障害または外傷性脳損傷の退役軍人の不安や抑うつを軽減することができる[58 ,59]。幼少期のストレスが逆説的に有益な効果をもたらすことは、脳が幼少期に適切な精神発達を遂げるためには環境からの刺激が必要であることを考えれば、進化の観点からも理にかなっている。私たちがストレッサーと思い込んでいるものは、実際には脳にとってプラスの刺激として認識されることがある。実際、脳は様々なストレッサーに対して、充実した環境（EE）、シナプス形成と知的発達を促進することが知られているポジティブな刺激と同様の反応を示す[60]。

早期ストレスによってもたらされる回復力は、おそらく変化した環境への適応であり、多くの場合、異なる形質間のトレードオフである。ゼブラフィンチの雌を幼少期から時間制限給餌と毎日コルチコステロン注射にさらすと、成鳥初期の繁殖成績は低下したが、老成期に繁殖させると対照よりも繁殖成績が向上した[61]。幼少期に短時間の軽い熱ストレスにさらされた鳥は、幼少期にプライミングをしなかった対照群と比較して、成鳥期に熱ストレスを与えると酸化損傷が改善された。興味深いことに、幼少期に熱ストレスを受けたが、その後再び熱ストレスを受けなかった鳥は、他のどのグループよりも寿命が短かった[62]。クロツグミの雌は、カドミウムではなく鉛への曝露量が増えるにつれて繁殖成功率は低下するが寿命は延びる。これらの研究は、何らかのストレスが繁殖力と寿命のトレードオフのバランスを崩すことを示唆している。

このトレードオフは、後期の環境が初期のストレスと一致するかどうかによって、有益にも有害にもなる。その結果が有害であれば、「健康と疾病の発生起源」（DOHaD）パラダイムに当てはまる。後者の典型的な例は、倹約的表現型仮説であり、胎児期や乳児期に栄養不足になると、エネルギー貯蔵を好む倹約的表現型へと代謝がリバランスされ、食べ物が豊富になる後期高齢期に肥満、糖尿病、その他の代謝症候群を発症するリスクが高まるというものである[64]。したがって、発達ストレス応答ホルミシスとDOHaDパラダイムは、同じコインの裏表である。

内分泌因子の二相性用量効果または時間効果

副甲状腺ホルモン（PTH）

内分泌因子の多くは、用量依存的あるいは時間依存的な相反作用を示すが、これはホルミシスの広義の定義に含まれる。ここでいう時間とは、曝露の総期間だけでなく、時間的パターンも含む。間欠的または双極的な治療は、慢性的な継続的治療と反対の効果をもたらすことがある。副甲状腺ホルモン（PTH）は、慢性副甲状腺機能亢進症のように、常に高いレベルで骨喪失を引き起こす。しかし、PTHまたはそのパラログを1日1回の割合で間欠的に投与すると、骨量が増加する[65]。このような間欠的な曝露戦略は、骨粗鬆症の治療法として承認されている。根本的なメカニズムは完全には解明されていない。PTHは、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨再吸収という2つの正反対のプロセスを促進するが、その動態は一見異なっている[66]。1つの細胞型においてさえ、PTHは正反対の作用を示すことがある。例えば、骨芽細胞では、PTHはアポトーシスを抑制するが、分化も抑制する[66]。PTHはまた、骨内膜細胞、骨芽細胞前駆細胞、破骨細胞、リンパ球、マクロファージなどの他の細胞型にも影響を及ぼす。おそらくPTHの細胞膜レセプターの下流にあると思われる様々な細胞内分子シグナル伝達経路が、PTH処理に伴って様々な細胞タイプで特徴づけられている[66]。しかしながら、欠けていると思われるのは、異なる時間的パターンを持つPTHに対する細胞表現型の変化の動態に関する詳細な特徴付けである。PTHはまた、膵島細胞からのインスリン分泌に対して二相性の用量依存的効果を示す。低用量のPTHはグルコース誘導性のインスリン分泌を刺激するが、高用量のPTHはそれを阻害する[67]。最大刺激作用のPTHレベルは、細胞外カルシウムレベルに依存する。高用量PTHは細胞内ATPレベルを低下させ、安静時細胞内カルシウムレベルを上昇させ、これがインスリン放出の障害に寄与する[68]。

グルココルチコイド

週1回の間欠的なグルココルチコイド投与は、慢性的な連日のグルココルチコイド投与とは逆の効果を筋萎縮にもたらす可能性がある。マウスの急性局所性筋損傷モデルにおいて、週1回のグルココルチコイドの拍動性投与は、損傷面積、マクロファージ浸潤、損傷に伴う線維化を減少させ、筋パフォーマンスの回復を改善した[69]。しかし、グルココルチコイドを毎日慢性的に投与すると、筋のパフォーマンスが悪化した。筋ジストロフィーモデルマウスでは、グルココルチコイドを毎日投与すると筋萎縮が悪化し、毎週投与すると改善した[69][70]。筋萎縮におけるいくつかの遺伝子の発現は、毎日グルココルチコイドを投与すると骨格筋で上昇したが、毎週投与すると低下した。認知機能に対するグルココルチコイドの影響も二相性である。グルココルチコイドの慢性的な高値は、認知機能低下と神経変性のリスク増大と関連している[72]。しかしながら、グルココルチコイドの急性増加は、複数のモデルにおいて記憶の定着を改善する[73]。このグルココルチコイドの記憶定着に対する正の効果は、記憶検索に対する負の効果を伴っている[74]。ラットCA1集団の長期増強を評価する電気生理学的記録では、低レベルのグルココルチコイドとプライムバースト増強との間に正の相関が認められたが、高レベルでは負の相関が認められた。このように、グルココルチコイドの投与量、投与期間、時間的パターンは、記憶処理の複数の段階に作用することにより、認知機能に対するグルココルチコイドの結果を総合的に決定する。

甲状腺ホルモン

甲状腺ホルモンは、甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の両方が病状であるため、二相性用量効果の典型的な例だ。甲状腺ホルモンはアポトーシスを抑制し、ミトコンドリア代謝を活性化し、線維化を減少させ、新生血管を増加させるので、心筋保護の可能性がある。したがって、甲状腺ホルモン補充療法を心筋梗塞に用いれば、心臓のリモデリングを促進することができる。しかし、甲状腺機能亢進症は冠動脈性心疾患、心房細動、肺高血圧症のリスクを増加させる。逆に、甲状腺機能低下症は左室拡張不全を引き起こし、頸動脈内膜中膜厚を増加させる[76]。甲状腺ホルモンは異化およびエネルギー消費を増加させるため、おそらく栄養過多を特徴とする代謝症候群と負の相関がある。しかしながら、ヒトの甲状腺機能低下被験者の血中トリヨードサイロニン（T3）および甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルは、肥満度や血中脂質またはグルコースレベルの上昇などの代謝症候群と正の相関がある[77 ,78]。T3の上昇は、過栄養下で代謝の健康を維持するための代償機構が破綻している可能性があると推測されている[79]。また、メタボリックシンドロームの各成分に対する甲状腺ホルモンの用量効果曲線は二相性であり、ある種の好ましくない代謝パラメータが、曲線の片側のみの検出に有利なように用量効果曲線をシフトさせる可能性もある。

アディポネクチン

アディポネクチンは、「アディポネクチンパラドックス」として知られる死亡率とのとらえどころのない関係を持っている[80]。アディポネクチンは耐糖能を改善し、炎症を抑え、内皮機能を改善し、動脈硬化を抑制する。しかし、アディポネクチンの血中濃度は、総アディポネクチンも高分子量アイソフォームも、冠動脈性心疾患など多くの臨床症状において死亡率と正の相関がある。一つの明白な説明は、アディポネクチンの上昇は、健康状態が悪化した状況における潜在的なアディポネクチン抵抗性に対する代償反応であるというものだが、この仮説は厳密には検証されていない。また、アディポネクチンがいくつかの生理学的プロセスに対して二相性の効果を持つ可能性もある。この可能性は、アディポネクチンが大腸炎、関節リウマチ、クローン病などの慢性炎症状態において炎症を悪化させるという観察結果から支持されている[80]。何がアディポネクチンの抗炎症作用から炎症促進作用への転換を決定するのかは不明である。

エストロゲン

エストロゲンは、細胞増殖と腫瘍増殖に対して二相性の作用を示す。低用量では腫瘍細胞の増殖を刺激するが、高用量では細胞のアポトーシスを促進する[81]。前立腺がんおよび乳がんのマウスモデルにおいて、低用量の17β-エストラジオール（E2）に暴露するとプラセボよりも腫瘍が大きくなり、高用量のE2に暴露すると腫瘍が小さくなった[81][82]。機序的には、低用量E2はERβを介してKLF5依存的なプロアポトーシスFOXO1転写を減少させ、アポトーシスを阻害し腫瘍増殖を促進する。高用量E2は、PDGFAおよびFOXO1の発現を抑制し、それによって血管新生を阻害し、腫瘍増殖を抑制する[82]。高用量E2はまた、外因性および内因性のアポトーシス経路を活性化する[83]。心臓血管系では、低用量E2は大動脈内皮細胞におけるプラスミノーゲンアクチベーターを活性化するが、高用量E2はプラスミノーゲンアクチベーターを阻害する[84]。エストロゲンはまた、骨リモデリングに二相性の影響を及ぼす。骨形成において、エストロゲンとアンドロゲンはともに、思春期の開始時には軟骨内骨形成を刺激するが、思春期の終了時には骨端閉鎖を誘発する[86]。ターナー症候群の治療において、間欠的低用量エストロゲンは尺骨の最大成長を誘導するが、高用量エストロゲンは尺骨の成長を刺激しない[87]。

プロゲステロン

プロゲステロンは、エストロゲン依存性の記憶制御に対して二相性の時間効果を示す。若い卵巣摘出マウスにプロゲステロンを頭蓋内に注入すると、5分後には海馬背部のp42 ERKのリン酸化が増加したが、15分後には減少した。エストラジオールは絶滅想起を促進するが、この効果はプロゲステロン投与が絶滅訓練の6時間前に行われた場合には、プロゲステロンによって増強される。しかし、絶滅訓練の24時間前にプロゲステロンを投与すると、絶滅想起に対するエストラジオール効果は消失した[89]。エストラジオールを投与した卵巣摘出ラットの空間記憶についても、同様の時間依存性の二相性効果が認められ、プロゲステロンは、試験の90分前に投与すると空間記憶に対するエストラジオールの有益な効果を増大させたが、試験の24時間前に投与するとエストラジオールの効果を逆転させた[90]。免疫系に対するプロゲステロンの二相性効果も時間依存性である。長時間作用型プロゲスチン製剤への曝露時間が長いほど、性器ヘルペスHSVに対する自然免疫応答および適応免疫応答が不良であった。対照的に、プロゲステロン治療直後に免疫したマウスは、HSVチャレンジから保護された[91]。

成長ホルモン（GH）とIGF-1

GHはインスリン/インスリン様成長因子1（IGF-1）と共通の祖先を持つ。疫学的研究から、IGF-1/GH値と健康的な加齢との関係は二相性であることが示唆されている。循環IGF-I値が低い場合も高い場合も、一般集団における死亡率の上昇[92] または高齢男性におけるがん死亡率の上昇[93 ,94]と関連している。介入研究によっても、GH/IGF-1と加齢の間の不可解な関係が明らかになった。一方では、一部の高齢者にGHを投与すると、筋肉量が増加し、脂肪率が減少し、骨密度が改善し、抗加齢効果が示される[95]。一方、GH、GHレセプター、GH放出ホルモン（GHRH）、GHRHレセプター、IGF-1、IGF-1レセプター、インスリンレセプター、インスリンレセプター基質、あるいはmTORやp70リボソームタンパク質S6キナーゼ1（S6K1）などの下流分子が欠損したマウスは、すべて寿命や健康寿命が延長している[95 –97]。その基礎となるメカニズムには、抗酸化防御の改善、炎症の抑制、インスリンレベルの低下、細胞老化の抑制、ミトコンドリア機能とエネルギー代謝の変化、ストレス抵抗性の強化などがある[95]。インスリン感受性の亢進は特に興味深く、GH受容体拮抗薬をトランスジェニックで過剰発現させたマウスでは、脂肪率は増加したが、高脂肪食での耐糖能は改善した[98]。GH/IGF-1シグナル伝達経路に遺伝的欠損を持つヒトは、比例して低身長、中心性肥満、思春期の遅れを特徴とするが、一般的に健康であり、ガン、糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの老化関連疾患から保護されている[95 ,99]。したがって、成長と生殖の一般的な遅れは、長寿の利点のための犠牲であると思われる[100]。慎重な介入のタイミング、すなわち中年期以降にのみGH/IGF-1シグナル伝達経路を減少させることで、両者から最良のものを得ることができるかもしれない。生存率と繁殖力のトレードオフ、あるいは他の2つの異なる生理学的プロセスのトレードオフによって、多くの逆説的ホルミシス現象が説明できる可能性がある。

インスリン

インスリンは糖尿病患者の血糖値を下げるために広く用いられている。しかし、高血糖を抑制することは、グルコースコントロールを改善し、肥満を予防することができる。このことは、代謝障害におけるインスリンの二相作用の可能性を示唆している。インスリンはマウスではIns1とIns2という2つの遺伝子によってコードされている。雌のIns1-/-;Ins2+/-マウスは、コントロールのIns1-/-;Ins2+/-マウスと比較して、高脂肪食摂取後の高インスリン血症の減少を示し、これは体重増加の抑制、グルコース値の低下、インスリン感受性の改善、寿命の延長と関連していた[101][102]。これらの結果は、高血糖が食事誘発性肥満におけるインスリン抵抗性に寄与していることを示唆している。インスリン分泌の薬理学的低下もまた、肥満者の体重を低下させる。しかしながら、レプチン欠損Lepob/obバックグラウンドでは、2つまたは3つのインスリン対立遺伝子の欠損は体脂肪を減少させたが、対照のIns1+/+;Ins2+/-;Lepob/obマウスと比較して耐糖能異常が悪化した[104]。これらの結果は、脂肪率の減少がグルコースコントロールの改善と切り離せることを示唆している。また、レプチンがグルコースコントロールへの効果に必要であることも示唆している。

イリシン

イリシンは、運動に応じて骨格筋からフィブロネクチンタイプIIIドメイン含有タンパク質5（FNDC5）の切断産物として分泌されるミオカインである[105]。骨に対するイリシンの作用は二相性である。組み換えイリシンをマウスに週1回低用量投与すると、皮質骨密度が増加し、骨の形状がポジティブに変化し、骨髄の骨芽細胞促進遺伝子がアップレギュレートされ、骨芽細胞の活性が増加し、破骨細胞の数が減少した[106]。一貫して、イリシンは骨細胞様細胞株とマウスにおいてスクレロスチンをアップレギュレートした。しかしながら、FNDC5欠損マウスは、卵巣摘出（OVX）誘発の海綿骨喪失に対して抵抗性であり、骨吸収の顕著な減少を示した[107]。FNDC5の欠損は、破骨細胞数と骨浸食を減少させることにより骨吸収を抑制し、OVX誘発の骨損失を改善した。したがって、イリシンは骨粗鬆症の治療標的となりうるが、骨リモデリングに対する他の作用も考慮すべきである。

結論

哲学における黄金平均の原則は、ある影響に対する曝露の最適な用量、期間、時間的パターン、空間分布を示唆する。このゴルディロックス条件から逸脱すると、どちらかの方向に、最適でない、あるいは有害な影響が生じ、二相性曲線または非単調曲線が生成される。この最も広い意味では、あらゆるものがホルミシスになりうる。「ホルミシス」とは、ストレッサーによる逆説的な低用量有益作用を指すことが多い。何をもって「ストレス」とするか、何をもって「有益」とするかに関する先入観のため、逆説的に見えるかもしれない。また、私たちは認知的に単調な因果関係に偏っていることが多いため、逆説的に見えることもある。例えば、私たちは機能獲得と機能喪失の操作から正反対の結果を期待することに慣れている。私たちは多くの分子シグナル伝達事象を単調に記述する。ホルミシスのレンズを通して生物学的プロセスを見ることは、多くの逆説的な現象、特に、それが異種生物であるか内因性物質であるか、ホルモンであるか代謝産物であるか、遺伝子操作であるかエピジェネティックな変化であるか、実験的介入であるか自然現象であるかにかかわらず、同じ物質の正反対の効果を説明したり調和させたりするのに役立つだろう。投与量に比べ、曝露の時間的パターンと持続時間は、正味の結果を決定する上で過小評価されている要因である。断続的な曝露は、継続的な曝露と比較して、しばしば正反対の効果をもたらす。

私たちの身体は高度に適応的である。一方では、ストレッサーにさらされることで、身体がさらなるストレスを予期しているような形で、その後の暴露から身を守るためのストレス反応が誘発されることがある。一方、常に高レベルのストレスにさらされ続けると、耐性が高まり、システムに過度のストレスがかかるのを避けることができる。このような適応は不可欠である。なぜなら、環境の変化は予測不可能であり、身体は、繁殖力と寿命、あるいはエネルギーの節約と消費といった、さまざまな機能のトレードオフを調整する必要があるからだ。内分泌系、神経系、免疫系は、環境の変化を直接感知し、感知した変化を身体の他の部分に伝達するため、このような適応に特に適している。このような適応は進化の過程で非常に一般的かつ成功裏に行われるため、健康な発育と恒常性の維持の間、身体は「訓練」の目的で特定のストレス刺激に依存するようになる。特に幼少期にストレス要因を取り除くと、この訓練の機会が奪われ、衛生仮説やストレス接種理論に代表されるように、回復力が低下する可能性がある。