chrismasterjohnphd.substack.com/p/alcohols-surprising-role-in-your
2023/12/13
栄養学や長寿の分野で広まっている「安全なアルコール摂取量などない」という主張は、全くのナンセンスである。
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脳にとって安全なアルコールレベルは存在しないことを示すと広く主張されている研究では、ゼロから1アルコール単位（1日あたり半分の飲酒）にすることは、女性では害とは関係なく、男性では脳のマーカーがわずかに良くなることと関連していた。
UK Biobankにおけるアルコール摂取と灰白質および白質容積との関連性
老化のDNAマーカーは、少なくとも週7杯（1日1杯）までは、週当たりの飲酒量が増えるにつれて減少する。
新たな単球エピジェネティック時計が、3つの独立したコホート（N = 2242）において、生物学的老化に対するアルコール摂取の非線形効果を明らかにした。
ピーター・アティアは最近、 「アルコール使用障害」の遺伝子を用いたメンデルランダム化研究がアルコール摂取量の代用として機能し、心血管疾患にとって安全なアルコールレベルは存在しないことを示したと主張した。
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しかし、アルコール使用障害は、単に飲酒量によって定義されるものではない。義務を果たせなかったり、飲酒を止められなかったり、朝から飲まなければならなかったり、頻繁に失神したり、自分自身や他人に身体的な怪我を負わせたり、飲酒習慣に他人が介入するような行動をとったりすることで定義される。
計算機成人におけるアルコール消費量スクリーニングAUDIT質問票（患者教育）
これは決してアルコール摂取量の代理ではない。著者らは、このスコアがアルコール摂取量と強い相関があることを指摘しているが、40点満点中、アルコール摂取量と頻度に関係するのは16点だけである。
1日1杯までの「低レベル」のアルコール摂取は、心臓病のリスクを26%、全死因死亡のリスクを24%低下させる。
アルコールと健康結果 前向きコホート研究に基づくメタアナリシスの総説
1日平均1杯の飲酒が全死因死亡率の低下と関連するという事実は、あらゆる形態の疾病代替を考慮し、正味で何が起こるかを示しているため、最も重要な観察所見である。
上の図に見られるように、1日1杯までの飲酒は、すべての心血管疾患、4種類を除くすべてのがん、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、慢性腎臓病のリスク低下とも関連している。
さて、これはなぜだろう？
まずはっきりさせておきたいのは、アルコールは「毒物」ではないということだ。薬物として作用し、毒性を持つこともあるが、何よりもまず大栄養素である。
細胞質でアセトアルデヒドに代謝され、ミトコンドリアで短鎖脂肪酸の酢酸に代謝され、それぞれNADHの形で使用可能なエネルギーを生成した後、アセチルCoAに変換され、タンパク質、脂肪、炭水化物を酸化して得られるアセチルCoAと同じように代謝される。
エタノールは短鎖脂肪アルコールであり、その代謝は長鎖脂肪アルコールに最もよく似ている。これらは蜜蝋、全粒穀物、昆虫、さまざまな植物性食品にミリグラム単位で自然に含まれている。また、私たちは内因性でも合成している。
長鎖脂肪アルコールは、小胞体につながった酵素を使って、まず長鎖アルデヒドに酸化され、次に長鎖脂肪酸に酸化され、これらはカルニチンシャトルを使ってミトコンドリアに入り、アセチルCoAを生成し、他の場所から来たかのように代謝に入る。
その中間体であるアルデヒドは有毒である。アルデヒドはカルボニル基（C=O）で、炭素が酸素と二重結合している。カルボニルが分子の真ん中にあれば、その分子はケトンである。端にあればアルデヒドである。
カルボニル基は反応性が高く、分子の端にあると、カルボニル基がダメージを与えるものとの間に入り込めるものが少なくなる。分子が小さいほど物事の間に入りやすく、最も大きなダメージを与えることができる。したがって、小さなアルデヒドは特に有毒である。
しかし、メチルグリオキサールはアセトアルデヒドよりも毒性が強い。炭素数は2つではなく3つだが、カルボニル基は1つではなく2つある。そのため、ダメージを与える力は2倍になる。メチルグリオキサールは炭水化物、タンパク質、脂肪から少量生成される。
アセトアルデヒドの蓄積は、遺伝、ナイアシンの状態、呼吸鎖の機能に左右され、タンパク質や炭水化物をアルコールと一緒に摂取することで最小限に抑えられる可能性が高い。
アセトアルデヒドは果物や野菜に自然に含まれており、実際、野菜はワインよりも多く、サイダーはウォッカよりも多い。
薬物中毒と物質誤用の神経病理学第1巻：理解の基礎、タバコ、アルコール、カンナビノイド、オピオイド。第51章 アセトアルデヒド：反応性代謝産物
禁酒者でもアセトアルデヒドは1リットルあたり430ナノモルであるのに対し、アルコール依存症患者は770ナノモルである。
血漿中アセトアルデヒドおよびヘモグロビン関連アセトアルデヒドの改良法：治療のために報告された禁酒者およびアルコール依存症患者における結果
メチルグリオキサールレベルは1リットルあたり200ナノモルのオーダーであり、これはアセトアルデヒドのアルコール依存症と飲酒者の差よりわずかに小さい程度である。
従って、飲酒は確かにアルデヒド総合毒性を悪化させる危険性があるが、他の大栄養素と比較した場合、この点で特別なものではない。
さらに、アルコールがいったんアセチルCoAに代謝されると、脂肪や炭水化物がなければクエン酸サイクルに入ることができない。これがエタノールがケトン体である理由である。
これが「アルコール性ケトアシドーシス」が存在する理由の*一部*である。
アルコールの毒性はアセトアルデヒドだけを介しているわけではない。アセトアルデヒドを作るためにCYP2E1をアップレギュレートし、その過程でCYP2E1が活性酸素を発生させるからである。
しかし、インスリンはCYP2E1を抑制し、主要なケトン体由来のアセトンはそれを増加させるため、これもケトン体に似ている。CYP2E1はアセトンをアセトール、そしてアセトアルデヒドよりも毒性の強いメチルグリオキサールへと2段階のプロセスで変換する。
すべての毒素は、ホルミシス作用を引き起こす可能性がある。
ホルミシスの基本については、こちらをご覧いただきたい：
マスタージョンとのマスタークラス：抗酸化システム
8. 有益な毒素フィトケミカル、ホルミシス、Nrf2
2022年5月31日
上のビデオの再生に問題がある場合は、代わりにこれを再生してください：ホルミシスとは、私たちが何かに対してどのように反応するかによって、少々の悪いものが私たちにとって良いものになるという原理である。植物性食品に含まれる。「フィトケミカル」は、この原理の完璧な例である。その仕組みはこうだ。
注目すべきは、1）アルコール代謝に必要な酵素のアップレギュレーションで、これらの経路は酵素を共有しているため、ビタミンAの活性化も増加する。
アルコールはラットのテストステロンにホルミシス作用を及ぼすようだ。
私の推測では、これは性ホルミシス合成のアップレギュレーションに関与するビタミンAの活性化の改善によるものである。
酸化ストレスから身を守るために必要な抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼの活性を、単離された細胞で高める効果がある。
エタノールは低用量と高用量で線維芽細胞の挙動に異なる影響を与える：包括的な用量反応評価
つまり、少量のアルコールがホルミシスに有益な影響を与えることは、非常にもっともなことであり、実際ほぼ確実なことなのである。
問題は、どの程度の量か？
1日1杯までの飲酒は、全死因死亡リスクの低下、主要な殺人犯のリスクの低下、老化のDNAマーカーの改善と関連していること、そして1日2分の1杯の飲酒は脳にとって安全であり、有益である可能性があることを前述した。
もう少しデータを見てみよう：
- アルコールはどのレベルでも、少なくとも骨折のリスクをわずかに増加させるが、骨粗鬆症性骨折は1日1杯で底を打つ。このことから、どのようなアルコールも事故のリスクを増加させる一方で、ホルミシスの有益性が骨粗鬆症に対する保護を媒介すると考えられる。とはいえ、全骨折の信頼区間の下限がゼロを超えるのは1日1回の飲酒後である。
- 神経膠腫は 1限度日1～2杯がだ。：
慢性疼痛 （長い破線）は1日1杯前後で底を打つ
- 心房細動は、 1日3杯まで飲まないと収まらない。
- アルツハイマーのリスクは、 お酒を飲まない人より飲む人の方が低く、1日2杯以上飲まないと上昇しない。
- パーキンソン病は1日2杯程度が限界だ：
- 膀胱がんのリスクは、ほとんどどのアルコール摂取量でも上昇するようだ。
- 腎臓病にとって国連が定める安全なアルコール量はゼロしかないようだ：
- 同じ腎臓結石にもことが言える
- アジア人でさえ高いアセトアルデヒド蓄積リスクが、糖尿病リスクは1日1杯で底を打つ：
- 糖尿病も同様：
- 前立腺がんも1日1杯前後で底を打つが、関連性は弱い：
- 軽度認知障害から認知症への進行は、1日1杯の飲酒が底となる：
- 食道がんは「安全なアルコール量はない」という分布になっているが、扁平上皮がんは1日あたり半合の飲酒まで本格化しない：
- 症では静脈血栓塞栓、唯一の国連安全基準であるアルコール量はゼロ：
- 乳がんのリスクは、アルコールの量に関係なく上昇するようだ。
- うつ病は1日あたり0.7杯で底を打つ：
- 勃起不全については1日3杯までの飲酒がリスク低下と関連している。
- 市中肺炎の、リスクに関しては安全な飲酒量はないかもしれない。
- 非黒色腫皮膚がんは 「安全な量はない」という分布に従うが、効果の大きさは弱い：
- 子宮内膜がんの場合、唯一安全なアルコール濃度はゼロ：
- 甲状腺癌の場合、UNsafeとなるアルコール量はゼロである。
- 扁平上皮癌に対する安全レベルはないが、効果の大きさは弱い。
- ピロリ菌は1日1杯が限界：
- 肝硬変には「安全な量はない」という分布があるが、1日に数杯を飲まないと、その効果は現れない。
- 心臓発作は 1日2杯程度が底：
- 最終的に、総死亡率は 1日0.3杯あたりで底を打つが、少なくとも1日半杯（7グラム）レベルまでは底を打ったまま：
結論として、データを総合すると、アルコールの至適量は1日当たり0.3～0.5杯の範囲にあるようで、総死亡リスクはここで底を打つ。
食道がん、市中肺炎、非黒色腫皮膚がん、扁平上皮がん、肝硬変では「安全な量はない」と思われるが、慢性腎臓病、腎結石、静脈血栓塞栓症、子宮内膜がん、甲状腺がんでは逆に「安全でない量はゼロ以外ない」とされている。
糖尿病、神経膠腫、慢性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ピロリ菌は1日1杯程度が底値。心血管疾患は1日2杯程度で底を打つ。勃起不全は1日3杯まで。うつ病は1日あたり0.7杯で底を打つ。
これらは観察研究であり、因果関係を証明することはできないが、細胞実験や動物実験から、アルコールは低用量でビタミンAの活性化を促進し、活性酸素に対する防御力を高めることによってホルミシス作用を発揮すると考えられる。
総死亡率やほとんどの疾病リスクはここで底を打つことを示唆し、脳容積の安全性や認知症に有益であることを示唆する膨大な観察データがあることから、1日あたり1/2杯が平均的な人の最適平均であると思われる。
だからといってすべての人の安全量がこの閾値になるというわけではない。実際、アルコール依存症の人は禁酒の方がずっといい場合もあるし、多くの人は許容量が高かったり低かったりする。
NAD+はアルコールのクリアランスに必要なので、ナイアシンの状態だけでなく、アセトアルデヒド脱水素酵素遺伝子のよく知られた変異以外にも、何百ものミトコンドリア障害がアルコール耐性に関与している可能性がある。
さらに、通常の食事では、単にアセトアルデヒドに匹敵する毒素であるメチルグリオキサールが生成されるだけでなく、食事のタンパク質や脂肪から神経毒や心毒を生成する代謝障害が何百と存在する。
例えば、リジンを効果的に分解できなければ、タンパク質を食べたときに脱髄神経毒であるグルタル酸が蓄積される。
私は、食物のエネルギーを正しく代謝するかどうかや、食物からの毒素の生成に影響する、栄養学的に非常に作用しやすい遺伝子変異を、一人当たり1～6個持っていると推定している。詳しくは、”20年間の研究と2万個の遺伝子検査の結果、私はいかにして自分の健康「スーパー・アンロック」を見つけたか”を参照されたい。
その間、アルコール依存症の人は飲まないようにし、そうでない人は、自分が一番気分が良くなるようにアルコール摂取量を調節する。
そこから自分の体の声に耳を傾ける。