Gut microbiota and pro/prebiotics in Alzheimer’s disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7138569/

要旨

アルツハイマー病は、最終的な認知症の発症とともに、脳内にアミロイドと機能不全のタウタンパク質が蓄積することを特徴としている。脳内アミロイドの蓄積は、画像解析に基づく診断法により、臨床症状の発症10～20年前から観察されている。この病気は深刻な公衆衛生上の問題であり、予防や遅らせることができなければ、今後数十年の間に発症率と有病率が疫病的な割合に達すると予想されている。

最近では、アルツハイマー病の虚血性病因が強く発達していることに加えて、腸内細菌叢もこの病気の発症に関与している可能性が示唆されている。脳と腸は「腸-脳-微生物叢軸」と呼ばれるネットワークを形成していると考えられており、腸内細菌叢がアルツハイマー病に関与している可能性が強く示唆されている。

近年、アルツハイマー病と腸内細菌叢の関係に注目した新しい研究が数多く行われている。本レビューでは、アルツハイマー病と腸内細菌叢との関連性の可能性を提示している。予防または治療的介入のための有望なアイデアである。個別化された食事やプロ/プレバイオティクスのような有益なマイクロフローラの介入による腸内マイクロバイオータの変調、アミロイド蛋白質を含む微生物学的パートナーとその産物の変化は、アルツハイマー病の新しい治療法となり得る。

キーワード

アルツハイマー病、腸・脳・マイクロバイオータ軸、腸内マイクロバイオータ、プロバイオティクス、プレバイオティクス

はじめに

アルツハイマー病の原因は現在のところ不明であるが、臨床症状の発症より10～20年前に発症し、最終的には定義されていない様々な要因が含まれていることが示されている[1]。発症に関与すると考えられる因子としては、食事、運動、教育歴、認知・加齢、免疫老化、慢性感染症、慢性炎症、潜伏感染症、睡眠障害などの生活習慣が考えられている[1,2]。

健康な中年男性の睡眠が脳脊髄液アミロイド値を低下させ、睡眠不足がこの低下を打ち消した無作為化臨床試験が報告されている[2]。また、地中海式食生活と認知症発症との関係を評価した研究では、野菜や果物、穀類を多く含む伝統的な地中海式食生活がアルツハイマー病や認知症の発症リスクを低下させることが指摘されている[3]。

また、小澤ら[4]は、1,000人以上のアルツハイマー病患者を17年間観察した結果、牛乳や乳製品の摂取量が増えるとアルツハイマー病の発症率が有意に低下することを明らかにした。このように、生活習慣はアルツハイマー病の予防に重要な役割を果たしており、生活習慣の乱れはアルツハイマー病だけでなく、腸内細菌叢の乱れなど様々な健康問題につながる可能性がある。

共生微生物の構成は、人類の歴史の中で、農業の発展、工業化、グローバル化などにより大きく変化していた。これらの生活様式の変化が、微生物の多様性の消失と病原性の増大をもたらし、アルツハイマー病のリスクパスを形成していると考えられている。歴史的な微生物組成の変化は、アルツハイマー病のリスクの増大を示唆している。

アルツハイマー病の病因に関する研究の最近の進歩は、生活期の微生物叢（口腔、鼻、腸）の異常が全身の炎症反応につながり、脳内のミクログリアの免疫反応に影響を与えることを示唆している。

ますます多くの実験データや臨床データから、神経変性の発症に腸内細菌叢と宿主との相互作用が重要な役割を果たしていることが確認されている[5]。さらに、時間の経過とともに腸管粘膜と血液脳関門の病的な透過性が高まり始め、神経細胞を不可逆的に破壊する悪循環が形成される。高齢者の加齢や貧弱な食生活に伴う腸からの炎症反応の収束が、アルツハイマー病の病態形成に寄与していると考えられる。

食物ベースの治療やプロ/プレバイオティクスサプリメントで腸内細菌叢の組成を修正することは、アルツハイマー病の新たな予防・治療法の選択肢を生み出す可能性がある。アルツハイマー病におけるプロ/プレバイオティクスの将来は、アルツハイマー病の発症における腸内細菌叢の役割に関する研究の進展にかかっている。

我々はまず、腸内細菌がいつどのようにしてアルツハイマー病を促進するのかを理解しなければならない。本レビューでは、アルツハイマー病の発症と進行における腸内細菌叢の役割を明らかにすることを目的としている。

腸内細菌叢対脳

腸内細菌叢と脳との関係は、腸と脳が神経系や血液脳関門を越える化学物質を介して相互に作用することである。

例えば、迷走神経は腸の神経細胞と脳の神経細胞を接続している[6]。腸内細菌叢はモノアミン、メチオニン、グルタミン酸、ホモシステインを産生し、これらはリンパ系と循環系を経由して中枢神経細胞に到達し、その活動に影響を与え、行動の変化として顕在化する可能性がある[7, 8]。その上、腸内細菌は神経伝達物質を介して脳から送られる情報に敏感である[8, 9]。脳幹に独自の核を持つ迷走神経は、出入りの繊維を介して腸と脊髄をつなぐ役割を果たしている[10]。

このような状況では、脳幹の核はさまざまな腸の機能をモニタリングし、視床や大脳皮質などの脳の他の領域に信号を広げることができる[11]。まとめると、「腸-脳-微生物軸」はボトムアップの概念であり、トップダウンの「脳-腸-微生物軸」とは対照的に、その意味は何と呼ばれようとも、腸と脳の間の双方向のコミュニケーションを意味している[11]。

さらに、腸内神経系は腸内細菌を介して脳と情報交換を行うことができる[12]。腸と脳の間では、末梢循環系を介して情報や物質の交換が行われることもある[13]。腸粘膜と血液脳関門は、腸と脳の両方の組織に影響を与えるサイトカインやホルモンの通過を可能にしている[14]。潔癖症のないマウスでは、腸内細菌は神経系、内分泌系、免疫系の成熟に影響を与えることが報告されている[11]。

脳-腸-微生物軸は、中枢系、末梢系、ホルモン系、免疫系が双方向のコミュニケーションに参加する多機能ネットワークと考えられている[15]。腸内細菌叢は、グルタミン酸、短鎖脂肪酸、生体アミン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンなどの神経調節物質や神経伝達物質、ホモシステイン、GABA、トリプトファンなどの他のアミノ酸代謝物を合成して放出することができる[8,16]。これらの分子はすべて脳組織で作用し、ニューロンの活動を制御している。

微生物叢の変化が行動異常に関与していることは確かに研究で確認されているが、直接的な因果関係は明らかにされていない[17]。もう一つの可能性としては、腸内細菌叢がD-乳酸、ホモシステイン、炎症性サイトカイン、アンモニアなどの神経毒性物質を産生し、それらが脳内に放出されていることが考えられる[8, 18, 19]。このように、腸内細菌叢は、免疫、神経内分泌、および直接神経のメカニズムを介して、脳-腸-微生物叢軸に影響を与えることができる[13]。

上記の変化は、不安、記憶障害、および他の認知障害を引き起こす可能性がある[17, 18, 20, 21]。最新の研究によると、腸内細菌叢の変化は様々な神経変性疾患と関連しており[22]、神経変性疾患の中でもアルツハイマー病の発症に腸内細菌叢の変化が関与している可能性が示唆されている[23]。

腸内細菌叢とアルツハイマー病の関係

腸内細菌叢がアルツハイマー病の神経病理に関与している可能性が示唆されているのは、主に実験研究からのものである。そのため、腸内細菌叢が脳病理に及ぼす影響を研究するために、無菌動物が用いられている。アミロイド蓄積とその神経毒性の有意な減少が観察されており、対照マウスの腸内細菌叢に曝露すると、このような負の効果が再び現れることがわかっている[24]。

25名のアルツハイマー病患者と25名の対照マウスの腸内細菌叢を比較した研究では、アルツハイマー病患者では微生物の多様性が低下していることが示されている[25]。また、Firmicutesの減少とBacteroidetesの割合の増加が観察された[25]。非認知症患者と認知症患者のマイクロバイオームを比較した別の研究では、非認知症患者と比較して認知症患者ではバクテロイデスが減少していることが明らかになった[26]。また、日本人アルツハイマー病患者のマイクロバイオームからは、認知機能に関与する培養可能な酪酸産生菌が分離されている[27]。次の調査では、中国のアルツハイマー病患者と軽度認知障害患者と健常者を対象とした研究において、アルツハイマー病患者では軽度認知障害患者と健常者に比べて糞便の微生物学的多様性が低下していることを示す証拠が得られた[28]。また、Firmicutesの減少とProteobacteriaの増加も見られた[28]。

最近、多くのヒト研究で、細菌やウイルス感染がアルツハイマー病の原因の一つになりうることが示されている[29]。慢性ヘリコバクター・ピロリ感染のアルツハイマー病への影響は、大量の炎症性メディエーターの放出によって実証されている[30]。ヘリコバクター・ピロリまたはボレリア・ブルグドルフェリおよびクラミジア肺炎菌に感染したアルツハイマー病患者では、βアミロイドペプチド1-40および1-42の血漿中濃度が上昇した[31]。また、ヘリコバクター・ピロリ濾液はグリコーゲン-3β合成酵素キナーゼの活性化によりアルツハイマー型のタウタンパク質の過リン酸化を誘導した[32]。

また、アルツハイマー型認知症患者の脳組織では、複数の細菌感染が認められた[33]。アルツハイマー病患者の脳から採取した海馬と側頭葉の溶解物では、炎症性脳変性を助長する重要な内部因子である細菌性リポ多糖が高レベルで検出された[34]。

認知機能障害のある人の血清分析でも、プロ炎症性サイトカインのレベルが高く、プロ炎症性（Shigella/Escherichia）が高く、抗炎症性の腸内マイクロバイオーム（Escherichia rectale）が低下していることが示された[35]。

単純ヘルペスウイルス1型は、アルツハイマー病発症の重要な危険因子として文書化されており、その研究は、この病気の病因探索のメカニズムとサインポストを明らかにする可能性がある[36]。サイトメガロウイルス[37]や水痘帯状疱疹ウイルス[38, 39]などの他のウイルスもアルツハイマー病と関連しているが、個々の発症の危険因子としての役割は明らかにされていない[40]。サイトメガロウイルスと単純ヘルペスウイルス1型との相互作用は、アルツハイマー病の発症と有意に関連していることが明らかになっている[40]。これらのデータは、サイトメガロウイルスの感染が、おそらく免疫系に影響を与えることによって、単純ヘルペスウイルス1型と関連したアルツハイマー病の発症を促進することを示唆している[40]。

腸内細菌叢は、セロトニン単独に加えて、NMDA受容体、脳由来神経栄養因子、セロトニン受容体などのシナプス可塑性に関与するタンパク質や受容体にも影響を与えうることが示されている研究もある[41]。高脂肪食による体調不良は、プロ炎症性サイトカインの生成と免疫調節活性の低下を伴う神経炎症を誘発する可能性がある[42]。正常な状態では、例えばClostridium butyricumはグルカゴン様ペプチド-1の分泌を増加させることで神経保護効果を持ち[43]、他の腸内細菌は短鎖脂肪酸や抗酸化物質などを産生し、これもまた病原体から脳を保護する[44]。

腸内細菌アミロイド対脳内アミロイド生成

いくつかの腸内細菌種および／または真菌は、アミロイドペプチドまたは脳内アミロイド凝集のための播種を形成することが可能なカール型アミロイド繊維を産生することがある[45-48]。微生物アミロイドはβアミロイドペプチド凝集体の核生成を増加させ[49]、炎症反応を誘発する[50]。その上、β-アミロイドペプチド凝集体の核生成に加えて、細菌アミロイドペプチドは、α-シヌクレインのような他のミスフォールドされたタンパク質の凝集も増加させる[49]。

アミロイド蓄積の減少は、APPPS1トランスジェニックマウスにおいて、腸内細菌叢が存在しない場合に観察された[24]。また、アルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルのマイクロバイオームを移植した野生型マウスでは、トランスジェニックマウスのマイクロバイオームが野生型マイクロバイオームと異なり、アミロイド蓄積の原因となっている[24]。腸内細菌叢由来の短鎖脂肪酸は、試験管内試験でアミロイド凝集を強く阻害する[51]。さらに、細菌性エンドトキシンは、アルツハイマー病におけるアミロイド線維形成に伴う神経炎症に関与している可能性がある[52]。大腸菌など一部の細菌はアミロイドを産生するが[53]、このアミロイドとアルツハイマー病などの神経変性疾患との関連は明確には説明されていない[54]。細菌性アミロイドは、アルツハイマー病の発症に関与するシグナル伝達経路を活性化することが示されており、微生物叢はアミロイドの産生と蓄積に関連した神経炎症を拡大させる重要なキープレイヤーである[55]。また、細菌性グラム陰性リポ多糖はマウスの脳内でのアミロイドの蓄積を促進し、認知機能に悪影響を及ぼす[56,57]。

しかし、細菌性アミロイドが、タウタンパク質機能障害、神経炎症、脳血管変性などのアルツハイマー病における他の病理学的プロセスとどのように相互作用するかは知られていない。健康な消化管内の豊富な細菌から放出される代謝物が認知機能を維持する一方で、プロ炎症性細菌から放出される代謝物は脳の神経炎症を激化させてアルツハイマー病を悪化させることが研究で明らかになっている。腸管バリアの透過性が高まると、免疫原性細菌アミロイドが全身循環に入り、脳の神経炎症を悪化させる[34,58]。これらのデータは、細菌性アミロイドが免疫反応を悪化させ、脳内のアミロイド凝集体を核化する上で重要な役割を果たしている可能性を示している。微生物アミロイドとミクログリアとの相互作用の結果として、細菌アミロイドは活性化したミクログリアによってβ-アミロイドペプチド凝集体を除去するように見える[59]。上記の示唆は、最近、生体内試験および試験管内試験研究によって支持されている[60, 61]。このように、微生物アミロイドは、脳内の反応性グリア症を調節することにより、神経炎症およびβアミロイドペプチドレベルを制御することができる。細菌叢の障害は、血清中の細菌アミロイドおよび代謝物のレベルを変化させることができ、したがって、アルツハイマー病における神経変性の発症および増悪の引き金となる役割を果たしている可能性がある。

腸内細菌叢対行動の変化

すでに述べたように、ヒトの脳と腸は「脳-腸-微生物軸」と呼ばれるネットワークを形成している。腸内細菌叢はこのネットワークの重要な要素であることが明らかになっている。マウスを異なるマイクロフローラで移植し、副腎皮質刺激ホルモンとコルチコステロンによるストレスに対する応答を評価した[62]。特に、特定の病原体を持たないマウスと比較して、制限に伴うストレスにより、副腎皮質刺激ホルモンおよびコルチコステロンのレベルが有意に上昇することが報告されている[62]。同様の効果はビフィドバクテリウム・インファンティス移植マウスにも見られ、脳神経伝達物質にも同様の効果がある。[63, 64]. 腸管Th17細胞を誘導するヒト常在菌をコロニー化した妊娠マウスでは、不安行動が増加した子孫が生まれることが示されている[65]。これに対して、インターロイキン17aブロッキング抗体を母親に投与した場合には、これらの不安行動は観察されなかった。このように、母マウスの腸内細菌叢が子孫の行動に関与していることが示された。また、アルツハイマー病患者の腸内細菌叢を移植した無菌マウスでは、認知機能の低下が実証されている[66]。

腸内細菌叢対アミロイド・タウ蛋白クリアランス

大腸と回腸に位置する腸内マイクロバイオームは、血液脳関門を通過することができる生物学的に活性な短鎖脂肪酸を産生する。メタ解析では、腸内代謝物が脳内の炎症、アミロイドの凝集、タウタンパク質の増加をもたらすことが示されている[67]。腸内細菌は100種類以上の代謝物を分泌するが、アルツハイマー病の発症に及ぼす影響は証明されていない[68]。バレリアン、イソ吉草、イソ吉草、イソ酪酸、酪酸、プロピオン酸、酢酸、ギ酸は研究され、アストロサイトやミクログリアの活性化を阻害し、炎症の軽減を助け、タウタンパク質やアミロイドを凝集させることでアルツハイマー病の発症に影響を与えることがわかっている[69,70]。

宿主ミクログリアのホメオスタシスに対する宿主マイクロフローラの影響が観察されたが、細菌を持たないマウスでは、細胞の割合や表現型が変化し、自然免疫応答の低下につながるグローバルなミクログリアの欠損を引き起こした[71]。対照的に、複雑なマイクロフローラによる再コロニー化はミクログリアの特性を部分的に回復させた。細菌の発酵産物である短鎖脂肪酸がミクログリアの恒常性を調節することが確立されている。そのため、短鎖脂肪酸のFFAR2受容体を欠損したマウスは、細菌がいない状態で見られるミクログリアの欠陥を反映していた。これらのデータは、宿主細菌がミクログリアの成熟と機能を自然に調節している一方で、ミクログリアの障害は複雑なマイクロフローラによってある程度改善されることを示唆している[71]。以上をまとめると、本研究は、腸内マイクロフローラがミクログリアの成熟、活性化および機能を制御できることを示しており、したがって、腸内マイクロフローラが障害された場合には、ミクログリアの成熟およびタウタンパク質およびアミロイド貪食の可能性が大幅に低下することを示している。

また、短鎖脂肪酸はアルツハイマー病におけるエネルギー代謝障害の代替エネルギー基質として機能していることも指摘されている[72-74]。

これらすべての証拠は、腸内微生物がミクログリアの成熟と脳内炎症の抑制に必要であることを示しており、これはまた、アルツハイマー病の発症に対する短鎖脂肪酸の効果を調査するエピジェネティック研究によって支持された[68]。

 

微生物の他の分泌活性は、ドーパミン、アセチルコリン、ノルアドレナリン、γ-アミノ酪酸、セロトニン、ヒスタミンなどの神経伝達物質である（バチルス種、ビフィドバクテリウム種、エンテロコッカス種、エシェリヒア種による）[68]。

また、未修飾タンパク質の光誘起架橋プロトコルを用いた試験管内試験試験では、プロピオン酸、酪酸、吉草酸がアミロイドペプチド1-40のオリゴマー化を阻害することが明らかになった[51]。また、β-アミロイドペプチド1-42の凝集に対する微生物代謝物の影響を評価したところ、β-アミロイドペプチドのオリゴマー形成を完全に阻害するのは吉草酸のみであることが判明した[51]。しかし、β-アミロイドペプチドのβ-アミロイドペプチドフィブリルへの変換を検討したところ、β-アミロイドペプチド1-40のモノマーからフィラメント状のβ-アミロイドペプチドへの変換を胆汁酸と酪酸の両方が阻害することが明らかになった[51]。これらの腸内代謝物の用量依存的な効果は、腸内細菌叢の抗炎症菌が分泌する有益な代謝物の量を増やすことで、脳内のβ-アミロイドペプチドの除去を促進できることを示している。

また、ADマウスモデルでは、アセテート（Bifidobacterium breve株A1の代謝物）が認知障害を改善することが報告されている[75]。興味深いことに、超音波化したBifidobacterium breve株A1ホモジネートを経口投与すると、行動障害の改善も観察された[75]。

アルツハイマー病におけるプロバイオティクスとプレバイオティクス

プロバイオティクスとは、レシピエントの健康に有益な効果をもたらす細菌であり、プレバイオティクスとは、主にこれらの細菌の餌となる食物繊維物質である[76]。急性および慢性の神経炎症は、アミロイドの蓄積およびアルツハイマー病の進行における重要な要素の一つである[77,78]。このような中、神経炎症を抑制するツールとして、乳酸菌やビフィズス菌などのプロ/プレバイオティクスが注目されている。しかし、アルツハイマー病におけるプロバイオティクスとプレバイオティクスの治療効果に関するデータは、現在のところ豊富ではない。アルツハイマー病のマウストランスジェニックモデルを用いたSLAB51カクテルによるプロバイオティクス治療は、腸内細菌叢に変化をもたらし、その結果、短鎖脂肪酸などの腸内代謝物の含有量が変化し、認知機能が改善された[79]。他の研究では、腸内細菌叢がアルツハイマー病の発症を予防するのに役立つという見解を支持しており、その一部は、有毒な可溶性アミロイド凝集体の形成を妨げる短鎖脂肪酸の産生を支持することによってである[51]。ビフィドバクテリウム・ブレベA1の経口投与はADマウスの認知機能の低下を改善した [75]。遺伝子プロファイリング解析の結果、ビフィドバクテリウム・ブレベA1の摂取は、アミロイドによって誘導される海馬の炎症や免疫反応性遺伝子を抑制することが明らかになった[75]。同じグループが行った研究では、ビフィドバクテリウム・ブレベA1（Bifidobacterium breve A1）の摂取が、記憶に問題のある高齢者の認知機能に有益な効果をもたらすことが示されている[80]。

ビフィズス菌A1（Bifidobacterium breve A1） が、軽度認知障害（MCI）の疑いがある方の認知機能を改善する作用を確認

B. breveを含む食品、コンブチャ（紅茶キノコ）、ウォーターケフィア、生ザワークラウトなど

124人の健康な成人ボランティアがプロバイオティクスミルク飲料またはプラセボを21日間摂取した後、記憶力の2つの尺度で評価される認知機能は、プロバイオティクス群でわずかに悪化した[81]。別の研究では、乳製品に含まれる生理活性ペプチドの摂取が認知機能を改善することが示された[82]。発酵乳製品に含まれるトリプトファン関連ジペプチドや新ラクトペプチドは、ミクログリアの活性化を抑制し、記憶機能や認知機能を改善することが示されている[83,84]。さらに、1056人を対象とした疫学研究では、食事中のチーズの消費は認知機能障害の有病率の低下と関連していることが明らかになっている[85]。また、認知症のない60～80歳の日本人1006人を対象に15年間観察した研究では、牛乳や乳製品を多く摂取することで認知症のリスクが低下することが示された[86]。

このデータは、プレバイオティクスやプロバイオティクスを他の栄養素と組み合わせて多く摂取することを特徴とする健康的な食事パターンが認知機能の低下を遅らせ、アルツハイマー病のリスクを低下させることを明確に示している[87]。さらに、プロバイオティクスを含む発酵乳製品の摂取は、正常な脳活動に影響を与えるだけでなく[88]、アルツハイマー病患者において有意な認知改善をもたらすことが示されている[89]。これらの効果は、腸内細菌叢の回復によるものであるが、酸化ストレスなどのアルツハイマー病に関連する他の病理学的事象とは逆の効果をもたらす可能性もある[89, 90]。最近、プロバイオティクスで治療したトランスジェニックADマウスは、未治療のADマウスと比較して、認知能力が向上し、海馬のアミロイド斑の数が減少したことが示されている[91]。別の研究では、プレバイオティクス投与後にトランスジェニックADマウスの認知機能に同様の効果があったことが報告されている[92]。最後に、ラットにプロバイオティクスを投与すると、抗生物質アンピシリンによって引き起こされた生理的・心理的異常が逆転することが明らかになった[93]。この時点で、アルツハイマー病の予防と治療において有益な効果を得るために、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗生物質で腸内細菌叢を改変することを真剣に考えることができる[94]。

結論

アルツハイマー病の原因となる治療法がないのは、主に疾患の病因が不明であるためである。現在、アルツハイマー病の病因については、アミロイド説、虚血説[95]、衛生説[94]など、アルツハイマー病の発症機序を説明しようとする仮説がいくつか存在するが、いずれも最終的には病因に関する問題を解決するものではない。現在、本疾患の原因因子は、

• カルシウムのホメオスタシスの調節異常、
• アミロイドの異常蓄積と機能不全のタウタンパク質、
• 神経伝達物質のアンバランス、
• 壊死性・アポトーシス性神経細胞死、
• シナプスの消失、
• 脳内の病的ミクログリアやアストロサイトの活性化を伴う神経炎症、
• 白質の変化、
• 最終的には脳の萎縮

など、多くの普遍的に知られている神経変性のメカニズムに基づいていると考えられる。アルツハイマー病の神経病理学は、長い間、他の部位や臓器とは関係のない孤立した脳の病気と考えられていたが、新しいデータに基づいて、この見解は変わり始めている。

一方で、腸内細菌叢が脳-腸-微生物軸の正常な機能に重要な役割を果たしていることが、新たな科学的観測によって強調されている。これらの新たな研究は、腸内マイクロバイオームがおそらく健康や病気における脳の発達や機能、行動、免疫に影響を与えているという見解を示している。

また、アルツハイマー病を含む神経変性疾患における腸内マイクロバイオーム構成の変化についても、いくつかの実験的・臨床的研究に基づいて紹介された。腸内マイクロバイオームの異常は、しばしば真菌を伴っており、神経伝達物質や炎症促進性メディエーターなどを共同で産生・放出する。これらの分子はおそらく腸粘膜や血液脳関門の透過性を高め、神経炎症反応や脳内アミロイドの生成・沈着を著しく激化させると考えられる。

以上のようなバイオシス異常に伴う異常により、細菌性アミロイドやリポ多糖類などの分子が末梢循環系に大量に侵入し、末梢循環から脳への侵入が可能となる。有害分子に関連したバイオシスは、アミロイドの過剰な合成と蓄積、機能不全のタウタンパク質の沈着、および脳組織における慢性的な神経炎症の誘導に関連する免疫系の障害を介して、神経変性プロセスを引き起こすか、またはサポートすることができる可能性が高い。このことは、アルツハイマー病患者の脳における神経病理学的変化と関連した観察を裏付けるものであり、アルツハイマー病の臨床症状が現れる10-20年前から始まっている[1]。

 

腸内マイクロバイオームと脳の間で双方向の情報交換が行われていることから、腸内コンテンツが脳の発達、成熟、認知活動、機能、健康に影響を与える可能性があることが示唆されている。腸内細菌や真菌は、加齢やアルツハイマー病の発症時に神経炎症や自己免疫反応を引き起こす可能性があることを、高い確率で強調しておくべきである。アルツハイマー病患者の微生物を移植したマウスでは、年齢に対する認知機能の有意な低下が確認された。回帰分析の結果、病人由来の微生物移植マウスの認知機能低下と年齢との間には関係があることが確認された。このことは、病人からのマイクロフローラ移植マウスは、レシピエントとして認知機能が低下していることを直接的に証明している。したがって、腸内マイクロフローラが自らの代謝物を介して宿主の行動に影響を与えていることが示唆されている。アルツハイマー病患者において、腸内細菌叢を健康成人のブースト組成に戻す試みは、アミロイド生成や神経炎症を抑制することで、神経変性の進行を有意に遅らせることができることは間違いない。細菌由来のアミロイドがアルツハイマー病の引き金および／または進行に関与しているかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。しかし、腸内細菌叢の変化が行動異常に関与していることを示すためには、より強固な実験的証拠が必要である。腸内細菌叢の代謝産物であるアミロイドがβアミロイドペプチドの生成・蓄積、タウタンパク質の機能障害、神経炎症、神経細胞死、血管変性などに及ぼす影響を様々な動物モデルで実証し、腸内細菌叢とその代謝産物とアルツハイマー病における神経変性とのクロストークを十分に理解する必要がある。この分野の研究が急速に発展していることから、今後のアルツハイマー病治療のための研究ブームは、腸内マイクロバイオームの研究に集中することができると考えられる。