エビデンスに基づく医療はハイジャックされている:David Sackett氏への報告

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EBM・RCT
Evidence-based medicine has been hijacked: a report to David Sackett

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26934549/

John P.A. Ioannidis,b,c,d,*

aDepartment of Medicine, Stanford Prevention Research Center, Stanford, CA 94305, USA

bDepartment of Health Research and Policy, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA

cDepartment of Statistics, Stanford University School of Humanities and Sciences, Stanford, CA 94305, USA dMeta-Research Innovation Center at Stanford (METRICS), Stanford University, Stanford, CA 94305, USA

2016年2月18日アクセプト,2016年3月2日オンライン公開

概要

これは 2004年にDavid Sackettとの会話の中で、彼が先頭に立って進めてきたエビデンスに基づく医療(EBM)の個人的な冒険について話したことを基にした告白である。その後の12年間に起こったことを踏まえて、物語を展開している。EBMは多くの場所で認知され、採用されるようになったが、どこでもというわけではなく、例えば、アメリカではあまり影響力を持たなかった。EBMが影響力を持つようになると、本来目指していたものとは異なる目的のために乗っ取られることもあった。影響力のある無作為化試験は、主に産業界によって、また産業界の利益のために行われている。メタアナリシスやガイドラインは工場と化し、ほとんどが既得権益者のためにもなっている。国や連邦政府の研究費は、健康上の成果とはほとんど関連性のない研究にほぼ独占的に投入されている。我々は、より多くの資金を吸収する管理者として主に優れた研究責任者の成長を支援してきた。診断と予後の研究や治療の個別化への取り組みは、何度も偽りの約束を煽ってきた。リスクファクターの疫学は、サラミのようにスライスされたデータに基づいて作成された論文を得意とし、偽りの証拠から政策を決定することに長けている。市場の圧力を受けて、臨床医学は金融ベースの医学へと変貌した。多くの場所で、医学と医療は社会的資源を浪費し、人間の幸福に対する脅威となっている。また、科学否定論やヤブ医者が幅を利かせ、健康を含めた人生の選択を誤らせる人が増えている。EBMはまだ満たされていない目標であり、達成する価値がある。2016 Elsevier Inc. .


David Sackettとのこの会話は 2004,イギリスの田舎のどこかにあるリトリートで、「学術医学を活性化するための国際キャンペーン(ICRAM)」の一環として出会ったことから始まった。ICRAMは、学術的な医学を変えようという、善意の人々による野心的なプロジェクトであった [1]。我々は、その理想的な野心に比例して、見事に失敗したのではないかと思う。私はデビッドにEBMにおける個人的な冒険を話した。彼は聞き上手で、話をするための素晴らしい鏡のような存在であった。彼と交流する機会がなかった人も、彼がシャロン・ストラウスと一緒に書いたメンタリングに関する一連の素晴らしい記事[2e5]から恩恵を受けることができるであろう。私が自分の試練や苦難を説明すると、なぜか彼はすでにそれをよく知っていることがわかった。どうやら彼は、自分のキャリアの中で、似たようなこと、しばしばそれ以上のことを経験していたようなのである[6]。それからの12年間、この会話は私の心の中で膨らみ続け、より多くの敗北を重ねるごとに新しい章を加えてきた。その敗北は、たとえ不在であっても、デビッド・サケットと分かち合いたいものであった。

デビッド、私は失敗作である。あなたが32歳のときに、湖のほとりに建つ小さな街の無名の医学部に採用され、世界初の臨床疫学・生物統計学の学部を立ち上げたという話は、以前から聞いてた。30年後の私は、あなたに刺激を受けた32歳(標準偏差66)の危険な若者の一人であった。その32歳の時に、私は、もっと小さな湖のほとりに建つ小さな街の、さらに無名の医学部で、同じ種類の学部を率いることになった。二重国籍であること。

二重国籍の私が公立大学の教員になるためには、何の根拠もない奇妙な前提条件として、6ヶ月間の兵役に就くことが必要であった。この6ヶ月の間に、私はたくさんの絶望的な詩といくつかの論文、そしてギリシャ語で書かれた「エビデンスに基づく医療の原則」という350ページの本を書いた。この後者の構成については、あなたの責任が大きい。マクマスターのゴードン・ガイアットやその他の同僚と一緒に、あなたはその「エビデンスに基づく医療」を始めていたのしたがって [7,8]。1990年代初頭に、故トム・チャルマーズ氏やジョセフ・ラウ氏から聞いたときから、私の頭の中にはそれがあった。

「’ブートキャンプではコンピュータは禁止されていたが、私はこっそりと小さなペンティアムのパームトップを持ち込んでった。私は、サラミス島にある潜水艦とフリゲート艦の基地で、医師のオンコールルームで働いてた。歴史は無作為化試験ではないが、サラミスの海戦に勝利したことで、古典時代に合理的な思考の自由が花開いた、おそらくEBMを育んだ思考の自由の先駆けとなった、という因果関係の推論がなされている(偽装?オンコールルームの窓ガラスが何枚か欠けてたが、ギリシャはオンタリオ州のようにほとんどの時間、凍結していないことを祈る。割れた窓にはスズメバチの巣が付いていて、ベッドシーツにスズメバチが潜んでいることもあった。我々が入院させたのは、主に兵役中に気が狂ってしまった若い新兵たちであった。その中の一人は、風が強くなるとライターで不安定に遊んで外を歩き回っていた。周囲の松林に火をつけて、19世紀の新古典主義の病院建物を燃やし、気が狂った復讐をしようとしていた。私は時々、人々がEBMを焼夷弾のようなリスクと見なし、EBM研究者を医学の新古典主義的建物を焼き尽くそうとする狂人と見なしているのではないかと考えてた。

私は米国の主要な研究機関から来たのであるが、そこではほとんど誰もEBMに関心がないことを悲しく思った。しかし今、私はEBMを気にする人がさらに少ないヨーロッパ大陸にいる。私の最初の助成金申請は、却下されたわけではなかった。私の最初の助成金申請は却下されたのではなく、権威ある審査機関に提出されたのであるが、未だにその審査機関からの返事はない。高名な審査員の多くは、もう亡くなっているに違いない。その後のEBM関連の申請はすぐに却下されたが、何年もかけて何とか資金を得ることができた。

1990年代から 2000年代にかけて、EBMは大きな抵抗を受けた。生物医学研究のメッカである米国でさえ、EBMや、無傷の人間に役立つ可能性のある真面目な生物医学研究は、ほとんど望まれなかった。臨床研究員だった私は、AHCPR(Agency for Health Care Policy and Research、後にAHRQとなる)が廃止されるかどうか、毎週のように聞いていたことを覚えている。AHCPR/AHRQは、ある強力な外科学会の利益を損なった。AHCPR/AHRQが作成したガイドラインは、高価でほとんど役に立たない可能性のある外科手術の適応を脅かすものだった。AHCPR/AHHQは生き残ったが、それ以来、その存在意義を求めて常に勇敢に戦わなければならない。EBMが広く受け入れられるのは、専門家によって形作られ、承認された、ほとんどつまらない証拠報告書を作成できる場合がほとんどである。その数年後、患者中心アウトカム研究所が発足し、この広大な空間の一部をカバーするために、同様に勇敢な努力がなされた。この研究所は、介入の費用対効果を取り扱わないという指令によって制限されていた。私は、素晴らしい同僚とともに、その方法論委員会に参加するよう依頼された。しかし、私の貢献度は他の誰よりも低く、自分の貢献度の低さを恥じて辞めることにした。我々の仕事のほとんどは、証拠よりも専門家を必要としているようであった。70億人以上の人々が、私よりも専門家ベースの活動をリードする資格を持っているであろう。

話はヨーロッパに戻るが、1990年代後半のことである。私が教員に任命されたとき、私はさらにのけ者にされたように感じた。ヨーロッパ大陸の教授会や総会、権威ある学会では、学術界のオピニオンリーダーの中には、唾を吐いたり罵ったりしたいときに、代わりに「メタアナリシス」や「EBM」という言葉を使う人もった。私がクリスマスのBMJ誌に、医師が製薬会社からアラビア半島での無料の昼食や娯楽でもてなされているという記事を掲載したところ[9]、アテネの有力な政治家であるシンジカリストの医師が医師会に手紙を出し、私に模範的な罰を与えて医師免許を剥奪するよう求めてきた。彼は、私が副会長を務めていた国立疾病管理センターの理事会でも私を個人的に攻撃した。ある日、理事会室に入ってきた彼は、「このような道徳観の著しく低い人間とは共存できない」と言った。誰も私をかばってくれなかったが、結局、彼の思い通りにはならなかった。私のような最低の人間と共存しなければならなかったことを申し訳なく思っている」。

しかし、EBMがカナダ以外の多くの場所で成功し、認知されるようになると、事態ははるかに悪化した。それまで「EBM」というと唾を吐いていた人たちが、「EBM」という言葉を使って自分たちの権威ある医学を主張するようになったのである。何人かの先輩は、主要な雑誌に記事を掲載してくれることを期待して、私に仕事を依頼してくるようになった。私は、「ノー」と言って、自分の仕事に高い基準を守ろうとした結果、学会のリーダー、政治(左から右への腐敗した範囲)学界の政治など、さらに多くの敵を得ることになった。かつて私を抹殺しようとしたシンジカリストでさえ、私に再接近してきた。「ジョン、君がこの国で最高の科学者であることは皆が知っている。一緒に働かないか?私がどれだけ成功しているか知っているであろう」。彼は、自分の力の属性と人脈を長いリストにして提示した。そのカタログは驚くほど素晴らしいものであった。そして、「私に欠けているのは、トップインパクトジャーナルでの主要な出版物だけです」と付け加えた。そこで、こうしよう。私はあなたに権力を与え、あなたは私の名前をエビデンスに基づく主要な出版物に載せるのです』。

”私は権力を持つことが嫌いなので、当然ながら断った。私はこれまで、若い人や力のない人と仕事をしたいと思ってた。しかし、これでは、さらに力のある人たちが私に腹を立ててしまう。ある心臓病学の上級教授は、私の友人に、「あまり率直なことを言わない方がいい、さもないとアルバニア人の殺し屋にオフィスで絞め殺されるかもしれない」と言った。私は、彼らが私のオフィスに来るときは、階段を上ったら左に曲がるという正しい指示を受けるようにすべきだと答えた。もし、殺し屋が間違ってオフィスに入り、間違った人の首を絞めたとしたら、私は後悔するだろう。

EBMとその主要なツールであるランダム化試験とメタアナリシスが高く評価されるようになった今、EBM運動はハイジャックされている。支持者でさえ、何かが間違っていると疑っている[10,11]。業界は,最も影響力のある無作為化試験の大部分を実施している。彼らは非常によくやっており、「品質」チェックリストでも良いスコアを出しており[12]、結果の掲載や発表も非業界の試験よりも迅速に行っている[13]。ただ、間違った質問、間違った短期の代替結果、間違った分析、間違った成功の基準(例えば、非劣性の大きなマージン)間違った推論をすることが多いのだ[14e16]、このような些細な不具合を気にする人はいないだろう。また、業界は現在、多数のメタアナリシスのスポンサーとなっている[17]。ここでも,彼らは望ましい結論を得ている[18]。1999年、ローマで開催されたコクラン・コロキウムのクロージング・セッションでは、この善意に満ちたコミュニティの熱気に包まれてたが、私は懐疑的な態度でこの歓談を台無しにしてしまった。私は、コクラン共同計画が、他の方法で検証されたシステマティックレビューを通して、既得権益者の偏った研究に信憑性を与えることで、害を及ぼすのではないかと心配した。私の親友であるIain Chalmersは、心配する必要はない、業界が関与していないテーマはたくさんある、と反論した。彼はその一例としてステロイドを挙げた。とても安心できるものではなかった。現在では、共同研究のロゴマークである出生前のステロイドに関するフォレストプロットでさえ、部分的な報告 [19]のために部分的に間違っていることが示されており、ましてや、試験の開始時から既得権を持って行われた試験のレビューではない。

私は産業界に反対しているわけではない。その逆で、アントレプレナーシップは翻訳、開発、成長に不可欠である。しかし、企業が自社製品の評価をプラクティカルに行うことを求めるべきではない[20]。もし、企業がこのようなことを強いられたとしても、彼らが何を売るにしても最高の広告(すなわち、「証拠」)を買うのであれば、私は彼らを責めることはできない。

臨床研究者は、多施設共同試験、メタアナリシス、強力なガイドラインなど、本質的にはほとんど貢献していないものでも、共著者になろうと群がる。既得権益者は、研究アジェンダの大部分とそのエビデンスに基づくオーラを先取りして決定し[21,22]、それは専門家集団や大規模な学会でさらに強調される[23]。強力な専門家集団である学会やアカデミー、その他の権威ある組織のリーダーやメンバーの多くは、このシステムから生まれている。膨大な数の論文が掲載された履歴書が、努力と優れたリーダーシップを反映したものなのか、それとも器用なパワーゲームによる人脈作りや贈与された著者[24]、若手研究者の奴隷商売における卓越した成果の複合的な産物なのか、見分けるのが難しいことがある。

”様々な臨床分野で働いてきたので、私のアイデンティティはよく間違われた。企業治験のために患者を募集しているCROの中には、私が循環器科やリウマチ科などの臨床分野でクリニックのチーフやチェアマンをしていると思っているところもあった。親愛なるIoannidis教授、あなたが優れた介入型心臓病専門医であり、あなたのクリニックが最高のクリニックのひとつであることは知っているが、私のファックスには次のような招待状が届いてた。「Xトライアルに参加していただけないか…」。面白半分で、ある日、その連絡先に電話をかけてみた。ある日、面白半分で連絡先に電話をかけてみた。電話の向こうの人は、患者をたくさん集めれば集めるほど、著者としての地位が向上するという約束をしてくれた。私は、プロトコルを見てコメントしたいと言った。すると、即座に明確な答えが返ってきた。「ああ、プロトコルね。プロトコルはスポンサー企業がすでにやってくれているし、論文の執筆もやってくれる。そんな細かいことは気にしなくていいんだよ。プロトコルの作成やドラフトの編集に時間を割くべきではない。論文には著者としてあなたの名前を載せるので、心配ない。これは一流の臨床研究者なら誰でもやっていることだ」。

多くの臨床研究者は、このようにしてEBMとそれに伴う産業界からの資金を採用したが、ベンチ・サイエンスの研究者は、その間に欧米の国や連邦政府の研究費をほとんど吸収してしまった」。Davidは、「問題は、基礎医学の科学者たちが研究助成機関を乗っ取り、病気の人たちに貢献することよりも、自分たちの個人的な好奇心に応えることに価値を置くような研究方針を打ち立てたことである[25]」と明確に述べている。もちろん、助成金ビジネスで成功している人の中には、優れた科学者も多く含まれているが、一方で、最もアグレッシブで、すべてを取り仕切る、計算高い経営者も多く含まれている(多くの場所では、過半数を占める)。彼らは非常に賢い人たちであり、不確実な時代に自分の研究領域を守ろうとする自己防衛的な行動でもあるのである。しかし、私はしばしば、適者選択によってどんな怪物が生まれたのだろうかと考える。我々は、人々がお金を吸収する方法[26]や、自分の研究を盛り上げるために最高のPRを得る方法[27]、より大げさになり、自己批判をしない方法を学ぶことを応援している。これらは、21世紀の科学界のヒーローたちである。

臨床エビデンスが業界の広告ツールとなり、多くの「基礎」科学がラスベガスのカジノの付属品となっている今、EBMの他の部分、例えば診断や予後、ケアの個別化などはどうであろうか?私は、オミックス、ビッグデータ、個別化医療、プレシジョン・メディシンなどの展望に大きな興奮を覚えた。私の努力の多くは、これらの取り組みを厳密な統計手法とEBMツールでまとめることであった。しかし、同じ過大評価された約束が何度も繰り返されるのを見るのはうんざりである。例えば、数年前、私は一流の研究機関で招待講演を行い、個別化医療における誇張された約束の危険性について述べた。私の講演の直後、皆が新しいキャンペーンの発表を聞きに駆けつけた。そのキャンペーンでは、その機関のリーダーが、数年以内に主要な種類の癌を単独でなくす、というユニークな歴史的瞬間を強調した。数年経っても、これらの癌は一つも消えていない。最近、そのキャンペーンの名前をネットで探してみたが、この機関は同じようなキャンペーンを数多く行っていることがわかった。その中で、私がたまたま居合わせたユニークな歴史的瞬間はどれだったのか。これを何千もの機関に掛け合わせれば、がんが消滅したユニークな歴史的瞬間は、すでに何百万も存在することになる。神経系の病気などもそうである。学界のリーダーや政治家が、なぜこのような恥ずかしい発表をしなければならないのか、私には理解できない。

新しいビッグデータが出てくると、科学的手法は時代遅れになる、つまりペタバイトデータが科学的手法に取って代わる、という主張もある[28]。古い考えで申し訳ないが、私は、科学的手法は健在であり、データの量にかかわらず、今後も健在であると信じている。数年後にはデータは驚くほど豊富になり、今の時代はデータ不足の時代と言われるようになるであろう。データを理解するためには、やはり科学的手法が必要である。

疫学に関しては、病気のリスクファクターがこれまで以上に危険になっている。これには2つの意味がある。第一に、喫煙のような疑う余地のない強力なリスクファクターが、今まで以上に世界的に多くの人を殺していること。第二に、このような公衆衛生上の重大なリスクに対処する代わりに、偽りの、偽陽性の、あるいは混同された仮説的危険因子を作り出すことが、かつてないほど危険なことである。相関関係から因果関係へのジャンプ[29]、データの浚渫は因果関係の証拠と呼ばれ、ガイドラインを促進する。ほとんどのデータやプロトコルは共有されていない。ほとんどの研究では、とにかく事前に規定されたプロトコルや分析が行われていない。疫学調査のいくつかの分野では、チームワークと大規模なコンソーシアムによって研究の質と再現性が非常に向上したが、他のいくつかの分野では、主に大規模な贈与的オーサーシップが促進された。プロの共著者の中には、おそらく死亡しても、死後数年経っても新しい出版物に名前が載り続ける人もいるであろう。投稿した著者は、自動的にリストアップされた何十人もの共著者の中に埋もれて、自分がとっくに死んでいることを忘れてしまうかもしれない。その一方で、リスクファクター疫学の一部の提案者はさらに最悪で、さらに攻撃的で、さらに横柄な企業が自社製品のリスクを最小限にし、否定しようとする[30]。このような状況を乗り切ろうとすると、(ギリシャ神話の)スキュラとカリブディスの間に立たされることになる。(「2つの悪のうちの小さい方を選択する」ということわざ)私は時々、弁護士から製品の安全性について証言するように誘われることがある。私はそれをすべて断る。しかしその後、疫学分野の優秀な同僚が、120人以上の著者を擁する意見書[31]で、リスクファクタガイドラインは完全に非の打ち所がないと主張し、そうは思わない優秀な同僚が反対しているのを目にする[32]。私は、共著者の数が証拠としてカウントされるような議論には参加できない。科学とは、票数を数えたり嘆願書に署名したりすることではなく、証拠とその慎重な解釈についてのものである(あるいはそうあるべきである)。

私の長年のベストパートナーの多くは、主要な問題が何であるか、健康や病気にとって何が本当に重要であるかを直接知っている実践的な医師であった。デビッド、あなたはEBMを見事に定義し、明確にしてくれた。しかし、この臨床的専門知識の部分は危機的状況にある。ほとんどの先進国では、臨床医は非常に大きな市場圧力にさらされている。診療科の会議では、ほとんどがお金の話である。サービスを提供しなければならない、可能な限り大きなマーケットシェア(「患者」の同義語)を獲得しなければならない、顧客(「人間」の同義語)を満足させなければならない、高い満足度を得なければならない、より多くの料金を請求しなければならない、より多くの処置を行わなければならない、請求書のより多くの項目に印を付けなければならない、というプレッシャーが感じられる。(余談であるが、これらの課金型電子カルテが研究に利用されるというのは、素敵なジョークだ)。これは、EBMはもちろんのこと、私が考えていた医療ではなく、ほとんどが金融に基づいた医療である。私は誰も責めるつもりはない。この医師たちには他の選択肢がない。これが世の中の仕組みであり、彼らは自分の仕事を守るために戦っているのである。しかし、医師が、より少ない処置、検査、介入が必要であると示唆することで、自分たちの仕事を脅かす可能性のある研究をデザインする可能性はどれほどあるであろうか?また、そのような研究を計画したとしても、仕事を辞めるべきだと示唆する結果を受け入れる可能性はどの程度あるのであろうか。David[34,35]のように、キャリアの中で2度も行ったように、自分が名を馳せた分野から完全に辞めようとする人はどれくらいいるのであろうか?EBMは、たとえそれが健康を損なうものであっても、より多くの医療につながる場合にのみ、心から受け入れられる運命にあるのであろうか [36,37]。

デビッド、あなたがすでに正教授になっているときに、臨床スキルをリフレッシュするために再び再研修を受けようと決めたと聞いたとき、あなたの謙虚さと自己認識に驚かされた。数年前、私はもう医療行為をしないと決めた。私は、数年前に医療行為をやめることを決意した。再研修でこの問題を解決することは考えられなかった。今の医療のあり方を再教育しても、かえって悪くなってしまうかもしれない。いくつかの環境では、医療が社会の幸福度を向上させるというよりも、むしろ低下させるという転換点に近づいているか、それを過ぎているのである。本当に優秀で献身的な医師たちは、健康に積極的に貢献し、生活を改善し、命を救い続けている。しかし、GDPの20%が健康と医療に費やされている中で、これほど非効率的に、これほど限られたエビデンスで、あるいはこれほど矛盾したエビデンスで、医学と医療は健康と幸福に対する大きな脅威となりうるのだ。

この進化の中で、私はどちらかにつかなければならないと思った。だからこそ、予防というのは、人々の健康、幸福、ウェルビーイング全体を向上させる方法を見つけようとする、素晴らしいアイデアだと思ったのだ[38]。結局、臨床疫学は「予防の基礎科学」と最初に定義された[39]。しかし、予防(不必要な検診など)は、時に治療医学よりも多くの人を傷つけることもあると認識している。

また、テレビのプレゼンターや映画スターからヘルストレーナーに転身した人たち[40]や、純粋な科学否定論者(気候変動、HIV、ワクチン否定論者、宗教原理主義者など)など、非常に多くのヤブ医者がいるので、慎重に行動しなければならない。多くの似非科学者や教条主義者が個人や集団を利用して科学を攻撃しようとしているときに、健康科学の分野で証拠をどう解釈するかという内戦は避けるべきである。しかし、あまりにも多くの医学とあまりにも多くの医療が、すでに害を及ぼしている。我々はこれを改め、率直な意見を述べる必要がある。スタンフォード大学の疾病予防学講座の就任演説で、私は治療分野の講座を担当している善意の医師の同僚に、もし私が健康と幸福を促進するという目標に成功したら、彼らは職を失うかもしれないと言った。

デービッド、この会話を始めたときの私は失敗作であったが、12年後の今、私はさらに大きな失敗作になっている。私の熱狂的な努力にもかかわらず、私の友人や同僚は仕事を失っていない。医療に費やされるGDPは増加し、偽りの臨床試験やさらに偽りのメタ分析が幾何級数的に増加して発表され、対立するガイドラインはかつてないほど影響力を持ち、偽りの危険因子は健在で、ヤブ医者はさらに不愉快になり、生物医学研究の約85%が無駄になっている[41]。私は今でも科学を非常に楽しんでいる。アイデア、厳密な方法、強力な数学と統計に焦点を当て、さらに絶望的な詩と交互に奇妙な(そしておそらく偏った)文章に取り組み、若くて才能のある人々から学んでいる。しかし、私はまだ、医学の実践が人間や社会全体にとって紛れもなく役立つことができるどこかの場所を空想している。それは、北極に近いカナダ北部の非常に人里離れた場所でなければならないのであろうか?あるいは、このコメントを書いている今、ほとんど毎日のように不幸な難民の死体が浜辺や海に浮かんでいるようなギリシャの美しい孤島でなければならないのであろうか(海戦は行われていないが)。合理的な考えや、人間を助けるための証拠は、まだ存在するのであろうか?悲しいかな、あなたはもう私に答えることはできないが、地理的にも想像的にも最も遠い奥地に逃避する必要がないことを願っている。EBMが発表されてから25年経った今でも、「どこでもEBMを実践できるようにすることが、価値ある目標であることに変わりはない」と述べている。

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