EPAによる健康リスク推定の不確実性

不確実性は、健康リスク推定の基礎となる科学的情報に内在するものである。不確実性は、健康リスク評価プロセスのあらゆる段階で入り込み、観察研究における潜在的な交絡因子、動物実験からヒトへの外挿、高線量から低線量への曝露の外挿、個体間変動、濃度、ヒトへの曝露、ヒトの健康反応間の関係のモデル化、介入やリスクコントロールの選択肢が公衆衛生リスクに及ぼす影響の評価などによって生じうる。

米国学術会議（NRC）をはじめとする多くの報告書が、このような推定値の不確実性を評価し、評価し、伝える必要性について論じている。これらの報告書の多くは、人の健康リスクの推定値に内在する不確実性を定量化する必要性を強調し、健康リスクを点推定値として提示することから脱却することを推奨し、これらの評価における不確実性を把握するために既定値を使用することの落とし穴を詳述し、既定値の使用に代わるデータを求めるようEPAに求めている。そのため、EPAは、モンテカルロ解析やベイズ法を環境リスク評価に適用するなど、不確実性解析の定量的手法の開発を主導してきた。このような不確実性解析は、ヒ素、メチル水銀、ダイオキシンなどの主要化学物質に関する複雑な解析から、IRISデータベースに登録されている化学物質やスーパーファンド現場で発見された多種多様な化学物質に関する解析まで、EPAのリスク評価に幅広く使用されている。

その一方で、不確実性の分析やそれに対する懸念が、（ダイオキシン汚染に関する政府機関の作業など）規則制定を遅らせているケースもある。さらに、不確実性分析の中には、目前の決定に有用な情報や必要な情報を提供していないものもある。そのため、NRCや他の機関は、過度に複雑な不確実性分析に警告を発し、そのような分析は意思決定主導型である必要性を強調してきた。情報と意思決定との関連は、情報価値分析における重要な特徴である。

本委員会は、EPAが、意思決定の文脈における不確実性の役割を考慮することなく、すなわち、分析が、EPAの規制決定に影響を及ぼすかどうかを考慮することなく、あるいはどのように影響を及ぼす。かを説明することなく、ヒト健康リスク推定値の不確実性の分析に重点を置くことが多いことに同意する。リスク推定値の不確実性の大きさは、必ずしも意思決定に影響を与えるほど大きくないかもしれず、また推定値の不確実性は、EPAが意思決定において考慮する他の要因の不確実性によって影が薄くなってしまうかもしれない（考察については下記を参照）。

EPAのリスク評価の例

審議中、委員会は、EPAが不確実性分析をどのように実施し利用しているかを判断するため、EPAのリスク評価を多数参照し検討した。以下では、飲料水中のヒ素、大気汚染防止法（CAIR）、およびメチル水銀に関する。3 つのリスク評価を簡単に要約し、EPAがどのように不確実性分析を健康リスクの推定に組み込み、その情報を意思決定に利用しているかを明らかにする。

飲料水中のヒ素

飲料水中のヒ素の規制は、EPAが健康リスクの推定に用いてきた定量的な手法を示している。

1976年にEPAは、1リットルあたり50マイクログラム（μg/L）というヒ素の暫定的な最大汚染基準値（MCL）を提案した。1996年、このMCLの見直しの一環として、EPAは「全米研究会議（NRC）がヒ素の毒性データ基盤を独自に見直し、飲料水中のヒ素に関するEPAの1988年のリスク評価の科学的妥当性を評価する」よう要請した（NRC、1999、p.1）。その結果、1999年版報告書「飲料水中のヒ素」（NRC、1999)は、「飲料水中のヒ素に関するEPAの現行MCL50μg/Lは、公衆衛生保護のためのEPAの目標を達成しておらず、したがって可能な限り速やかに下方修正が必要である」（p.9）と結論づけている。さらに、用量反応モデルの選択による不確実性を検討し、測定誤差、交絡因子、栄養因子による不確実性を評価するための感度分析を推奨した。

2001年1月22日、EPAは飲料水中のヒ素に関する最終規則を発表し、ヒ素の基準値を10μg/Lと保留した（EPA, 2001b）。この基準は、1999年のNRC報告書の科学的情報に依拠して策定され、膀胱がんと肺がんのリスクに基づいて設定された。EPAは、台湾南西部での暴露に関する疫学調査のデータを直線的に外挿することにより、リスクを推定した。用量反応関係の異なるモデルを使用することによって生じる不確実性を調べるため、EPAはMoralesら（2000)が10種類のモデルを使用して算出した推定値を比較し、そのような外挿には生物学的根拠がないため、超線形外挿にならないモデルを選択した。また、米国人口と台湾人口との違いや、米国人口内の違いなど、人々が飲む水の量のばらつきに起因する暴露についても不確実性があった。モンテカルロ解析により、年齢、性別、体重を考慮した水分摂取量の分布を推定し、台湾では調理用水の消費量が多いことを考慮して水分摂取量を調整し、台湾での死亡率データを米国で予想される事故データに変換した。EPAはまた、粉ミルクを与える乳児の体重当たりの水分摂取量が増加していることから、乳児用粉ミルクの調製における低砒素水の使用について健康勧告を出す意向であると述べた。

2001年4月23日、新政権の下、EPAはヒ素と飲料水に関する規則の発効日を延期すると発表し、ヒ素暴露による健康への影響に関する『飲料水中のヒ素』（NRC、1999)の発表以降の新しいデータも含め、データの見直しをNASに依頼したことを明らかにした（EPA, 2001c）。EPAはまた、全国飲料水諮問委員会（National Drinking Water Advisory Council）に規則の費用見積もりについて、科学諮問委員会（Science Advisory Council）にヒ素規則の便益分析について、それぞれ検討を依頼した。(費用と便益の分析については第3章を参照）。

NASの報告書「飲料水中のヒ素：Update 2001」（NRC 2001)では、EPAのヒト健康リスク評価は膀胱がんと肺がんに焦点を当てるべきであり、台湾南西部の疫学データに基づくべきであることが確認された。同報告書は、疫学調査の線量から米国で見られる低曝露量への外挿に、「線量に線形項を用いた加法ポアソンモデル」（p.215）を用いることを推奨した。作用機序に関する利用可能な情報が外挿の適切な方法を示していないとの判断に基づき、既定の線形外挿を使用すべきであると勧告した。しかし、線形外挿を使用するかどうかは、部分的には政策的な決定であることを指摘している（NRC, 2001)。

報告書はまた、その他の不確実性の影響についても議論し、異なる研究（例えば、チリの集団に関するデータを用いた研究）、モデル加重アプローチを含む統計モデル、異なる集団間のバックグラウンド発症率、水の摂取量と測定誤差を用いた場合の影響についても評価した。報告書は最尤推定値（つまり中心傾向）を示しており、上限推定値やワーストケース推定値は示していない。報告書（NRC 2001)は、「最近の研究と分析により、リスク推定値の信頼性が高まった」（p.14）と結論づけ、更新された評価結果は、「NRCの1999年『飲料水中のヒ素』報告書に示された結果と一致しており、膀胱がんと肺がんの発生リスクは、EPAが2001年1月の保留中の規則の根拠としたリスク推定値よりも大きいことを示唆している」（p.14）とした。また、ヒ素代謝の変動性、さまざまな曝露、栄養パラメータ、ヒ素と喫煙の相互作用から生じる不確実性についても議論し、用量反応曲線に影響を与える可能性があるとしている。

2001年10月31日、EPAは飲料水中のヒ素基準を10μg/Lに設定し 2001年1月22日の規制で最初に設定された実施スケジュールを延期しないと発表した（EPA, 2001a）。

飲料水中のヒ素の例は、ヒトの健康リスクを推定する際に実施できる不確実性と感度分析の広範な範囲を示している。これらの評価の効果により、バックグラウンドの発がん率、水の摂取量、モデルの選択、研究からのデータに関する不確実性がリスク推定値にどのような影響を与えうるかについて、より広範な見解が得られる。しかし、これらの不確実性が必ずしも総合的な判断に影響を与えるほど推定値に影響を与えるとは限らないことも示している。例えば、NRCの第二委員会では、不確実性や異なる健康リスク推定値が示され、追加的な作業が行われたにもかかわらず、それらの新しいデータや分析も2001年1月に公布された当初の10μg/L基準を支持するものであった。この例はまた、政治的要因がEPAの決定に果たす重要性を示している。EPAの2001年1月規則の根拠となった1999年の報告書（NRC, 1999)では、不確実性の特徴づけと定量化が行われていたにもかかわらず、新政権がこの規則の科学的根拠に疑問を投げかけ、科学の再評価が必要となった。

クリーンエア国際ルール

2005年、EPAは、州境を越えた大気汚染の輸送に関する大気汚染防止法の要件を実施するために策定された規則であるCAIRの規制影響分析（RIA）を公表した（EPA, 2005b）。2008年12月の裁判所判決は、EPAに新たな規則の発行を指示したが、CAIRを取り消すことはしなかった2。この判決を受け、2011年7月、EPAはCAAの州を越えた大気汚染物質輸送要件を実施するための州を越えた大気汚染物質輸送規則（Cross-State Air Pollution Rule：CSAPR）を発行した。2012年8月、米連邦巡回控訴裁判所は、CSAPRは連邦法に違反し、撤回されなければならないとの判決を下した。その理由は、(1)「EPAは、法文が課す制限を無視して、風上の州に大量の排出削減義務を課すために、善隣規定を利用した」(p.7)、(2)「EPAは、州の善隣義務を定量化する際、州がその州境内の排出源に関して要求される削減を実施する最初の機会を与えなかった。その代わり、EPA は、州の善隣義務を定量化すると同時に、EPAが策定した連邦実施計画（Federal Implementation Plans：FIP）を定め、州レベルでその義務を実施した。このようにすることで、EPAは、善隣規定を実施するための一貫した従来の方法から逸脱し、法に違反した」（p.7）3。委員会は、RIAに含まれる不確実性分析について以下で説明する。

2005年、EPAはCAIRのRIAを公表し、その中で規則の便益と費用、および2010年と2015年にCAIRを実施する場合の比較費用を提示した（EPA, 2005b）。Krupnick et al. (2006)が論じているように、EPAはこの規則策定を支援するために、多くの不確実性分析と感度分析を実施した。一つは「便益モデリングの枠組みで使用された、基礎となる健康影響と経済評価研究で表現された古典的な統計誤差」（p.1-6）に基づくものであり、もう一つは「環境PM2.5と死亡率の関係における不確実性の主要な側面を特徴付けるために設計された試験的専門家評価プロジェクトの結果を使用するものであり、死亡率の推定における不確実性を、便益分析における他の評価項目に関して報告された統計誤差で補強するものである」（EPA, 2005b, p.1-6）。EPAはまた、2種類の社会的割引率（3%と7%）を用いて、本規則の社会的便益と費用を推計した。EPAは、モデルの仕様、排出量、大気質、粒子状物質が早期死亡を引き起こす可能性、その他の健康影響など、分析で把握されなかった多くの不確実性を指摘している。Krupnickら（2006)は、RIAにおける不確実性の分析と提示をレビューする中で、RIAのエグゼクティブサマリーの3ページが不確実性の議論に費やされていることを指摘したが、「サマリー表には、便益の推定値の範囲が含まれておらず、報告された数値が分布の平均を表していることも示されておらず、健康便益を報告するセクションには不確実性に関する言及が含まれていない」（p.58）として、報告書を批判した。彼らはまた、多くのRIAと同様に、EPAが「不確実性」を各節で定性的に論じているが、定量的な情報は付録に残していることも指摘している(Krupnick et al., 2006, p. 58)。

しかし、不確実性分析では、健康便益の不確実性に重点を置いており、コストや技術的要因の不確実性には焦点が当てられていない。EPA (2005)が述べているように、コスト見積もりは以下の通りである。

CAIR地域の全州が、EGUからのSO2およびNOx排出を削減するキャップ・アンド・トレード・プログラムに完全に参加すると仮定している。また、この費用予測は、SO2 および NOx 除去のための汚染防止技術や、燃料転換などの他の遵守戦略の能力が向上する可能性や、それらの費用が長期的に削減される可能性を考慮していない。EPAの予測はまた、需要反応（すなわち、電力価格に対する消費者の反応）を考慮していない。これは、消費者の反応は比較的小さいと考えられるが、民間の法令順守費用の削減効果は相当なものである可能性があるためだ。最適化モデルが採用され、規制対象コミュニティが規則を遵守するために同じように反応するとは限らないため、コストは控えめに見積もられる可能性がある。CAIRはまた、他の大気汚染防止プログラムと比較して、政府がCAIRプログラムを運営するためのコストや節約、CAIRの労働供給への影響による取引コストや節約を考慮していない。(p. 1-5)

メチル水銀

水銀（Hg）は水生生物相によってメチル水銀に変換され、水生食物網に生物濃縮される。メチル水銀はヒトの神経毒性に影響を及ぼす可能性があり、大型の捕食魚の摂取がヒトがメチル水銀に暴露する主な原因となっている。1990年のCAA改正4により、EPAは、電気事業用蒸気発生装置5（以下、発電所）からの水銀放出を規制する前に、「大気有害物質」の放出を規制することが「適切かつ必要」であるかどうかを判断しなければならなくなった。1997年、EPAは議会に対する水銀調査報告書（EPA, 1997c）を発表し、1998年には電気事業用蒸気発生装置からの有害大気汚染物質排出に関する調査（EPA, 1998b）を発表した。前者では、「発生源別の水銀排出量、それらの排出が健康と環境に及ぼす影響、および抑制技術の利用可能性と費用」を調査した（EPA, 1997c, p. O-1）。後者には、「(1)産業の説明、(2)排出データの分析、(3)67種類の有害大気汚染物質（HAPs）の吸入暴露による危険性とリスクの評価、(4)4種類のHAPs（放射性核種、水銀、ヒ素、ダイオキシン）の多経路（吸入+非吸入）暴露によるリスクの評価、(5)代替管理戦略の検討」が含まれる（EPA, 1998b, p.ES-2）。しかし、Hgの毒性に関する科学的データにはギャップがあるため、議会はEPA6に対し、NASにHgの健康影響に関する研究を実施させるよう指示した。具体的には、NASはメチル水銀の健康影響を推定するEPAのRfDを評価することになった。

NASが研究を開始した当時、EPA、米国食品医薬品局（FDA）、有害物質・疾病登録局（ATSDR）の3機関はすべて、健康リスクの推定について異なる方法を用い、異なる研究に依拠したリスク評価を発表していた。EPAのRfDは0.1マイクログラム/kg/日、FDAのアクションレベルは0.5マイクログラム/kg/日、ATSDRのミニマムリスクレベルは0.3マイクログラム/kg/日である。

NASはその評価において、3つの疫学研究に焦点を当て、その長所と短所を詳細に評価した（NRC, 2000)。フェロー諸島で実施された研究（Grandjean et al., 1997)とニュージーランドで実施された研究（Kjellström et al.セーシェルで実施された3番目の研究（Davidson et al., n98）では、そのような関連は存在しないと結論づけられた。

NASは、以下のような科学的証拠の不確実性を特定し、分析した（NRC, 2000)：

• ベンチマーク線量に関する不確実性。3つの異なる研究から得られたベンチマーク線量を比較するため、委員会は3つの研究から得られた複数のエンドポイントのデータを同じ統計的手法を用いて解析し、異なる解析から得られたベンチマーク線量の範囲を提示した。単一の研究を用いた場合と3つの研究全てのデータをまとめて解析した場合のベンチマーク用量への影響を比較するため、委員会はベイズ統計学的アプローチを用いた統合解析を行うことにより、ベンチマーク用量を推定し、提示した。
• 既定係数に関する不確実性。ヒト間のばらつきを考慮するために既定の不確実性調整係数（係数10が既定）を使用するかどうかを決定するために、委員会はメチル水銀測定に関するトキシコキネティックデータを検討した。科学的根拠を検討した結果、委員会は、トキシコキネティクスのばらつきについて既定の不確かさ調整係数を使用しないよう勧告し、2～3倍の係数を推奨した。
• 個体群間の人間的変動に関する不確実性。潜在的に影響を受けやすい個体群に注目した後、委員会は、アセスメントとその後の決定において、妊婦や自給自足の漁師を含む影響を受けやすい個体群を考慮する必要性を強調した（NRC, 2000)。

この報告書の公表以降、EPAは規制影響分析を実施し、石炭火力発電所からの水銀やその他の有害物質の放出を規制する規則を公表した（EPA, 2011b）。最終基準を支持するEPAの規制影響分析に詳述されているように、EPAは用量反応モデルに、疫学研究のデータを統合したベイズ階層統計モデルを使用した。このモデルはAxleradら(2007)によって発表されたもので、NAS（NRC 2000)が行った統合分析に基づくものである。解析はまた、ある研究において潜在的な異常値を含めた場合と除外した場合の影響も示している。規制影響分析の分析には、導入される排出抑制技術による直径2.5マイクロメートル未満の粒子（PM2.5）排出の付随的減少に関連するリスクと便益の計算も含まれている。しかし、NAS報告書（NRC 2000)とは異なり、EPAは、健康リスクの推定値に対する様々な選択肢の影響を提示していない。規制影響分析では、金銭化された便益の多くがPM2.5に関連する死亡率の減少によるコベネフィットに由来することを考えると、水銀に関する詳細な不確実性分析がないことは適切かもしれない。PM2.5削減による便益の見積もりは範囲（370億～9,900億ドル+B）として示され、低い便益と高い便益は2つの異なる公表研究からの死亡率推定値を用いて計算され、Bは定量化されなかった便益からの金額である。

水銀暴露のリスク推定について、詳細で定量的な不確実性分析はほとんど示されていないが、規制影響分析では、分析における多くの不確実性が指摘されている。これらの不確実性には、「より感度の高いエンドポイントが他に存在する可能性がある場合の主要エンドポイントとしてのIQの選択、水銀の血中毛髪比の選択、疫学文献からの用量反応推定値（中略）魚類摂取、より具体的にはオメガ3脂肪酸の潜在的に正の認知効果による交絡のコントロール」（EPA, 2011b, pp.E-17-E-18）が含まれる。

規制影響分析では、経済的、技術的、社会的要因など、EPAの決定に寄与する健康リスク推計以外の要因の不確実性についても議論し、場合によっては分析している（EPA, 2011b）。