成人におけるインフルエンザやその他の呼吸器感染症に対する微量栄養素サプリメントの効果:システマティックレビューとメタアナリシス

強調オフ

SARS-CoV-2サプリメント食事・栄養素(免疫)

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Effect of micronutrient supplements on influenza and other respiratory tract infections among adults: a systematic review and meta-­analysis

gh.bmj.com/content/6/1/e003176.long

Ajibola Ibraheem Abioye ,1 Sabri Bromage,1 Wafaie Fawzi2

インフルエンザや成人の間で他の呼吸器感染症に対する微量栄養素のサプリメントの効果:システマティックレビューとメタ分析

取扱編集者 セイエ・アビンボラ

2020年6月16日受理 改訂 2020年11月30日受理 2020年12月11日受理

著者の所属

1ハーバード大学公衆衛生のT Hチャンスクール、ボストン、マサチューセッツ州、米国の栄養学科

2ハーバードT Hチャン公衆衛生大学院グローバルヘルス・人口学科、ボストン、マサチューセッツ、アメリカ

概要

急性呼吸器感染症(ARI)は世界的に不健康と死の原因の第一位である。個々のまたは複数の微量栄養素は、免疫機能を調節し、以下のような疾患のリスクや重症度に影響を与えることが示されている。

 

感染症の発症を抑制することができる。我々は、成人における 急性呼吸器感染症 の発生を減少させ、急性呼吸器感染症 症状の持続期間を短縮するための微量栄養素サプリメントの影響に関するエビデンスを系統的にレビューした。ランダム効果メタ解析を実施し、ビタミン D、ビタミン C、亜鉛、および複数の微量栄養素サプリメント(複数の微量栄養素)の 急性呼吸器感染症 の発生および 急性呼吸器感染症 症状の持続期間に対するプール効果を推定した。

ビタミンDの補充は急性呼吸器感染症のリスクを減少させた(リスク比(RR)=0.97;95%CI 0.94~1.00;p=0.028)症状の持続時間を短縮した(百分率差。-6%(95%CI -9%~-2%;p=0.003)であった。急性呼吸器感染症を予防するためのビタミンDのRRは、診断が臨床診断または臨床検査に基づく場合、自己申告の場合と負荷量が60,000 IU未満の場合とで比較して、NULLから遠かった。

ビタミンCの補給は急性呼吸器感染症のリスクを低下させ(RR=0.96;95%CI 0.93~0.99;p=0.01)症状の持続時間を短縮させた(1%差。9%(-9%(95%CI -16%-2%;p=0.014))であった。ビタミンCの急性呼吸器感染症予防効果は、女性と高所得国に比べて、男性と中所得国でそれぞれ強かった。

亜鉛の補給は 急性呼吸器感染症 のリスクを低下させなかったが、症状の持続期間を大幅に短縮した(百分率差。47%(-47%(95%信頼区間-73%~-21%;p=0.0004))であった。

 

ランダム化比較試験から得られた世界的なエビデンスを総合すると、亜鉛、ビタミンCおよびDを含む微量栄養素のサプリメント、および複数の微量栄養素のサプリメントは、急性呼吸器感染症の予防および臨床経過の改善にわずかながら有効である可能性があることが示されている。個々の微量栄養素や複数の微量栄養素がSARS-CoV-2の感染や治療成績に及ぼす影響をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

重要な質問

すでに知られていることは?
  • ビタミンCとDの補給は急性気道感染症(急性呼吸器感染症)のリスクを減少させる。
  • ビタミンCと亜鉛の補給は急性呼吸器感染症症状の持続を短縮する。
新しい知見は何か?
  • ビタミンDの急性呼吸器感染症に対する予防効果は、診断が自己申告ではなく、臨床診断や検査室での検査に基づいている場合に大きくなる。最適な投与レジメンは、1日量≧2000IUのビタミンDと負荷量<60,000IUである。
  • ビタミンD補給は急性呼吸器感染症症状の期間を軽度に短縮するが、その効果は用量による差はない。
  • ビタミンCの急性呼吸器感染症に対する予防効果は、男性と中所得国の居住者でより大きい。
  • 亜鉛の補給は急性呼吸器感染症のリスクに影響を与えない。
新しい知見は何を示唆しているか?
  •  微量栄養素の補給は、SARS-CoV-2感染症を含む急性呼吸器感染症に対して予防(ビタミンDとC)と治療(ビタミンD、C、亜鉛)を行うことができるかもしれない。これらの微量栄養素の効果の大きさが臨床的に意味のあるものかどうかは不明である。
  • これらの微量栄養素の有効性と安全性は、COVID-19やその他の重篤な呼吸器感染症患者を対象とした無作為化試験で検証する必要がある。

序論

急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)は、世界的な疾病負担の大きな要因となっている。急性呼吸器感染症は 2017年の世界的な死因の第3位である1 。 急性呼吸器感染症は細菌とウイルスによって引き起こされ、症例の大部分はRNAウイルスによるものである。毎年、季節性インフルエンザのパンデミックは300万~500万人の症例に影響を与え、世界的に30万人以上の死亡をもたらしている。2 新型エンベロープ型非分割RNAウイルスであるSARS-CoV-2は、現在進行中のCOVID-19パンデミックの原因となっている3。現在のところ、この病気の治療法は知られていない。

初期の報告では、重度のCOVID-19の発症と死亡は高齢者に多く、小児ではリスクと重症度が低いことが示唆されている4 5 急性呼吸器感染症の予防と治療における栄養の影響を理解することは、公衆衛生プログラムの設計の指針となる可能性がある。これまでの研究では、栄養不足と感染症のリスクとの関連性が実証されている6 。これらのレビューは成人を対象としたものではなく、用量の影響を慎重に検討したものではなく、また、急性呼吸器感染症の予防・治療に適した微量栄養素のパッケージを特定するために、複数の微量栄養素の効果を包括的に検討したものではなかった。

本論文の目的は、成人の急性呼吸器感染症の予防・治療のための微量栄養素補給に関する無作為化比較試験(RCT)のエビデンスを総合的に検討することである。我々は、(1) 急性呼吸器感染症の予防、(2) 急性呼吸器感染症症状の持続時間の短縮における微量栄養素サプリメントの有効性を評価した。

方法

システマティック文献検索と研究の選択

医学文献データベースであるMedlineとEMBASEを用いて 2020年3月時点で出版された研究論文の原著を検索した。医学的主題の見出しと微量栄養素(ビタミンA、B、C、D、E、または亜鉛)と急性呼吸器感染症を表すキーワードを用いた(オンライン補足表1)。病原体、年齢、出版年、出版言語による制限は行わなかった(ただし、標準的なトランスレーションがない論文はフルテキストレビュー時に除外した)。また、収録されている論文の参考文献リストと公開されているシステマティックレビューを手探りで検索した。特定された研究のタイトルと要旨をスクリーニングし、全文を調査した。エンベロープされた RNA ウイルス、インフルエンザウイルス A および B,19 によって引き起こされるインフルエンザは、関心のある主要な 急性呼吸器感染症 であった。我々は、微量栄養素補給がいずれかの 急性呼吸器感染症 の発生または症状の持続期間に及ぼす影響を検討した RCT を含めた。試験管内研究、症例研究、症例シリーズ、観察研究(プロスペクティブおよびレトロスペクティブ)は除外した。また、18歳未満の個人のみを対象とした研究や、参加者の平均年齢が18歳未満の研究も除外された。

研究デザイン、母集団の特徴、結果、アウトカム、共変量、所見に関するデータは、CI、SE、p値を含む点推定値を含めて、含まれた研究から抽出した。これらには、連続アウトカムの平均値、中央値、平均差、カテゴリーアウトカムのリスク比(RR)OR、HRが含まれる。不確実性の尺度を報告していない研究については、SD は平均値と等しいと仮定した。20 ベースラインの 25(OH)D 濃度が 25 nmol/L 未満の有病率に関する追加情報は、公表されたプールされた個人患者データのメタアナリシスから抽出した10。

バイアスのリスクは、コクラン共同研究の無作為化試験におけるバイアスのリスク評価のための改訂ツールを使用して評価された21 。

メタアナリシス

4件以上の研究で報告された曝露と結果の関係について、推定値をプールした。結果の測定に異なるアプローチが使用された場合、より客観的または正確な結果の測定が優先された。このように、感染の発生を報告した研究では、臨床診断よりもRT-PCRと血清学が優先され、患者による自己報告が最も好まれない診断方法であった。複数の曝露量が報告されている場合は、包含基準を満たす最も極端なカテゴリーをメタアナリシスに含めた。

最尤度に基づくランダム効果メタアナリシスを実施した。ランダム効果アプローチは、真の介入効果の変動性を考慮しているため、先験的に選択された。感染の発生についてはプールされたリスク比(RR)を、交感神経症の期間についてはパーセンテージ差を求めた。22 パーセンテージ差は、解釈が容易であり、症状の持続時間の推定の違いを考慮しているため、加重化された標準化された平均差尺度よりも好まれた23.24。

異質性は、研究間のばらつきによる総変動の指標である Higgins の I2 統計量を用いて評価された。25 異質性はさらにメタ回帰法を用いて評価され、国別所得分類、年齢、診断方法、負荷量と主な投与量で定義されたサブグループ内での分析が行われた。急性呼吸器感染症の種類(感冒など)で定義されたサブグループにおける微量栄養素サプリメントの効果を可能な限り検討した。用量反応解析は単一予測因子と重メタ回帰を用いて行った。重回帰の代替モデルが検討され、最良のモデルはアカイケ情報基準が最も低いモデルであった。いくつかのケースでは、感度分析を実施し、主要な解析に含めるパラメータを変更して所見を比較した。発表バイアスは漏斗図の目視検査で評価した。両側 p 値を推定し、有意性を p<0.05 とした。メタアナリシスは、RStudio V.1.0.153.27のMetaforパッケージ26を使用して実施した。

結果

急性呼吸器感染症のリスクと臨床経過に対する微量栄養素サプリメントの効果を検討した80件のRCTを同定した(図1)。これらの研究には、高所得国17カ国と低所得国および中所得国5カ国の個人が登録されていた。急性呼吸器感染症のリスクと症状の持続期間に対する微量栄養素の効果については、可能な限りメタアナリシスを行った(表1-3)。すべての研究のバイアスのリスクは、オンライン補足表2に示され、以下の各セクションに要約されている。

表1 表2 表3

原文参照

ビタミンDの補給

病気の発生

成人 9902 人を対象に、ビタミン D の補給が 急性呼吸器感染症 リスクに及ぼす影響について 20 の研究が行われた(オンライン補足表 3)。これらの研究は、オーストラリア、28 カナダ、29 フィンランド、30 日本、31 32 オランダ、33 ニュージーランド、34-36 スウェーデン、37 英国38-40 米国で実施された。29 34 35 38-40 44 47 使用された用量は、400 IU30,32 1000 IU33,46 2000 IU4142 または 4000 IU3743 の日量、10,000 IU29 週量、または 60,000 IU47 または 200,000 IU3444 の月量であった。試験の期間は6週間から3年まで様々であった。3つの試験ではバイアスのリスクが低く28 29 34,9つの試験では若干の懸念があったが31 32 35 36 40 43-45 47,8つの試験ではバイアスのリスクが高かった30 37-39 41 42 46。

ビタミン D は、ベースラインの血清 25(OH)D レベルに依存しない閉経後のアフリカ系アメリカ人女性 208 人42 の参加者を対象に、3 年間の追跡調査で 急性呼吸器感染症 リスクを 69%減少させたが、血清 25(OH)D レベルを 30 µg/L 以上に維持した別のアフリカ系アメリカ人女性 260 人のグループでは効果がなかった41。

オランダ、33 フィンランド30,米国43 46 の 4 件の研究では、ビタミン D 補給が風邪予防に及ぼす影響を検討したが、いずれも有意な効果は認められなかった。ニュージーランドの成人322人を対象としたある研究では、RT-PCRに基づいて診断されたアデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、呼吸器同期ウイルス、パラインフルエンザウイルスによるURTIの予防にビタミンDの補給は効果がないことが示されている34。

他の研究では、ビタミンDが急性呼吸器感染症のリスクに有意な影響を与えていないことが明らかになった。これらの研究は、年齢または健康状態別に地域居住者である成人、28 45 歳以上の高齢者とその介護者、38 慢性閉塞性肺疾患 39 または喘息を有する患者、40 または大腸腺腫の既往歴のある患者を対象に実施されたものである46。

20件の研究28-47から得られた急性呼吸器感染症発生に対するサプリメントの影響のプールRRは0.97(95%CI0.94~1.00,p=0.028,図2)であった。有意な異質性(I2=4%)はなく、漏斗プロットの検査で出版バイアスの証拠はなかった(オンラインSupple-mental図1)。個々の研究はいずれもプールされた推定値に有意な影響を与えなかった。ビタミンDと感冒予防に関する4つの研究30 33 43 46のうち、効果のプールされたRRは0.93であった(0.84~1.02,p=0.12,オンライン補足図2)。推定値に不均一性は見られなかった(I2=0%)。漏斗プロットは非対称であり(オンライン補足図3)出版バイアスの可能性を示唆している。トリムアンドフィル分析では、右側に8つの研究が欠落している可能性があり、補正されたプールRRは0.98(0.96~1.01)となることが示唆された。

急性呼吸器感染症のプールされたRRは、臨床診断または臨床検査に基づいたアウトカムを有する6件の研究28 29 31 35 37 44で0.82(95%CI 0.68~1.00,p=0.046)であった(つまり、自己報告を除く(表1))。急性呼吸器感染症のプールされたRRは、月1回または負荷量が60,000IU未満の場合には統計的に有意であったが、60,000IU以上の場合には有意ではなかった。週間投与でも統計学的に有意であった。多重メタ回帰を用いて、日量、週量、月量、負荷量の異なる選択肢から最適な投与レジメンを同定した。最良のレジメンは、毎日のビタミンD≧2000 IUと、負荷量<60,000 IUの後のビタミンD≧60,000 IUであった。

図2 成人の急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)リスクを低下させるビタミンD。RE, ランダム効果

症状の持続期間

成人1400人を対象に、急性呼吸器感染症による症状の持続時間に対するビタミンDの効果について6件の研究が報告されている29 32 34 35 38 45。バイアスのリスクは2件の研究で低かった29 34が、3件の研究では若干の懸念があり32 35 45,1件の研究では高かった38。米国45とニュージーランドの地域居住者の成人、29 英国の高齢者とその介護者38,ニュージーランドの肺炎で入院した患者の間では、ビタミンDは症状の持続時間に影響を与えなかった。有意な異質性は認められず(I2=7%)漏斗プロットを調べても出版物の偏りは認められなかった。有意な影響を与えた1つの研究29は、プールされた推定値に大きな影響を与えていた;もしこの研究を解析から除外した場合、プールされたパーセンテージの差は-0.5%(95%CI-9.4%~8.5%、p=0.92)であった。異質性は、日量(p=0.51)週量(p=0.22)月量(p=0.28)または負荷量(p=0.54)の大きさには影響されなかった。

図3 ビタミンDによる急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)の症状の持続期間の短縮。RE、ランダム効果

ビタミンCの補給

病気の発生

24の研究では、成人10,961人の感冒リスクに対するビタミンCの影響が検討された(オンライン補足表4)。これらの研究は、オーストラリア、48 49 72 カナダ、50 51 66 73 日本、52 南アフリカ、53-55 スウェーデン、56 英国57-60 67 74-76 および米国で実施された61-65 68-71 77 これらの研究では、1日量のみの投与48 49 51-54 57 59 63-67 69 70 75,または負荷量を含む1日量の投与が行われた。1 日量は 250 mg 未満、56 69 70 250 mg から 1000 mg 未満、52-55 1000 mg48 49 51 57 59 62 64-67 75 または 2000 mg であった。

62 ある研究では、1 日量(250mg~2000mg)と負荷量(4000mg~8000mg)の範囲が示されている。ビタミン C と感冒リスクに関する 14 の研究では、有意な保護効果が報告されている。65 日本の胃がん死亡率の高い村に住む 305 人の一般市民を対象に、1 日 500 mg のビタミン C を摂取すると、5 年間で感冒のリスクが 64%低下した。

62 63 69 78 これらの研究のうち 4 件のサンプルサイズは 500 以上51 59 63 70 であり、6 件のサンプルサイズはそれよりも小さかった。63 66 米国のマラソン選手(n=92)と南アフリカのマラソン選手(n=32)またはマラソン選手と非マラソン選手の年齢を比較した研究(n=340,n=167)53では、ビタミンCによる急性呼吸器感染症予防効果は認められなかった。

ビタミンCの急性呼吸器感染症(感冒と非特異的急性呼吸器感染症)予防に対するプールされたRRは0.96(95%CI 0.93~0.99,p=0.01,図4)であった。異質性の証拠はなかった(I2=0%)が、漏斗プロットの非対称性は、プールされたRR以下の推定値を持つ研究がそれ以上の研究よりも少なく、可能性のある出版バイアスを示唆している(オンライン補足図5)。トリムアンドフィル分析では、プールされたRRとCIに変化はないが、右側に5つの研究が欠落している可能性があることを示唆している。

影響力解析でRRが0.91(95%CI 95%CI 0.85~0.98)の1研究51を省略すると、プールされたRRは0.98(95%CI 0.94~1.01)に変化した。I2は変化しなかった。プールされたRRは、性によって有意に異なった(p=0.049)。プールされたRRは女性で1.11(95%CI 0.95~1.30)男性で0.82(95%CI 0.70~0.96)であった。プールされたRRは、国の所得分類によって有意に異なった(p=0.017)。プールされたRRは0.65(95%CI
RRは、中所得国では0.47~0.89)高所得国では0.96(95%1日投与量(p=0.63)負荷量(p=0.18)の大きさに影響されなかった。CI 0.93~0.99)を高所得国で得た。プールされたRRは平均年齢による有意な影響を受けなかったが、いずれの研究も高齢者(平均年齢60歳以上)に限定されていなかった。また、プールされたRRは、平均年齢や試験期間にも有意な影響を受けなかった。

ビタミンCの感冒予防効果のプールされたRRは0.96(95%CI 0.93~0.99,p=0.022,オンライン補足図6)であった。推定値にヘテロ遺伝性は認められなかった(I2=0%)。漏斗プロットは非対称であり(オンライン補足図7)出版バイアスの可能性を示唆している。トリムアンドフィル分析では、右側に1つの研究が欠落している可能性があり、補正されたプールされたRRに変化はないことが示唆された。

図4 ビタミンCと成人における急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)のリスク。RE, ランダム効果

症状の持続時間

成人8344人を対象に、ビタミンCが風邪症状の持続期間に及ぼす影響を評価した24の研究が行われた。研究結果は自己申告に基づいており、すべての研究で偏りのリスクは「いくつかの懸念がある」とされている。

これらの研究は、オーストラリア、48 49 72 ブラジル、カナダ、50 51 66 73 日本、52 南アフリカ、53-55 英国58-60 67 75 76,米国61 63-65 78 79 対象となった研究では、1日の投与量が0mgから3000mgの範囲で、1500mgから8000mgまでの負荷量の有無にかかわらず、1日の投与量は0mgから3000mgであった。このうち7つの研究では、ビタミンCが症状の持続時間を有意に短縮することが明らかになった49 61 67 75 79 80 ある研究では、ビタミンCは男性で症状の持続時間を短縮したが、女性では短縮しなかった。

ある研究では、プラセボと比較して、1000mg/日のビタミンCを無作為に投与した英国の家族を対象に、4日目と7日目までに症状が緩和された参加者の割合を評価している。

上記の感冒に関する研究に加えて、南アフリカと米国のマラソン選手を対象に、非マラソン選手と比較してURTIの持続時間に対するビタミンCの効果を評価した研究が2件ある。米国の研究では、ビタミンCはマラソン選手のURTI症状の持続時間を短縮させ、座っている非マラソン選手の持続時間を増加させたが、南アフリカの研究では非マラソン選手のURTIの持続時間を短縮させたが、マラソン選手には効果がなかった53。

図5は、急性呼吸器感染症症状の持続時間に対するビタミンCの効果のプールされたパーセンテージ差を示している。ビタミンCは急性呼吸器感染症症状の持続時間を9%短縮した(95%信頼区間2%~16%、p=0.014)。推定値には実質的な不均一性があり(I2=72%)ファンネルプロットの検査では出版の偏りを示す証拠はなかった(オンライン補足図8)。個々の研究のいずれも、プールされた推定値の大きさや方向性に大きな影響を与えなかった。プールされた百分率の差は、1日の投与量の大きさ(p=0.63)や負荷量(p=0.92)の影響を受けていなかった。対象となった研究はいずれも高齢者に限定されておらず、参加者の平均年齢が65歳以上であった。

ビタミンC(オンライン補足図9)の感冒症状の期間短縮効果のプールされたパーセンテージ差は-9%(95%信頼区間-16%~-3%、p=0.007)であった。推定値にはかなりのヘテロ遺伝性が見られ(I2=65%)ファンネルプロットを調べても論文の偏りを示す証拠はなかった(オンライン補足図10)。個々の研究のいずれも、プールされた推定値の大きさや方向性に大きな影響を与えていなかった。

図5 ビタミンCによる急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)症状の持続時間の短縮。RE、ランダム効果

亜鉛の補給

病気の発生

81-85 1 件の研究ではバイアスのリスクが低かった 84 が、他の 4 件の研究ではバイアスのリスクが高かった 81-83 85 英国と米国で行われた 3 件の実験的チャレンジ研究では、健康なボランティアに 2 型、23 型、または 39 型のライノウイルスを接種し、ウイルス細胞培養でのライノウイルスの検出に基づいて感染の有無を評価した81-83 。 81-83 -83 このうち2つの研究では追加の抗体検査が行われた。

急性呼吸器感染症(感冒およびその他の急性呼吸器感染症)の予防に対する亜鉛のプールされたRRは1.06(95%CI 0.95~1.18;p=0.31;図6)であった。異質性の証拠はなく(I2=0%)出版バイアスの証拠もなかった(オンライン補足図11)。風邪に対する亜鉛の研究を4件に限定しても、プールされたRRは変化しなかった(RR:1.06;95%CI 0.95~1.18;p=0.31)。プールされたRRは、1日の投与量の大きさ、性別、地理的位置(大陸)研究期間の影響を受けなかった。

図6 急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)のリスクを軽減するための亜鉛補給 RE, ランダム効果

症状の持続期間

86-94 1 件の研究ではバイアスのリスクが低く91 、4 件の研究では懸念がある87 88 93 94 、4 件の研究では高かった86 89 90 92 これらの研究はオーストラリア95 と米国で実施された。 -89 投与量については、ほとんどの研究では、亜鉛を23mg82 86 90 96または13mg88 92-94を起床時の2-3時間ごとに投与している。米国の成人99人において、亜鉛の補給により、すべての症状の解決までの期間が有意に短縮された(中央値で4.4日短縮したのに対し、プラセボ群では7.6日短縮した;p<0.001)。86 参加者の半数は、亜鉛群では2.7日後に、プラセボ群では7.5日後に無症状となった。7日後には、亜鉛群では86%が無症状であったのに対し、プラセボ群では46%に過ぎなかった。87 91 例えば、213 人の米国成人の交感神経症状の期間は、亜鉛群では 2.3 日間(±0.9 日間)であったのに対し、プラセボ群では 9.0 日間(±2.5 日間)であった。

さらに2件の研究では、他の急性呼吸器感染症の交感神経症の症状期間を短縮するための亜鉛補給の効果が検討された。最初の研究では、オーストラリアの34家族のメンバーが、呼吸器症状の発現時に酢酸亜鉛10mgまたはプラセボを1日4回以上投与するよう無作為に割り付けられた。2つ目の研究では、米国の174人のボランティアのうち、URTIの症状がある人の割合が亜鉛の補給によって13%減少した96。

この研究では、ほとんどの参加者が学生でした。風邪とその他の急性呼吸器感染症を対象とした11の研究(図7)から得られた、症状の持続期間に対する亜鉛補給の効果のプールされたパーセンテージの差は-47%(95%信頼区間-73%~-21%、p=0.0004)でした。推定値にはかなりの不均一性があった(I2=94%)。漏斗プロットは非対称であり(オンライン補足図12)出版バイアスの可能性を示唆している。トリムアンドフィル分析では、3つの研究が左側に欠けている可能性があり、補正されたプールされたパーセンテージ差は-63%(95%信頼区間-90%~-36%)となる。また、亜鉛の投与量(>13.3 mg vs <13.3 mg; p=0.39)および亜鉛化合物の種類(アセテート vs グルコナート)は、プールされた推定値に影響を与えなかった(p=0.41)。プールされた百分率の差は、1日の投与量の大きさと性差、および試験期間の影響を受けなかった。

9件の研究(オンライン補足図13)から得られた、感冒の罹患期間に対する亜鉛補給の効果のプールされたパーセンテージの差は-59%(95%信頼区間-84%~-35%;p<0.0001)であった。推定値にはかなりの不均一性があったが(I2=93%)出版バイアスの証拠はなかった(オンライン補足図14)。

複数の微量栄養素の補給による病気の発生 7件の研究が、成人4510人を対象に微量栄養素の組み合わせによる補給が急性呼吸器感染症の発生に及ぼす影響を検討した(オンライン補足表6)54 97-102 2件の研究ではバイアスのリスクは低かったが、3件の研究54 98 100では若干の懸念があり、2件の研究では高かった99。101 インド、98,米国102,オランダ101の高齢者(50歳以上)を対象とした3つの研究では、各微量栄養素の地域推奨食事摂取量(RDA)で複数の微量栄養素を摂取したが、有意な急性呼吸器感染症予防効果は認められなかった。インドと米国の研究では、それぞれn=36,n=61とサンプル数が少なかったが、オランダの研究では652人が参加していた。チリの高齢者2799人を対象とした研究99では、地域のRDAの50%で複数の微量栄養素を投与した場合の効果は小さく、統計学的に有意ではなかったが、フランスの介護施設入所者725人を対象とした研究では、地域のRDAでビタミンB、C、Eの組み合わせを投与した場合の効果があった100。

南アフリカとメキシコで行われた50歳以下の成人を対象とした研究では、複数の微量栄養素が急性呼吸器感染症のリスクをそれぞれ21%と40%減少させることが明らかになった。これらの研究は短期のもので、追跡調査期間は1~3ヵ月であった。最初の研究は南アフリカのウルトラマラソン選手178人を対象に行われ、マラソンの21日前と2週間後に、30,000IUのビタミンA、400IUのビタミンE、500mgのビタミンCを含むサプリメントを1日に摂取した。97 投与量は、一部の栄養素(コバラミン、ビオチン、マンガン)については米国の基準値の少なくとも2倍、一部の栄養素(ビタミンA、B、C、亜鉛)については1倍から 2倍、その他の栄養素(ビタミンD、カルシウム、セレン、銅)については基準値を下回ってた。

これらを総合すると、複数の微量栄養素に関する研究では、多様な処方が用いられており、プールして推測することは不可能である。

症状の持続期間

86-94 1件の研究ではバイアスのリスクが低く91,4件の研究87 88 93 94では若干の懸念があり、4件の研究では高いと報告されている。

投与量については、ほとんどの研究で、起床後2~3時間ごとに23mgの亜鉛82 86 90 96または13mg88 92-94が投与されている。米国の成人99人において、亜鉛の補給により、すべての症状が解決するまでの期間が有意に短縮された(中央値で4.4日短縮したのに対し、プラセボ群では7.6日短縮した;p<0.001)。86 参加者の半数は、亜鉛群では2.7日後に、プラセボ群では7.5日後に無症状となった。7日後には、亜鉛群では86%が無症状であったのに対し、プラセボ群では46%に過ぎなかった。

87 91 例えば、213 人の米国成人の症状の持続期間は、亜鉛群では 2.3 日間(±0.9 日間)であったのに対し、プラセボ群では 9.0 日間(±2.5 日間)であった。

さらに2件の研究では、他の急性呼吸器感染症の症状の持続期間を短縮するための亜鉛補給の効果が検討された。最初の研究では、オーストラリアの34家族のメンバーが、呼吸器症状の発症時に酢酸亜鉛10mgまたはプラセボを1日4回以上投与するよう無作為に割り付けられた。2つ目の研究では、米国の174人のボランティアの中で、亜鉛の補給によってURTIの症状を持つ人の割合が13%減少した96。

この研究の参加者のほとんどは学生でした。風邪とその他の 急性呼吸器感染症 を対象とした 11 の研究(図 7)から得られた、症状の持続期間に対する亜鉛補給の効果のプールされたパーセンテージの差は、-47%(95% CI -73%~-21%、p=0.0004)でした。推定値にはかなりの不均一性があった(I2=94%)。漏斗プロットは非対称であり(オンライン補足図12)出版バイアスの可能性を示唆していた。トリムアンドフィル分析では、左側に3つの研究が欠落している可能性があり、補正後のプールされたパーセンテージ差は-63%(95%信頼区間-90%~-36%)となる。また、亜鉛の投与量(>13.3 mg vs <13.3 mg; p=0.39)および亜鉛化合物の種類(酢酸塩 vs グルコン酸塩)は、プールされた推定値に影響を与えなかった(p=0.41)。プールされた百分率の差は、1日の投与量の大きさと性差、および試験期間の影響を受けなかった。

図7 急性呼吸器感染症(急性呼吸器感染症)症状の持続期間を短縮するための亜鉛補給。RE, ランダム効果

 

複数の微量栄養素補給

病気の発生

7件の研究では、成人4510人を対象に微量栄養素の組み合わせによるサプリメントの急性呼吸器感染症発症への影響が検討されている(オンライン補足表6)54 97-102 バイアスのリスクは2件の研究では低かったが、3件の研究54 98 100では若干の懸念があり、2件の研究では高かった。インドと米国の研究では、それぞれn=36、n=61とサンプルサイズが小さかったが、オランダの研究では652人が参加していた。チリの高齢者2799人を対象とした研究では、地域のRDAの50%で複数の微量栄養素を投与した場合99、またはフランスの介護施設居住者725人を対象とした地域のRDAでビタミンB、C、Eの組み合わせを投与した場合には、小規模で統計的に有意ではない効果があった100。

南アフリカとメキシコで行われた50歳以下の成人を対象とした研究では、複数の微量栄養素が急性呼吸器感染症のリスクをそれぞれ21%と40%減少させることが明らかになった。これらの研究は短期のもので、追跡調査期間は1~3ヵ月であった。最初の研究は南アフリカのウルトラマラソン選手178人を対象に行われ、マラソンの21日前と2週間後に、30,000IUのビタミンA、400IUのビタミンE、500mgのビタミンCを含むサプリメントを1日に摂取した。もう一つは、メキシコで 急性呼吸器感染症 の影響を受けやすい 59 人を対象に、90 日間サプリメントを摂取させたものである。97 投与量は、一部の栄養素(コバラミン、ビオチン、マンガン)については米国の基準値の少なくとも2倍、一部の栄養素(ビタミンA、B、C、亜鉛)については1倍から2倍、その他の栄養素(ビタミンD、カルシウム、セレン、銅)については基準値を下回っていました。

これらを総合すると、複数の微量栄養素の研究では多様な処方が用いられており、プールして推論することは不可能である。

症状の持続時間

インドの51~78歳の36人で、RDAレベルの複数の微量栄養素を受けた人の中で、複数の微量栄養素は急性呼吸器感染症症状の全体的な持続時間を2倍短縮した。他の研究では、複数の微量栄養素が症状の持続時間に与える影響を調べたものはなかった。

考察

成人の 急性呼吸器感染症 の発生と経過に対するマイクロニュートリエントの効果を検討した 80 件の RCT をレビューした。ビタミンD、ビタミンC、複数の微量栄養素は急性呼吸器感染症のリスクを3%~21%減少させた。ビタミンD、ビタミンC、亜鉛は急性呼吸器感染症の症状の持続期間を6%~59%短縮した。ここでは、これらの結果を調査し、発表された研究のギャップを明らかにする。

我々の所見では、ビタミンDの補給は急性呼吸器感染症のリスクを全体で3%、臨床検査または臨床診断に基づいて急性呼吸器感染症と診断された場合には18%減少させることが示された。この結果は、以前のメタアナリシスで得られた知見に匹敵するものである。また、ビタミンDはインターロイキン(IL)-4,IL-5,IL-10の産生を促進することで、T-ヘルパー2(Th2)応答を促進し、T-ヘルパー1(Th1)細胞を抑制する。さらに、これらの研究では、ビタミンDのベースラインレベルやサプリメントの有害事象が常に報告されているわけではなかった。

ビタミンCは急性呼吸器感染症を予防し、急性呼吸器感染症症候群の期間を短縮するという中程度の効果が観察された。これは、以前に発表されたメタアナリシスの証拠と一致している12 13 。ビタミンCは、侮辱や損傷後の組織修復に関与する酵素の重要な補酵素である111 。ビタミンC欠乏症や壊血病の発症はまれであるが、最近の研究では、ビタミンC濃度が正常値以下の人では有害な影響を及ぼす可能性があることが示されている114 。ビタミンCと急性呼吸器感染症のリスクや症状の持続期間との間には有意な用量反応関係はなく、また、ビタミンCによる有害事象の評価は行われていない。

現在および過去のメタアナリシスからのエビデンスは、亜鉛の補給が 急性呼吸器感染症 の期間を大幅に短縮することを示している15 17 。さらに、亜鉛の補給は重度の肺炎に関連する死亡率を予防する18 。117 117 118 さらに、亜鉛は食欲を増進させ、欠乏は食欲不振を招き、強固な免疫反応に不可欠な多量栄養素や微量栄養素の摂取を阻害する。

複数の微量栄養素の欠乏は、特に高齢者における呼吸器感染症のリスク上昇と以前から関連していた119 。 このレビューに含まれた研究では、多様な剤形が使用されており、MMSの予防効果に関する推論は不可能であった。しかし、複数の微量栄養素を調査したインドの高齢者を対象とした1件の研究では、複数の微量栄養素は症状の持続時間を大幅に短縮した。微量栄養素はRDAレベル以下で提供されていることが多く、既存の欠乏に対処するには不十分である可能性がある。HIVなどの他のウイルス感染症に対するサプリメント投与の効果に関する研究から得られた証拠は、複数の微量栄養素がHIV感染者の病気の進行を有意に遅らせ、死亡率を減少させる可能性を裏付けるものである。

ビタミンC、亜鉛、ビタミンDの補給(おそらく複数の微量栄養素の一部として)は、SARS-CoV-2感染を予防し、COVID-19の症状の持続期間を短縮する可能性がある。これらの微量栄養素がSARS-CoV-2感染のリスクに及ぼす影響を調べた主要研究はない。34 上述の免疫調節因子としての一般的な効果に加えて、ビタミンDと亜鉛は、カテリシジンを誘導してウイルスエンベロープを破壊したり、ピリチオンと結合してRNAポリメラーゼ活性を阻害したりすることで抗ウイルス効果を持つ。123 ビタミンDは、血液凝固を調節する細胞や遺伝的経路にも作用し、特にビタミンD欠乏症の人ではCOVIDによる凝固を改善する可能性がある。COVID-19患者では病院の対照群に比べてビタミンDレベルが低いこと、COVID-19の死亡率の程度がビタミンD欠乏の全国的な重症度に比例していることを示す先行的な証拠がある125 。さらに、ウイルス性呼吸器疾患の罹患期間を短縮するための微量栄養素の個別または組み合わせによるサプリメントの効果は、医療資源、特に集中治療室や一般病棟のベッドスペースを解放するために特に重要であると考えられる。最も重度の栄養不足のある患者では、サプリメントを摂取することでより大きな効果が得られることが観察されている10,113。COVID-19患者を対象とした微量栄養素のRCT試験は、特に大規模な研究集団を登録するためのユニークな機会を提供しているパンデミックの現在の段階では、必要とされている。これらの研究では、関連する微量栄養素が不足している場合と不足している場合の個人間での差のある効果、および超生理学的量の潜在的な役割を慎重に検討すべきである。

補充を推奨すべきかどうかおよび関連する用量を決定することは、特にCOVID-19に対する現在進行中の反応との関連で、臨床および公衆衛生計画を立てる上で非常に重要である。我々は、このメタアナリシスで評価された微量栄養素の予防効果および治療効果に対する異なる投与量のカテゴリーの影響を検討した。特筆すべきは、ビタミンDは一般集団では3%の予防効果があったのに対し、1日の投与量が2000IU以上の場合は10%の予防効果があることであった。我々は、月1回または負荷量の投与は、60,000 IU未満の場合には有益であるが、60,000 IU以上の場合には有益ではないことを明らかにした-大量投与はビタミンDの酵素代謝を混乱させる可能性があるからである126。多重予測メタ回帰を用いて、我々は、負荷量が0 IU以上60,000 IU未満であり、感染症予防の1日の投与量が2,000 IU以上であることが、最適な投与レジメンであることを特定した。また,ビタミンDの投与量による治療効果の差は認められず,特にビタミンD欠乏者には高負荷量の投与が必要であることが示唆された。ビタミンCおよび亜鉛の補給の効果は、補給量によって変化しなかった。

我々のレビューは、一次研究の利用可能性と性質によって制限されていた。ほとんどの研究は高所得国で実施されたものであり、そのような状況では我々の知見の一般化は限定的であった。多くの研究では、自己報告に基づいて目的のアウトカムを分類しており、その結果、誤差が生じ、有意な関連性を特定する力が低下した可能性がある。対象となった研究の多くは、バイアスのリスクが高いか、あるいは何らかの懸念があった – これは、アウトカムの評価が自己報告に依存していることが原因である。さらに、妊婦を対象とした研究はなかった。さらに、研究によって症状の重症度の評価方法が大きく異なるため、微量栄養素が症状の重症度に与える影響を検討することは現実的ではなく、これがプール解析の不均一性の一因となっている可能性がある。試験所の基準や技術が時間の経過とともに変化したため、ベースラインの微量栄養素の状態を推定するために異なる測定法を用いた研究もあった。評価された多くの曝露と結果の関係については、有意な用量反応関係は認められなかった。有害事象に関する情報は限られており、したがって、超生理学的用量の安全性を評価することはできない。最後に、これらのアウトカムについては、臨床的に重要な最小差は確立されておらず、これらの知見が臨床的に意味のあるものであるかどうかを結論づけることはできない。レビューされた無作為化試験の質と一次試験におけるバイアスの原因が混在していることを考慮すると、今回示されたエビデンスは、微量栄養素の急性呼吸器感染症リスクに対する真の効果を反映している可能性が高く、エビデンスの強さは中程度であると結論付けた。さらなる研究により、結論の一部が変わる可能性がある。

結論

RCTから得られた世界的なエビデンスを総合すると、亜鉛、ビタミンC、Dを含む微量栄養素のサプリメント、および複数の微量栄養素のサプリメントは、急性呼吸器感染症の予防と臨床経過の改善にわずかながら効果がある可能性があることが示されている。個々の微量栄養素や複数の微量栄養素がSARS-CoV-2感染症や治療成績に及ぼす効果をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー