認知機能低下の遅延に対するエキストラバージンオリーブオイル摂取の効果　セコイリドイド系オレオロイロペインの役割？

Contents

要旨
序論
方法
検索結果
議論
結論

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6825477/

要旨

現在、世界的に高齢化が進んでいる。このような高齢化は、記憶力や速度処理能力の低下など、いくつかの機能の認知機能の低下と関連していることが多い。アルツハイマー病はまだ完治することができないため、少なくとも高齢者の認知機能の低下を遅らせることで、生活の質を維持し、延ばすためにかなりの努力がなされている。

これはまた、身体活動、認知トレーニング、または地中海ダイエット（MedDiet）に付着するなどの非薬理学的アプローチによって達成することができる。MedDietのコンポーネントの一つであるエクストラバージンオリーブオイル（EVOO）は、かなりの健康上の利点を持っている。

このレビューの目的は、高齢者の認知機能低下の遅延に対するEVOOの摂取の効果を調べることである。方法論は、3つの定評のあるデータベースの研究トピックで見つかった利用可能な情報源の文献レビューに基づいている。

Web of Science、Scopus、PubMed。試験管内試験および生体内試験での研究結果から、EVOOの定期的な摂取は認知機能の向上と関連していることが示されており、このオイルには神経保護効果があり、認知症、特にアルツハイマー型認知症の発症を積極的に予防できる可能性があることが示唆されている。

このような効果には、セコオリドイドオロイロペインが関与していると考えられている。さらに、EVOOの認知機能低下の遅延に対する健康効果を確認するために、より多くの無作為化比較試験や縦断的観察試験を行う必要があると考えられる。

キーワード

エキストラバージンオリーブオイル、オレウロペイン-アグリコン、認知機能低下、アルツハイマー病、レビュー

序論

人口動態学的傾向が示すように、世界では高齢化が進んでいる。2017年には60歳以上の成人が10億人近くった。2050年には、この数は2倍になるはずである。この高齢化の過程は、記憶力や速度処理能力の低下など、いくつかの機能の認知機能の低下と関連していることが多い2。MCIはアルツハイマー病の前身である。実際には、アルツハイマー病は高齢者の間で認知機能低下の最も一般的な原因である。研究によると、65歳では高齢者の5%近くがアルツハイマー病を発症し、85歳になると40%以上になることがわかっている3 。

このように、アルツハイマー病の主な症状としては、認知機能の低下以外にも、方向転換の困難、言語障害、気分の変化、意欲の低下、自己管理能力の低下、行動障害などが挙げられる4,5 。これは、例えば、身体活動、認知トレーニング、地中海式ダイエット（MedDiet）の順守などの非薬理学的アプローチによって行われている2,6-10。

さらに、研究11-18によると、MedDietの成分の一つ（エキストラバージンオリーブオイル）には、かなりの健康効果があることが明らかになっている。心血管疾患、癌、2型糖尿病、肥満からの保護のほかに、加齢に伴う認知機能の低下を遅らせるという重要な役割を果たしている。

最近では、食事療法の遵守率の低さが思春期の学業成績に悪影響を及ぼす可能性があることが発表されている19 。逆に、食事療法の遵守率が高い女性思春期の若者は、抑うつ症状の発現率が低下していることが示唆されている20 。オリーブオイルの摂取は、ミトコンドリアの酸化ストレスを減少させ、加齢に伴う認知機能の低下に対抗する可能性がある21-23。

本レビューの目的は、EVOOの摂取が高齢者の認知機能低下の遅延に及ぼす影響を検討することである。

方法

この方法は、3つの定評のあるデータベースで研究トピックについて見つけた利用可能な情報源の文献レビューに基づいている。Web of Science、Scopus、PubMed。検索は期間の制限を受けなかった。最も古い研究は197325年までさかのぼり、最新の研究は2018年11月までさかのぼっている26）文献検索は、2018年11月20日から 2018年12月20日の間に行われ、英語で公開された査読付き論文を特定した。コロケートされたキーワードは、オリーブオイル AND 認知機能低下、オリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下、エキストラバージンオリーブオイル AND 認知機能低下であった。キーワードは、データベース検索と雑誌検索で組み合わせて統合された。使用された用語は、リストされたキーワードを組み合わせるためにANDを使用して検索し、可能であれば検索の重複を取り除くためにORを使用して検索した。検索された論文の参考文献は、著者の検索では見落としていた可能性のある関連論文のために評価された。試験管内試験研究と生体内試験研究の両方が含まれている。

検索結果

オリーブオイルの化学と薬理・オレウロペイン

オリーブやオリーブオイルの有益性は、人間の健康に対する食事効果に基づいて観察されていた。オリーブオイルの薬理学的特性は、主にフェノールの含有量によるものである。オリーブに含まれるフェノール性オレオシドには、オレウロペイン、ジメチルオレウロペイン、リグストロシド、オレオシドがあり、オレウロペインの割合が最も高く、若いオリーブの乾燥物中の含有量は 140 mg/g にもなる28,29。オレウロペインの分子は、ポリフェノールである4-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼン-1,2-ジオール（ヒドロキシチロソールとしても知られているエレノール酸と呼ばれるセコイリドイド、そしてグルコースの分子という3つのサブユニットを持っている30。オレウロペイン-アグリコン（図2）は、機械的な破砕と圧搾が行われるEVOOの生産、およびエステル結合を切断することができるβ-グルコシダーゼ酵素の生理的な放出に由来している24,31。EVOOはオリーブオイルの中で最も優れた形であり、その製造技術（熟したオリーブを機械的に圧搾すること）により、通常のオリーブオイル（バージンオイルや精油）と比較して、親油性の高い成分をほとんど保持している。オリーブオイルには、神経保護効果のあるオレウロペイン・アグリコンが含まれていると考えられている。

図1　オレウロペインの化学式

図2　オレウロペイン-アグリコンの化学式

いくつかの試験管内試験および生体内試験の研究では、オレウロペインおよびその誘導体の多元的な効果が示されている。オレウロペインのポジティブな特性には、抗酸化作用、抗糖尿病作用、抗菌作用、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用、肝保護作用、心保護作用、抗老化作用、抗炎症作用、神経保護作用などがある。

表1　オレウロペインの最も重要な効果

プロパティ /観測された効果/ 参考文献

酸化防止剤

低密度リポ蛋白質（LDL）の酸化を抑制 54,55
一酸化窒素を消去し、誘導性一酸化窒素合成酵素の発現を増加させる 56
マクロファージにおける誘導性一酸化窒素合成酵素の誘導 57
酸化に抵抗するLDLの能力を増加させ、総コレステロール、遊離コレステロール、エステル化コレステロールの血漿中濃度を低下させる 58
白血球における抗酸化作用 59
脂質過酸化を下げる 57

抗炎症性

リポキシゲナーゼ活性とロイコトリエンB4産生 59

抗動脈硬化性

単球体細胞の内皮への付着を減少させ、減少させる
細胞接着分子-1 mRNAとタンパク質60

抗がん剤

成長がん細胞（LN-18,TF-1a、786-O、T-47D、RPMI-7951,LoVo）を阻害 61
乳がん細胞の生存能力を低下させる 62
細胞のアポトーシスを誘導してMCF-7の生存能力を低下させる 63
細胞増殖抑制（MCF-7,T-24,BBCE） 64

抗菌性

グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強い抗菌作用 65,66
マイコプラズマ67に対する抗菌活性
発症を抑制することができる。黄色ブドウ球菌、サルモネラ菌、セレウス菌、肺炎桿菌、大腸菌、カンピロバクター・ジェジュニ、ヘリコバクター・ピロリ 68-72

抗ウイルス性

抗ウイルス性：単核ヘルペスウイルス、ヘパティスウイルス、ロタウイルス、ウシライノウイルス、イヌパルボウイルス、ネコ白血病ウイルス73
対抗ウイルス剤　呼吸器合胞体ウイルス、3型パラインフルエンザウイルス 74

現在進行中のオリーブオイル、EVOO、またはオレウロペインの臨床研究は、表2に記載されている（フェーズ：募集中または未募集、https://clinicaltrials.gov）。フェノールオレオシドは、科学者の間で薬理学的に活性な物質の人気のあるグループであり、多くの異なる疾患（例えば、高血圧、アルツハイマー病、潰瘍性疾患、DM2,…）に影響を与えるのに適している可能性があることが、以下からわかる。

表2　オリーブオイル、EVOO、またはオレウロペインの現在進行中の研究

(clinicaltrials.gov)

NCT番号タイトル状態条件登録開始日

NCT03779529 EVOO Coratina Intervention on Lipids in non-diabetic Hypertensive Patients Undergoing Hemodialysis Recruiting Chronic Kidney Disease Stage V 24 2018年7月1日
NCT03820336 健康な生殖年齢女性におけるEVOOの心血管系への影響未募集高血圧症;血管硬直症 2019年2月40日
NCT03824197 オーバーン大学アルツハイマー病のオリーブオイルに関する研究未募集アルツハイマー病;脳アミロイド血管症 2019年2月30日
NCT03408847 潰瘍性大腸炎慢性軽度のUC患者を募集しているUC患者における単細胞コーラティーナエキストラバージンオリーブオイル 2017年11月20日 2017年11月20日
NCT03528603 オレオカンタール摂取後の血小板反応性の急性評価血小板凝集;栄養・代謝疾患;循環器疾患 50 2018年4月2日
NCT03053843 心房細動の再発性不整脈の予防における地中海式食事療法プラスエキストラバージンオリーブオイル;心房性不整脈640 2017年3月22日
NCT03891927 血糖コントロール、インスリン抵抗性、インスリン分泌に関するエキストラバージンオリーブオイル未募集インスリン抵抗性80 2019年5月1日
NCT03081065 地中海式食事療法とうつ病の再発未募集うつ病750 2017年3月20日
NCT03447301 エキストラバージンオリーブオイルの毎日の摂取が糖尿病患者の血糖値に及ぼす影響未募集の2型糖尿病患者 400 2018年2月25日
NCT03362996 エキストラバージンオリーブオイルを用いた軽度認知障害患者の管理 150 2016年11月9日
NCT03796780 いくつかの心血管リスク因子に関するエキストラバージンオリーブオイルと精製オリーブオイルの比較心血管リスク因子募集 40 2019年1月1日
NCT03024359 一価不飽和脂肪酸と褐色・褐色脂肪組織の肥満者募集ヒト50 2017年1月号

神経保護におけるオレウロペインの動物学的研究

利用可能なデータは、EVOOの投与、特にオレウロペイン-アグリコンの摂取が、動物モデルにおいて神経保護効果を有することを示している。表3にまとめられているように、記憶機能および行動が有意に改善されている。オレウロペイン-アグリコンの保護作用については、アミロイドβ凝集の抑制、アミロイドβ凝集毒性の低減、自然オートファジーの促進、リソソソーム機能などのメカニズムが提案されている。同様に重要なのは、その抗炎症作用であると考えられる。

表3　神経保護におけるオレウロペインの動物学的研究

動物の結果の参考文献

C57B1/6J マウス文脈記憶力の向上、加齢に伴う運動協調障害の減少、運動制御に関連する脳領域での脂質過酸化と炎症マーカーの減少 37
TgCRND8 マウス記憶障害の改善、βアミロイドレベルとプラーク沈着物の減少、mTOR阻害によるオートファジーマーカーの発現増加 38
TgCRND8マウスピログルタミン酸-3アミロイド-βタンパク質（βアミロイドプラークの主要成分）の凝集を減少させることで大量に減少 39
ウィスターラットアミロイドβ凝集体の毒性を減少させ、可溶性アミロイドβオリゴマーの量を減少させた。
CL2600 Caenorhabditis elegans プラーク沈着量の減少;毒性のあるアミロイドβオリゴマーが少ない 41

神経保護としてのEVOOを用いたヒト研究

著者らは、EVOOが認知機能の低下に対して試験された2つの研究13,36のみを検出した。いずれも無作為化比較試験であった。イタリアの研究13では、イタリアの高齢者の認知機能に影響を与えるかどうかを調べるために、すべての植物油を少量のエキストラバージンオリーブオイルに置き換えた。研究期間は1年間であった。平均年齢70歳の健康な高齢者110名が参加した。55人の被験者が地中海式ダイエット（MedDiet）を摂取し、実験群の55人がMedDiet+EVOOを摂取していた。摂取量は、MedDiet群で30±12g、MedDiet+EVOO群で26±6gであった（p=0.044）。

この結果から、認知機能スコアの短期的な改善度が高いのは、MedDiet単独よりもMedDiet+低用量のエキストラバージンオリーブオイルを摂取した被験者の方であることが明らかになった。このように、EVOOは神経保護効果があるのかもしれない。

2番目のスペインの研究36では、MedDietを試験した対照介入の認知への影響が評価された。この研究は6.5年間行われた。被験者は非認知者285人で、そのうち44.8%が男性、55.2%が女性であった。認知評価時の平均年齢は74.1±5.7歳であった。その結果、EVOOを豊富に含むMedDietを長期的に介入させると、対照食に比べて認知機能が改善されることが示された。また、EVOO-rich MedDietを摂取した被験者では、対照食に比べてMCIが少なかった。このように、認知機能低下に対する神経保護効果が確認された。

議論

EVOOは熟したオリーブを機械的に圧搾して作られる最高品質のオイルである。この製法により、強い抗酸化作用と抗炎症作用を持つ成分のほとんどを保持することができる。オリーブオイルに工業的な加工（抽出や精製）を施すと、オリーブオイルの品質は低下する。EVOOと精製されたオリーブオイルを比較すると、精製された方が酸化性脂質の損傷、フリーラジカルの形成、炎症活性に対する保護力が低いことがわかる。エキストラバージンオリーブオイルの主なフェノール物質であるオレウロペイン-アグリコンと神経保護効果が関連していると考えられている13。

in vitroとin vivoの両方の研究の結果は、EVOOの重要なフェノール成分であるオレウロペイン-アグリコンは、認知機能低下に対する正の神経保護効果を持っていることを示している。13,36-42これは特に記憶機能と行動に関係している。

動物モデル研究では、この認知機能の改善に関連した作用機序が示唆されている。それはオートファジーの誘導であり、それは順番にアミロイドβ凝集体の量を減少させる。もう一つの能力は、蓄積したアミロイドβの細胞毒性を利用して、活性化したアストロサイトやミクログリアからの炎症を抑えることである。エクストラバージンオイルがこの効果を発揮するメカニズムの一つに、低密度リポタンパク質の抗酸化含量の増加と栄養学的効果が含まれている。

これらの研究の複雑さと可能性のある距離のため、EVOOの人体への作用機序と生理学的効果についての直接的な研究はない。利用可能なヒトのデータはすべて動物モデルからの外挿に基づいている。しかし、EVOOはアルツハイマー病に関連した症状の予防や緩和に有用な食品であると真剣に推測されている。しかし、特に代謝経路やバイオアベイラビリティーの観点から、ヒトへの効果を検証するためには、より多くの研究が必要である。実際、遺伝子発現に対するEVOOの効果はまだ研究されていないというのが実情である35。

一般的な推奨事項として、バージン・オリーブオイルの保護効果は、人生の最初の数十年間に最も重要であるとされており、バージン・オリーブオイルの摂取による健康効果は、思春期前に開始し、生涯にわたって維持されるべきことを示唆している。

このレビューの限界は、ヒトを対象とした研究の数が比較的少ないこと、その方法論の違い、およびMedDietと一緒にEVOOの効果を研究していることに関連している。これらはすべて、議論された結果の過大評価につながる可能性がある。

結論

地中海食が神経変性疾患の予防に有効であることは、多くのエビデンスから明らかになっている。地中海食はエキストラバージンオリーブオイルの摂取量が多いことから、オリーブオイルに含まれるオレウロペイン・アグリコンを中心とした生体分子の複合体が地中海食の効果に関与しているのではないかと考えられている。オリーブオイルとその生体分子が神経疾患に及ぼす有益な効果は、様々な細胞経路の観点から広範囲に研究されていた。オリーブオイルの保護活性を示す研究には、以下のようなものがある。

マウスの脳虚血・再灌流傷害後の脳梗塞の体積を減少させる。46,47
炎症性バイオマーカー（TNF-α,IL-lα,iNOS）を減少させる。48
LDL酸化に対する抗酸化作用。45
脳レベルでの酸化ストレスに対する抗酸化作用。　46,47
脊髄損傷後の COX-2の阻害。（動物モデル）　49,50
アミロイド凝集の阻害（試験管内試験）51
アミロイドβ42 沈着物の減少。（動物モデル） 41
pE3-Aβ産生の抑制。（動物モデル） 52
6-OHDA により誘導される酸化ストレスとアポトーシスの減少。（試験管内試験） 53

さらに、本研究の結果は、EVOOに含まれているセコオリドイド系のオレウロペイン・アグリコンを食事に摂取することが、認知機能の低下していない高齢者の認知機能低下の遅延にプラスの影響を与えていることを示している。また、この油の摂取と認知機能の低下との間には縦断的な関連性がある。

さらに、オレウロペイン-アグリコンそれぞれのEVOOの認知機能低下の遅延に対する健康効果を確認するために、より多くの無作為化比較試験や縦断的観察試験を実施する必要がある。