COVID-19 感染・重症化リスク因子/性別

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男女の性別によるリスク・重症化の違い

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この明らかなACE2パラドックスは、タンパク質のレベルを調節する翻訳後のイベントと、膜結合型と可溶性型の間のバランスによって説明されるかもしれない。

実際、ACE2は内皮細胞からADAM17(ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ17)が介在する「脱落」を受け、その結果、触媒作用と生理活性を持つエクトドメインが循環に放出されることになる(9)。

したがって、2014年に、研究者たちは、循環するACE2酵素がインフルエンザA(H7N9)ウイルス誘発性急性肺損傷に対する保護を提供することを発見した(10)。

一方、ACE2の遺伝子をオフにすると、H5N1に感染したマウスでは重度の肺障害が生じたが、ヒトACE2を投与したマウスでは肺障害が緩和された(10)。

さらに、組換えヒトACE2の単回投与(GSK2586881;0.2mg-kg-1または0.4mg-kg-1 i.v.、NCT01884051)は、前臨床試験および臨床試験の両方で肺動脈性高血圧症の血行力学的効果を示すことが示されている(11)。

ACE2遺伝子変異

いくつかの先行研究では、ACE2遺伝子の遺伝子変異がヒトの体内のACE2レベルに影響を与える可能性があることが示唆されている。

Leeds Family Studyでは、534人の被験者の血漿中のACE、ACE2、中性エンドペプチダーゼ(NEP)活性が測定され、循環ACE2の表現型の変化の67%までが遺伝的要因によって占められることが示された(12)。

さまざまな多型の中で、ACE2 rs2106809がACE2レベルに一次的な影響を及ぼすのではないかと推測されている。

ACE2の循環レベルは、CCまたはCT遺伝子型ではTT遺伝子型に比べて高くなる傾向がある。

これは、内皮機能を調節するマイクロRNAが、翻訳抑制や転写後分解を介して内皮機能を調節している可能性があることを示唆している。

民族間、人種間のACE2分布

さらに、異なる人種および民族間でのACE2変異体の分布頻度のいくつかの有意差が記載されている。

最近の単細胞RNA-sequencing(RNA-seq)解析では、アジア人男性は組織ACE2の発現が高い可能性があることが示された(13)。

中国東北部の漢民族集団で実施された別の症例対照研究では、血清ACE2活性は、女性のEH(本態性高血圧)患者の体格指数(BMI)、脈圧、およびエストロゲンレベルと負の相関を示した (14)。

これらの観察は、ACE2循環レベルの心血管保護効果を示唆しており、同時にエストロゲンがACE2発現と活性レベルのアップレギュレーションに関与していることを証明している。

これはCOVID-19感染における女性と男性の相対的な保護を説明するものであろう。これらの証拠を総合すると、COVID-19に対する性の素因は、男性の方が感受性が高く、特異的なACE血漿プロファイルを反映している可能性があることを示唆しているように思われる。

子供のACE2

このような関連性のある傾向は、子供にも見られた。一般に小児は成人よりもACE2のレベルが高い(16)。例えば、FAPGGベースの酵素活性アッセイを用いた場合、小児(生後6ヶ月から17歳まで)のACEレベルは13-100 U/lであるのに対し、成人のACEレベルは9-67 U/lである。

注目すべきは、COVID-19が確認された小児は一般的に軽度の症状を呈しているという事実である。新しい研究によると、中国の子どもたちの間のコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の症例は、成人の症例よりも重症度が低いことが明らかになっている。

中国の患者1,099人を対象とした研究では、確認された症例のわずか0.9%が9歳未満であったのに対し、10~19歳ではわずか1.2%であった(17)。

ノースカロライナ州で行われたマウスの研究でも同様の現象がBaricらによって報告されている。SARS-CoVはかなりよく複製することができるが、若い動物は病気の点では感染に対して本当に抵抗力がある。高齢の動物を試験したところ、SARSの病気の重症度が上昇しました(18)。

母体への影響

我々の意見では、年齢とCOVID-19疾患重症度との間の相関関係の説明は、高齢化した免疫系の免疫低下(immunesenescenceと呼ばれる)だけでなく、出生時からの子供を特徴付ける可能性のある特異なACE血漿プロファイルにも関連しているかもしれない。

実際に女性の妊娠中期から後期には、ACE2 の尿と血漿レベルの増加だけでなく、局所的な胎盤/子宮の生産と ACE2 の活性の増加が発見された。

これは、ACE2の胎盤-胎児血流と急速な胎児の成長の強化における全身的な血行力学的役割を示唆している。 (19)。

ACEは胎盤を通過することができ、母体の免疫や他の種類の保護可溶性因子を赤ちゃんに伝達することができる。

中国におけるCOVID-19の小児患者の疫学的特徴と感染パターンから、成人とは対照的に、若年患者では有意な性差がないことが明らかになった(20);これはおそらく小児と青年の性成熟度の影響によるものである。

男性の精巣

実際、エストラジオールはERを介してACE/ACE2およびAT1/AT2受容体のモジュレーターとして知られているだけでなく、ACEは男性の生殖にも関係している。精巣ACEの触媒活性はACEのカルボキシ末端ドメインのみを含み、アンジオテンシンI以外の基質に対して未知の作用を示している(21)。

 

この病気が高齢のものよりも非常に若い動物やヒトではあまり頑健でない理由は、したがって、子供たちが経験した「風邪」ウイルスへの以前の感染によって提供されるいくつかの「交差免疫」だけにあるのではなく、結果として、老化のプロセスによって影響を受けない強力な免疫システムだけにあるかもしれません。

緩衝効果によって、抗体を中和するのと同じように、可溶性ACE2は、子供や無症候性の人々がより良い細胞標的へのウイルスの拡散を打ち消すのに役立つかもしれない。

一方では、これは感染を封じ込めるのに役立つかもしれません。他方では、これはまた、これらのキャリアが循環ウイルスの重要なリザーバーになる可能性がありますので、これは近い将来に私たちの注目に値する。

免疫反応の性差

男性のCOVID-19患者は報告された症例の3分の2以上を占めている。(73%対27%)

また、男性患者では2019-nCoVで死亡する可能性が1.5倍以上高くなっている。(死亡率:2.8%対1.7%)。

男性は一般に、I型IFNと炎症性サイトカインの産生量が少なく、循環T細胞の数が少ないと考えられている。

エストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲンなどの性染色体遺伝子と性ホルモンは、性別間の免疫反応の異なる調節に寄与する。

栄養状態や腸内微生物叢の組成などの環境要因も、男性と女性で異なった免疫系の発達と機能を示す。

Sex differences in immune responses
In this Review the authors discuss some of the key differences that exist between male and female immune functions. They explain how these differences lead to s...

ウイルス、細菌、寄生虫、真菌によって引き起こされる感染症の重症度、有病率、病因は性差によって異なり、一般に男性が女性よりもこれらの感染症にかかりやすい。

SeXX Matters in Infectious Disease Pathogenesis - PubMed
SeXX Matters in Infectious Disease Pathogenesis

自己免疫性脳脊髄炎(EAE)マウスと多発性硬化症患者の末梢単核細胞では、メスはTH1細胞の活性化とIFNγ産生レベルの増加を示すが、オスはT細胞でのPPARα発現のアンドロゲン受容体調節により、TH17細胞応答が大きくなる。

自己免疫性脳脊髄炎(EAE)雌マウスと多発性硬化症の重症型のメスマウスでは、高用量のエストロゲンを投与すると、細胞性免疫反応が抑制され、疾患の症状が緩和される。

Estriol Combined With Glatiramer Acetate for Women With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomised, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial - PubMed
National Institutes of Health, National Multiple Sclerosis Society, Conrad N Hilton Foundation, Jack H Skirball Foundation, Sherak Family Foundation, and the Ca...

多くの場合、細菌ワクチンやウイルスワクチンに対する抗体反応は、男性よりも女性の方が高い。これは、効果的なワクチンの投与量は男性よりも女性の方が低くても良いことを意味するかもしれない。

不活化インフルエンザワクチンを用いた用量反応研究では、半量インフルエンザワクチンを半量接種したヒトの女性は、全用量ワクチンを接種した男性と同等の抗体価を達成した。

Half- Vs Full-Dose Trivalent Inactivated Influenza Vaccine (2004-2005): Age, Dose, and Sex Effects on Immune Responses - PubMed
Antibody responses to intramuscular half-dose TIV in healthy, previously immunized adults were not substantially inferior to the full-dose vaccine, particularly...

TMPRSS2は、SARS-Cov2の宿主への侵入に必要とされる重要な因子。 前立腺癌の主要な調節因子でもあり、アンドロゲンに応答して発現を強くアップレギュレートする。

より高いTMPRSS2発現に関連する一塩基多型の保有患者は、二つのコホート研究でインフルエンザ感染の影響を受けやすかった。 このことは、COVID-19における男性の死亡率の高さを部分的に説明するかもしれない。

TMPRSS2は、エストロゲンのシグナル伝達に反応する可能性がある。 アンドロゲン受容体阻害療法がCOVID-19の肺症状に対する感受性と死亡率を低下させるかもしれないという仮説。

TMPRSS2 and COVID-19: Serendipity or opportunity for intervention?
TMPRSS2 is both the most frequently altered gene in primary prostate cancer and a critical factor enabling cellular infection by coronaviruses, including SARS-C...

理論的には、高アンドロゲンの表現型は、COVID19のウイルス量の増加、ウイルスの播種の増加、および肺病変の重症度と相関している可能性がある。 頭髪が少ない、胸毛が濃い、にきび、脂性肌、での高リスク?

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アンドロゲンの影響

スペインのCOVID-19入院患者において男性型脱毛症AGA(若ハゲ)が高頻度で観察される。

予備的観察研究ではCOVID-19肺炎診断で入院した患者41人のうち29人(71%)で、臨床的に有意なAGAが診断された。

推定されるAGA有病率は31~53%。

COVID-19感染の重症度の増加の危険因子として確認された場合、抗アンドロゲン療法がCOVID-19感染後に重篤な症状を発症するリスクを減らす可能性がある。

ヒドロキシクロロキンのアナログであるリン酸クロロキンは、げっ歯類のテストステロンを減少させることが示されている。

米国FDAは最近、COVID-19の治療薬として一酸化窒素の緊急使用の拡大を許可した。
一酸化窒素の使用は、前立腺癌のアンドロゲン受容体活性を阻害することが示された。

A preliminary observation: Male pattern hair loss among hospitalized COVID‐19 patients in Spain – A potential clue to the role of androgens in COVID‐19 severity
アンドロゲン高リスクのメカニズム

アンドロゲンがCOVID-19疾患を悪化させるカニズムは少なくとも2つある。

ひとつは、アンドロゲンによって調節されるTMPRSS2は、SARS-Cov2がACE2を介して宿主細胞への侵入する際のSタンパク質の活性に必要である。

2つ目は、アンドロゲンの免疫抑制効果。
多くの免疫細胞はアンドロゲン受容体を発現しており、これらの免疫機能はアンドロゲンによって調節されている

Androgen hazards with COVID-19 in: Endocrine-Related Cancer Volume 27 Issue 6 (2020)
無症候性患者の拡大

SARS-Cov2ウイルス曝露量はCOVID-19重篤化に影響する。 社会的距離を開けることによりウイルスの感染量が少なくなることで、感染したとしても軽症ですむ可能性は高まる。 一方で、無症候性の感染者もより多く生まれるため、感染が大きく広がり持続する可能性がある。

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低テストステロンのリスク

テストステロンのレベルが低いと、呼吸筋の活動や全体的な筋力と運動能力が低下する可能性がある。一方で、正常な循環テストステロンのレベルは、いくつかの呼吸結果に保護効果を示す。

動物とヒトの両方で行われたいくつかの研究では、性腺機能低下症は炎症性サイトカインの増加に関連し、テストステロン治療はIL-1β、IL-6、およびTNF-αを低下させることが示された。

https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(20)30116-5/pdf

エストロゲンの免疫への作用

A Multi-hospital Study in Wuhan, China:Protective Effects of Non-menopause and Female Hormones on SARS-CoV-2 infection
Objective To determine the correlation between menstruation status/sex hormones and prognosis of COVID-19, and to identify potential protective factors for fema...

閉経後のCOVID-19患者は、閉経していない同年齢の女性患者よりも入院期間が長くなる。

規則正しい月経は、COVID-19患者にとって重要な防御因子である可能性がある。

重症ではない女性では、重症の女性患者よりもテストステロンのレベルが高い。

エストラジオールがテストステロンからの潜在的な負の影響に対してより強い保護効果を持っていることを示す。

高用量のエストラジオールは炎症性サイトカイン(例えば、IL-1β、TNF-α)の産生を阻害する可能性があるが、反対に生理学的レベルのエストラジオールによる刺激ではそれらの産生を増強する。

エストラジオールの免疫系への影響は、主にその濃度、分布、およびさまざまなリンパ系細胞における2つの主要なエストロゲン受容体-ERαとERβの発現の違いによるものである。

エストラジオールは、細胞性免疫応答と体液性免疫応答の両方に関与している。

エストラジオールはまた、サイトカインとケモカインの発現を調節することにより、単球から炎症性樹状細胞への分化を開始し、ナイーブT細胞への内在化と抗原提示を促進することができる。

したがって、エストラジオールはサイトカインまたはIL2R、IL6、IL8、TNFαおよびC3などの免疫タンパク質の調節による女性のCOVID-19患者の保護因子である可能性がある。

女性の症状の重症度と結果は、ホルモンの変動時に変化する可能性がある。

X染色体の不活性化からの脱出

X染色体不活性化からの15%のランダムな脱出により、肝臓と肺、胃腸組織などのACE2発現レベルは男性と女性との間で異なる。

胃腸組織のACE2発現の男女での違いは、糞便感染を含むさまざまな感染パターンを作り出す可能性がある。

重度の肥満患者での重症度の違いも説明できるかもしれない。

COVID-19 and ACE2 in the Liver and Gastrointestinal Tract: Putative Biological Explanations of Sexual Dimorphism - PubMed
COVID-19 and ACE2 in the Liver and Gastrointestinal Tract: Putative Biological Explanations of Sexual Dimorphism

IgG抗体産生の不一致

中国での331人のCOVID-19感染患者の抗体調査

女性患者におけるIgG抗体の生成は、疾患初期段階の男性患者よりも強かった。

このことは、男女間の感染感受性の違いの一部を説明するかもしれない。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32383183/

COVID-19の臨床試験は変数として性別を含める必要がある。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32392184/
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