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進行ステージ
COVID-19には3つのステージがある。 最初の2つは身体がウイルスを攻撃している段階で、より厄介なのは3つ目のステージで、免疫系がウイルスを攻撃している段階だ。 この3つ目のステージは凶悪で、ウイルスそのものよりもはるかに多くのダメージを与える。
これらの病期を理解することは、患者の治療方法に大きな影響を与える。 積極的な治療が必要か、治療が過剰であるか、患者がどのステージにいるのかに応じて治療を行わなければならない。 ほとんどの患者が経験するステージ１は、SARS-Cov2ウイルスが侵入する宿主を攻撃するときだ。
ウイルスはACE 2受容体と呼ばれるタンパク質を利用するが、この細胞は肺や腸にあり、場所によって人の症状が異なってくる。 たとえばウイルスが気道に定着して咳を起こしたり、ウイルスが消化管で複製するのであれば下痢を引き起こす。
人体の免疫系はウイルスへの特異的抗体とT細胞の応答によってを停止しようとする。 免疫系には、特定のウイルスに対して応答するために、サイトカインストームと呼ばれる免疫の応答の波がより大きくなった炎症性因子が発生するようデザインされている。
この反応は非常に大きな症状を示す。進行すると低酸素状態を誘発し、多くの息切れなどの深刻な症状が見られる。そして事態は、肺炎または急性呼吸窮迫症候群のように、さらに深刻になる。
ステージ2は患者の約20％に影響を及ぼす。 このウイルスは、免疫系によってコントロールすることができないほど速く複製される。 このことが原因で肺が炎症を起こし呼吸器の問題を起こす可能性がある。
大量のウイルスに感染しても同様の問題を起こすことがある。 たとえば、19人の患者のウイルス感染にさらされた医療従事者は、より深刻な感染症を示した。
このような問題は、脆弱な人々の間でも起こりうる。 っｂにある人々、または別の病気や薬を服用している人では、ウイルスの弱いまたはより遅れた抗体反応を引き起こす可能性がある。
患者の疾患が、もし第1ステージから第3ステージへと進むと、チェックされなかったウイルス成長する。 科学者は、これを過炎症フェーズと呼んでいる。 このフェーズでは、ウイルスはまだ存在するがそれほど活発ではなく、免疫系が自分自身を攻撃し始める。
これは身体自身が引き起こす炎症反応であり、臓器のシステムを制限し始める。心臓や腎臓が機能不全を始め、臓器全体のシステムが不全に陥るフェーズであり、これによりウイルスは人々を殺していく。
このステージシステムの考え方は、 スペインとスイス、そして米国の病院で採用され始めている。
これらの研究が示唆するのは、ステージ1 、2ではウイルスは敵であり、免疫システムをサポートする薬物が必要になるであろうということ。 しかし、ステージ3での最善な方法は、おそらく免疫系を抑制して、致命的な状態に陥ることを阻止することだ。
重症化指標
疾患予測の潜在的なバイオマーカー
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352397/
COVID-19の高齢患者における死亡の危険因子
呼吸困難および胸痛/不快感は、重度の肺炎を表しており、死亡した高齢患者でより一般的に見られた。
生存している高齢患者ではより高い発熱が顕著であった。
本研究のデータは、発熱のない患者が高齢である可能性が高いことを示唆している。
加齢による高齢者のベースライン体温の低下が原因である可能性がある。
亡くなった患者の低い発熱であった患者の率は驚くべきものである。
細菌感染症の913人の患者（65歳以上の75％）の研究では体温の低下が死亡リスクの増加と関連していることもわかっている。
海南総合病院に入院したCOVID-19患者の臨床的特徴をレビューした最近の研究では、若年者と中年者、および高齢者の間の発熱の有病率に有意差が見られた。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637420300518
肺の異常
CTスコアは、ステージ1（0〜4日）からステージ2（5-9日）で増加し、ステージ6（28日）でも98.1％で異常が示された。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32325282/
ウイルス排出期間
ウイルスの複製とクリアランスは、体の防御メカニズムによって決定される。適応免疫応答は、ウイルスの複製を阻害することによってウイルスクリアランスを担う。
中央値は12日(9～14日)
ウイルス排出の最短期間は4日、コホートの最長は34日
生存者のウイルス排出期間の中央値は20.0日、最長は37日
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/23744235.2020.1748705?journalCode=infd20
ウイルス排出まで60日間
COVID-19症状の発現から60日間（最初の陽性から55日間）のSARS-CoV-2ウイルス排出が記録された71歳の女性の症例報告。
知られる限りウイルス排出の最長期間。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342849/
10%で30日以上
長期のSARS-CoV-2 RNA排出はまれな現象ではない。
COVID-19と診断された患者のほぼ10％は、症状がなくなった後でも、RNAの排出が30日以上続いた
これらの長期的RNA排出患者では、症状発現後9週目に、IgMが高レベルであった。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32347980/
フェーズ別の免疫応答と対策
予防フェーズ
未感染。予防フェーズ
潜伏期間
4.5～5.8日
フェーズ1 軽症・無症候
ウイルス反応フェーズ
感染から1～2日(8.2～11.5日間) 97.5%は12日以内に発症
感染者全員が通過するフェーズ。SARS-Cov2ウイルスのACE2受容体を介した侵入。
- 患者は無症候性または侵入し定着した場所で症状を示す。
- ウイルスの急速な複製と細胞の溶解 抗ウイルスアプローチ
- 適応免疫応答が始まる。
- インターフェロンγ(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型)は二日まで低く抑えられる。
軽度の患者
白血球数、リンパ球数は正常または減少
後に重症化する患者
- 重症化する患者では自然免疫応答が低く抑えられる。
- 好中球数、炎症マーカー、Dダイマー、血中尿素、およびクレアチニンレベルが一般的に高く、リンパ球数はさらに減少（好中球/リンパ球比率(NLR)が高い)
- 炎症性サイトカイン13のうち、IL-6、MCP1、CXCL1、CXCL5、CXLC10（IP10）はアップレギュレートされる
- 男性では、併存症、発症から入院までの時間、腎機能の異常、プロカルシトニン値の上昇のすべてが死亡と有意に関連。[R]
フェーズ2 進行期 (20%で中等度の症状)
数日後 患者の20%で急速に進行。ウイルスの急速な増殖、肺や呼吸器症状の悪化、強力な自然免疫反応
- ACE2のダウンレギュレーション？
- ウイルスクリアランスの低下？
フェーズ3 重篤期
宿主反応フェーズ
肺病変は平均14日でピーク、低酸素、すりガラス浸潤、ARDSへ
死亡率の推定値は2%(年齢によって異なる)
- 免疫の過剰活性。身体の免疫応答によるサイトカインストーム。
- 後期肺炎、肺浸潤 ARDフェーズ、臓器が機能不全を起こし、最悪死に至る。ウイルス量は減少している。[R][R] 免疫抑制が必要
- CRP↑、IL-6↑[R]
- フェリチン平均 死亡者1297・6 ng / ml 生存者614・0 ng / ml[R]
- ARDS：IFNγ↑、IL-２↑、IL-７↑、IL-10↑、顆粒球コロニー刺激因子↑、MCP1↑、IP10↑、MCP1↑、MIP1A↑、TNF-α↑、
- 感染の後期では自然免疫の活性、ACE2の阻害が逆効果となる可能性。
- 集中治療室（ICU）の患者、ヘモグロビンとアルブミンの濃度が大幅に低下、CRP、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、LDH増加。リンパ球数はICU患者で有意に減少、ICU患者と非ICU患者の両方の単球は大幅に減少。 T細胞の数もICU患者と非ICU患者で大幅に減少[R]
散逸期
14日以降 肺病変が徐々に吸収され、線維症を示すいくつかの索状の高密度の影が残る。
治療アプローチ
ウイルス反応フェーズと宿主反応フェーズ
ウイルス反応フェーズ（黄色)
初期の症状と軽度の症状は、侵入したウイルスの作用によるものであり、それに対応した免疫反応が原因。
過剰な宿主応答フェーズ（赤)
SAR-CoV-2感染によって生じる重症化と高い死亡率は、宿主が感染から保護するために誘導する過剰な免疫応答によって引き起こされる副次的なダメージが原因。
この段階では、抗ウイルス戦略とともに、高度な免疫抑制が必要になる。
左上（青) ウイルスの宿主への侵入を防ぐアプローチ
付着の防止
- ブロックする天然または人工抗体/フラグメント
- ウイルスSタンパク質-ACE2との相互作用
- クロロキン
- エモディン
- プロマジン
融合の防止
- カモスタット
- ナファモスタット
- クロロキン
免疫細胞によるウイルスの除去
- 細胞傷害性Tリンパ球
- ナチュラルキラー細胞
右上（緑) ウイルスの複製と生存を阻害する
ウイルスプロテアーゼ阻害剤
- ロピナビル-リトナビル
- ネルフィナビル
- シナンセリン
- フラボノイド
- ジアリールヘプタノイド
ウイルス核酸、タンパク質合成阻害剤
- レンデシビル
- リバビリン
- ソフォスブビル
- TypeIインターフェロン
- オセルタミビル、ザナミビル
下（水色) 過剰な免疫応答を抑制するアプローチ
過剰な免疫応答を弱める
サイトカイン阻害
- 抗IL-6
- IL-1受容体拮抗タンパク質
- JAK阻害剤
静脈内免疫グロブリン（IVIg）
http://www.ijo.in/article.asp?issn=0301-4738;year=2020;volume=68;issue=5;spage=693;epage=702;aulast=Shetty#ref9
早期介入
初期段階での適応免疫応答の抑制
数学的モデリングを適用したSARS-Cov2感染の検証
宿主の自然免疫応答と適応免疫応答、この2つの免疫応答のタイミングのミスマッチが疾患の進行に大きな影響を与える。COVID-19患者の適応免疫応答は、ウイルス量のピークの前に来る可能性が高い。
適応免疫応答を一時的に抑制し、自然免疫応答との干渉を回避することで、自然免疫がウイルスをより効率的に除去できるようになる。
感染の初期段階での適応免疫反応の開始を遅らせることは、ハイリスクCOVID-19患者の潜在的な治療選択肢となる可能性がある。
COVID-19感染 転帰は時間依存的か？
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720310574
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、無症状から急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、難治性凝固障害、多臓器不全へと急速に進行する感染症である[1]。ヒトにおける発症機序は未だ不明であり、いくつかの研究にもかかわらず、本疾患の管理についての共通の合意は得られていない。
現在入手可能なデータ[2]では、免疫系がCOVID-19感染に対する防御に重要な役割を果たしていることが示されている。
免疫系は免疫機能を刺激し、中毒では、インターロイキン6やD-ダイマーなどの炎症性サイトカインの増加によって示されるように、炎症性反応の長期化をもたらす[3]。同時に、血栓症を引き起こす経路は、炎症性メディエーターによって活性化される；トロンビンは、内皮細胞、血小板、および平滑筋細胞の炎症反応を誘発することができる。
臨床研究[4], [5]では、血栓症と炎症は厳密に相互に関連しているため、抗凝固療法であるヘパリンは炎症反応を減少させることが示唆されている。
最近の病理解剖学的研究 [6] は、COVID-19が典型的なARDSとは異なる臨床的特徴を持っていることを示唆する新たな知見に基づいており、びまん性血栓性微小血管症と末梢臓器機能障害を引き起こす可能性のある強烈な補体活性化の役割を認識している；重度のCOVID-19では補体阻害薬（ヒト化抗C5モノクローナル抗体、エクリズマブ）が検討されるかもしれない。
これらの考察に沿って、COVID-19に対する更なる治療法として、ヒトIL-6受容体に結合し、そのシグナル伝達を阻害する別の組換えヒト化モノクローナル抗体であるトシリズマブがあるようである。
中国の研究[7]では、重度のCOVID-19肺炎患者21人において心強い結果が得られている。現在、COVID-19感染症には特異的な抗ウイルス薬による治療法がないため、本疾患の治療は炎症性カスケードの進行をチェックすることに重点を置かなければならない。
この病気の発症にも治療にも「時間的要因」が重要なようである：「サイトカインストーム」を早期にブロックする必要があるようである。
重症のCOVID-19患者における酸素療法と機械的人工呼吸器支持は、免疫系が「サイトカインストーム」に直面している間の橋渡し療法として、「治す」ことを目的としたものではなく、「時間をかける」ことを目的としたものであることを述べたいと思う。
これらの考察に基づき、私たちは、免疫学的治療と抗凝固療法を用いた早期診断と、炎症性および血栓性カスケードの終末期よりも早期の遮断が、COVID-19感染症患者の転帰を改善するための基本的な要素であるという仮説を立てることができる。
湖北省がウイルスと戦った方法 医師たちとの会話
患者を治療する際にどのような対策が有効でしたか？
ZP：医療スタッフは全員、3～4週間ごとに定期的に検査を受けていました。症状があったり、同僚が感染していた場合には追加検査がありました。すべての医療スタッフを守ることがとても重要でした。
XL：COVID-19の患者さんを管理するという点では、個人的には、早期に介入することで、軽症から重症化、あるいは重症化するのを防ぐことが重要だと考えています。
私たちが取るアプローチは、他の炎症反応と同じです。患者さんのインターロイキン-6（シグナル伝達分子）のレベルが高い場合は、モノクローナル抗体を用いてサイトカインストーム（重症の急性炎症反応）の発生を抑制します。しかし、これは早期に行う必要があります。患者さんの状況がすでに非常に深刻な場合は、手遅れになることが多く、何をしても効果がないことが多いのです。
ＹＨ：私は、中国がこの流行に対抗するために最も効果的なアプローチは、これらの患者を隔離するスペースを持っていることだと考えています。軽症の患者の大多数は、隔離するスペースを与え、必要に応じて医療支援と治療を行うことで、ウイルスを他の人に感染させることなく、効果的に回復することができます。
他の国へのアドバイスはありますか？
YH：1つのポイントは、最も基本的で、最も難しいと思いますが、隔離するための十分なスペースと設備を提供することです。また、体温検査や核酸・抗体検査キットなど、患者をスクリーニングするための十分な設備があることも重要です。
私たちの医療スタッフは全員、定期的に検査を受けていました。彼らを守ることは非常に重要でした
個人の保護具も重要です。私の治療を受けている患者さんは、可能な限りマスクを着用してもらうようにしています。
心配は必要だが、パニックになる必要はない。社会的な距離感や自己隔離に注意しなければならない。風邪をひいているだけでも、体調が悪いときはマスクなどの保護具を着用しましょう。