COVID-19 Mortality Risk Correlates Inversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 ng/mL 25(OH)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8541492/
オンラインで2021年10月14日に公開。 doi: 10.3390/nu13103596
Lorenz Borsche,1,* Bernd Glauner,2 and Julian von Mendel3
John H. White、学術編集者
要旨
背景
血中カルシジオール（25(OH)D3）濃度はSARS-CoV-2感染症の重症度と強い相関関係があることが多くの研究で示されている。しかし、D3の低下が感染症に起因するのか、あるいはD3の不足が免疫防御に悪影響を及ぼすのかについては未解決の議論がある。本研究の目的は、この問題に関するさらなる証拠を収集することである。
方法
系統的な文献検索を行い、COVID-19による死亡率とD3血中濃度の関係について、レトロスペクティブなコホート研究および臨床研究を特定した。臨床研究の死亡率は，年齢，性別，糖尿病で補正した。データは相関と線形回帰を用いて分析した。
結果
感染前または入院日のD3血中濃度を報告した集団研究が1件、臨床研究が7件見つかった。2つの独立したデータセットでは、D3値と死亡リスクに負のピアソン相関が認められた（r(17)=-0.4154, p = 0.0770/r(13)=-0.4886, p = 0.0646）。複合データでは、D3値の中央値（IQR）は23.2ng/mL（17.4〜26.8）であり、有意なピアソン相関が認められた（r(32)=-0.3989,p=0.0194）。回帰の結果、D3濃度が約50ng/mLの時に理論上の死亡率がゼロになることが示唆された。
結論
これらのデータセットは、低D3が単なる感染症の副作用ではなく、予測因子であることを示す強力な証拠となる。ワクチン接種が継続されているにもかかわらず、エスケープ・ミューテーションや抗体活性の低下による新たなアウトブレイクを防止または軽減するために、血清25(OH)Dレベルを50ng/mL以上に上げることを推奨する。
キーワード：死亡率、ビタミンD、カルシジオール、カルシトリオール、D3,COVID-19,炎症、SARS-CoV-2,ARDS、免疫状態、免疫不全、レニン、アンジオテンシン、ACE2,ウイルス感染、サイトカイン放出症候群、CRS
1. はじめに
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こすSARS-CoV-2のパンデミックは、1年半以上続いている。集中治療を必要とする患者の数が多く、世界的な健康危機に陥っており、死亡率の高さから接触制限やロックダウンなど日常生活にも大きな影響を与えている。多くの科学者や医療関係者によると，我々はこの災害の終わりにはほど遠い状態であり，したがって，あと数年，おそらく数十年はウイルスとの共存を学ばなければならないとされている[1,2]．
より感染力が強く、より死に至る可能性のある新たな変異が起こると考えるのが現実的である。これまでのウイルス感染の歴史の中で、このような世界的な広がりに直面したことはない。感染者の体内では膨大な数のウイルスゲノムが複製され、また、RNA依存性RNAポリメラーゼはエラーを起こしやすい性質を持っているため、突然変異の発生は今後も続くと考えられる[3,4,5]。したがって，インフルエンザなどの他のウイルス感染症と同様に，特に単一のウイルスタンパク質に対する免疫反応を引き起こすように設計された現在のワクチンでは，ワクチン接種の効果は時間的に限定されると予想しなければならない[6,7,8]。
完全にワクチンを接種した人でも、感染する可能性があることはすでにわかっている[9]。現在のところ、これらの感染症のほとんどは、特に合併症のない若年層では入院に至ることはない。しかし、SARS-CoV-2に対する世界的な集団免疫が期待できない状況では、これらの感染がウイルスの継続的な拡散の基盤となっている。それどころか、人類は新たな変異と新たなワクチンとの間の克服不可能な競争に陥る可能性があり、新たに発生した変異が現在のワクチンに対して耐性を持つようになるリスクが高まっている[3,10,11]。そのため、近い将来、通常の生活に戻れる可能性は低いと思われる。ウイルスの拡散を抑える追加の方法を確立できなければ、マスクの必要性や公共の場での制限は、長い間、我々に付きまとうことになるであろう。
ワクチン接種は、SARS-CoV-2との戦いにおいて重要な役割を果たしているが、上述の状況を考慮すると、唯一の焦点であるべきではない。あらゆる種類のウイルス感染から身を守るための強力な柱の1つは、我々の免疫システムの強さである[12]。残念なことに、これまでのところ、この疑う余地のない自然の基本原理は、責任ある当局によって多かれ少なかれ無視されてきた。現代のライフスタイルは、栄養、体力、娯楽の面で最適とは言い難いことはよく知られている。特に、夏でも多くの人が太陽の下で十分な時間を過ごしていない。その結果、ビタミンDが不足し、免疫系の機能が低下して、予防可能な文明病が蔓延し、感染症に対する防御力が低下し、ワクチン接種の効果が低下している[13]。
本書では、世界的に問題視されているビタミンD3欠乏症[13,14,15,16,17,18,19,20]が、SARS-CoV-2感染症の重症化の主な原因の1つであることを明らかにする。致死率は、高齢者、黒人、合併症のある人のビタミンD3濃度が非常に低いという調査結果とよく相関している[16,21,22,23]。さらに、ごく一部の例外を除いて、冬場や北欧諸国で感染率が最も高くなっている。北欧諸国では、内因性の太陽によるビタミンD3の合成が少ないため、ビタミンD3レベルが低いことが知られている[24,25,26,27]。
ビタミンD3が初めて発見されたのは19世紀初頭のことで、骨格の健康を保証するために必要な必須因子であることがわかった。この発見は、骨軟化症（骨が柔らかくなる）を引き起こすくる病の悲惨な結果と長い間向き合ってきた後のことであった。この病気は、産業革命期に日光を浴びることができず、暗い製造現場で働くことが多かった北欧諸国の子どもたちに特に影響を与えた[28]。20世紀初頭、太陽光が皮膚でのビタミンD3合成を誘発することで、くる病を治療できることが明らかになった。タラの肝油は、ビタミンD3の天然供給源として認識されている[29]。当時、骨軟化症を止めるには、20ng/mLの血中濃度があれば十分であった。この目標は、多くの公式文書に記載されているように、今日でも推奨される血中濃度である[30]。他の多くの出版物と同様に、このレベルは人体の最適な機能を保証するにはかなり低すぎることを示する。
1920年代後半、アドルフ・ウィンダスは、ビタミンD3の構造を解明した。ビタミンD3（生化学名：コレカルシフェロール）の代謝経路を図1に示す[31]。前駆体である7-デヒドロコレステロールは，UV-B（波長280-315 nm）の照射による光異性化によって，皮膚でコレカルシフェロールに変換される。コレカルシフェロールは肝臓に運ばれた後、水酸化されて25-ヒドロキシコレカルシフェロール（25(OH)D3,カルシジオールとも呼ばれる）となり、脂肪組織に数ヶ月間貯蔵され、必要に応じて血液循環に戻される。生物学的に活性な形態は、さらにヒドロキシル化されて、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール（1,25(OH)2D3,別名カルシトリオール）となる。初期の研究では、この変換は主に腎臓で行われると考えられていた。
図1 ビタミンD3の代謝経路
カルシトリオールの化学式を用いて、ビタミンDとそのメタビライトの生化学を異なる色で表現している。ビタミンDの代謝経路は、後続する2つのヒドロキシル化ステップによって特徴づけられる。肝臓では、25-水酸化酵素が25(OH)D3(カルシジオール)を生成し、これは脂肪組織に貯蔵される。1-α-水酸化酵素は、活性型ステロイドホルモンである1,25(OH)2D3(カルシトリオール)を生成し、カルシウム代謝や自然免疫系、適応免疫系を制御する。
ここ数十年の間に、ビタミンD3が人間の健康に影響を与えるメカニズムに関する知識は飛躍的に向上した。ビタミンD3受容体（VDR）とビタミンD3活性化酵素である1-α-水酸化酵素（CYP27B1）が、腸、膵臓、前立腺、免疫系の細胞など、骨やミネラルの代謝に関与していない多くの種類の細胞で発現していることが発見された[32,33,34,35,36]。この発見は、ビタミンD3がこれまで理解されていたよりもはるかに広い範囲で人間の健康に重要な影響を与えていることを示している[37,38]。ビタミンDは、2500以上の遺伝子に影響を与える強力なエピジェネティックな調節因子であることが判明し[39]、がん[41,42]、糖尿病[43]、急性気道感染症[44]、慢性炎症性疾患[45]、多発性硬化症などの自己免疫疾患[46]など、我々の最も深刻な健康問題の数十に影響を与えている[40]。
ヒトの免疫学の分野では，免疫細胞や肺上皮細胞による活性代謝物カルシトリオール-1,25(OH)2D3の腎外合成には，免疫調節作用があることが示されている[47,48,49,50,51,52]。今日では、活性化ビタミンD3が自然免疫系と適応免疫系の両方を制御する上で基本的な役割を果たしていることを示す、説得力のある実験的証拠が数多く存在する[53,54,55,56]。細胞内ビタミンD3受容体(VDR)は、単球/マクロファージ、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞(DC)など、ヒトの免疫反応に関与するほぼすべての細胞タイプに存在する。受容体の結合により「ビタミンD3応答要素」（VDRE）が形成され，免疫応答に関わる多数の標的遺伝子を制御する[57]。このような知見から、カルシトリオールは単なるビタミンではなく、他のステロイドホルモンと同様にヒトの代謝に重要な役割を果たす非常に効果的なホルモンであることが科学界の共通認識となっている。
ビタミンD3のすべての重要な機能に関して確実な効果を保証する血中濃度が再び議論され、40〜60ng/mLが望ましいことが判明した[38]が、これはくる病の予防に必要なレベルをかなり上回っている。
SARS-CoV-2が大パンデミックするずっと前から、十分なビタミンD3の血中濃度が、免疫系の弱さや制御不能によって引き起こされる人間の病気の多くを治すのに有効であることを示す科学論文が増えてた[38,58,59,60]。これには、あらゆる種類のウイルス感染症[44,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70]、特にARDSを引き起こす肺感染症[71,72,73]、さらに自己免疫疾患[46,63,74,75]が含まれている。しかし、日常的なビタミンD3の検査と補給は、今日ではまだ確立されていない。残念ながら、ビタミンD3に関する新しい知見は、医学界ではあまり受け入れられていないようである。ビタミンD3欠乏症を定義する公式の推奨事項の多くは、100年前にくる病を治すために確立された20ng/mLにまだ固執している[76]。
さらに、ビタミンD3の補給に関する多くの推奨事項は、1日あたり5〜20μg（200〜800国際単位）となっており、最適な血中濃度である40〜60ng/mLを保証するにはあまりにも低すぎます[38,77]。これらの誤った推奨の理由の一つは、計算ミスであることが判明した[78,79]。もう一つの理由は、骨軟化症を治すためのビタミンD3治療は、骨の石灰化をサポートするために大量のカルシウムと組み合わせて行われるのが一般的だったからである。このような配合剤の過剰摂取による副作用を調べたところ、血管、特に腎臓にカルシウムが沈着する危険性が高いことが判明した。今日では、ビタミンD3が腸内でのカルシウムの取り込みを促進することから、このような組み合わせの製剤が無意味であることが明らかになっている。カルシウムを補給しなければ、非常に高濃度のビタミンD3を補給しても、特に別の重要な知見を含めれば、血管の石灰化は起こらない。カルシウムの血中濃度が高くても、望ましくない血管石灰化の犯人は、ビタミンDではなく、ビタミンK2の血中濃度が不足していることである。したがって、40〜60ng/mLの範囲の最適なビタミンD3血中濃度を生成するのに必要な4000〜10000単位（100〜250μg）の範囲のビタミンD3の毎日の補給は、約200μg/mLのビタミンK2と組み合わせれば完全に安全であることが示されている[80,81,82]。しかし、このような知識は医学界ではまだ普及しておらず、ビタミンD3の過剰摂取の危険性についての古い警告は、残念ながらいまだによく出回っている。
このような状況から、SARS-CoV-2パンデミックは、ビタミンD3と病気との関連性を示す歴史上2番目のブレークスルーとなりつつあり、人々の健康維持のためにビタミンD3の医学的特性が十分に活用されるようにしなければならない。SARS-CoV-2感染の過程で最も生命を脅かす事象は、ARDSとサイトカイン放出症候群（CRS）である。SARS-CoV-2感染のメカニズムとビタミンD3の間には非常に特異的な相互作用が存在するため、ビタミンD3が基礎となる代謝経路を阻害できることはよく知られている[83,84]。
レニン・アンジオテンシン系（RAS）の一部であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、SARS-CoV-2の細胞への主要な侵入口として機能する（図2）。SARS-CoV-2がACE2に付着すると、その発現が低下し、その結果、肺の損傷や肺炎が引き起こされる[85,86,87]。ビタミンD3は、レニンの発現を抑制し、ACE2の発現を刺激することで、RASの負のモジュレーターとなる。したがって、ビタミンD3はSARS-CoV-2によるARDSに対して保護的な役割を果たす。十分な量のビタミンD3は、アンジオテンシンIIのレベルを低下させ、アンジオテンシン-(1,7)のレベルを上昇させることで、ARDSの発症を防ぎます[18,88,89,90,91,92]。
図2 ビタミンD3とレニン・アンジオテンシン系(RAS)との相互作用
レニン・アンジオテンシン系(RAS)は、血圧調整のための血液量と全身血管抵抗の重要な調節因子である。アンジオテンシンIIとアンジオテンシン-(1,7)のバランスは、このシステムが正しく機能するための重要な要素である[87]。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン-(1,7)に変換する役割を担っている。アンジオテンシンIIは，主に血管収縮を引き起こすが，対応するアンジオテンシン-(1,7)が存在しない場合には，炎症，線維化，酸化ストレスを引き起こすこともある。ACE2は、SARS-CoV-2の主要な受容体であり、その活性を低下させることで、アンジオテンシンIIレベルが上昇し、アンジオテンシン-(1,7)レベルが低下する。この作用が最終的にSARS-CoV-2による「急性呼吸窮迫症候群」（ARDS）の引き金となる[85,86]。ビタミンD3の活性代謝物であるカルシトリオールは、レニンの発現を抑制してアンジオテンシンIIの合成を阻害するとともに、ACE2の発現を促進してアンジオテンシンIIのアンジオテンシン-（1,7）への変換を促進することで、この影響を最小限に抑えている[88,89]。このように、ビタミンDの血中濃度が不足すると、SARS-CoV-2感染症の重篤な経過をたどることになる。さらに、アンジオテンシンIIの濃度が高いと、カルシトリオールの生成に必要な1-α-水酸化酵素の調節が低下し、ビタミンDの欠乏による悪影響が悪化することが明らかになっている[93]。
さらに、ビタミンD3には、免疫防御をサポートするいくつかの重要な機能がある[18,77,94,95]。
- ビタミンDは、Th1細胞の産生を減少させる。したがって、炎症性サイトカインの生成を抑えることで、炎症の進行を抑制することができます[74,96,97]。
- ビタミンD3は、サイトカイン放出症候群(CRS)の重症度を下げる。この「サイトカイン・ストーム」は多臓器障害を引き起こすため、SARS-CoV-2感染後期の主な死因となる。ウイルス感染による全身性の炎症反応は、制御性T細胞の分化を促進することで減弱します[98,99,100,101]。
- ビタミンD3は、マクロファージや肺上皮細胞において内因性抗菌ペプチドであるカテリシジン（LL-37）の産生を誘導し、ウイルスのエンベロープを破壊し、宿主標的細胞の生存率を変化させることで、侵入してきた呼吸器ウイルスに対して作用する[52,102,103,104,105,106,107]。
- 実験的研究により、ビタミンDとその代謝物は、複数のゲノムおよびゲノム外の経路を介して内皮機能と血管伝染性を調節することが示されている[108,109]。
- ビタミンDは、重症のCOVID-19患者の凝固異常を減少させます[110,111,112]。
SARS-CoV-2患者のビタミンD3状態を調査している論文が急速に増えており、重度の感染コースの場合にビタミンDレベルが低いこと[113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127]と、ビタミンD3治療の肯定的な結果[128,129,130,131,132,133,134]の両方が確認されている。そのため、多くの科学者は、SARS-CoV-2感染症の重症化を避けるために、ビタミンD3を治療計画に不可欠な要素として推奨しており[14,18,77,84,135,136]、さらにその結果、全国民への補給を提案している[137]。現在の文献の包括的な概要と議論は、Linda Benskinによるレビューに記載されている[138]。残念ながら、これらの研究はすべて、比較的少数の患者を対象としている。十分に認められたプラセボ対照二重盲検試験はまだ存在しない。
病院に収容されたSARS-CoV-2患者のほとんどが、ビタミンD3の血中濃度が低すぎるという結果は、ビタミンD補給に反対する人たちも疑う余地はない。しかし、我々が直面しているのは因果関係なのか、それとも単なる感染症自体によるビタミンDレベルの低下なのかについては、現在も議論が続いている[84,139,140,141]。
いくつかの国では、人口における平均的なビタミンD3レベルに関する信頼性の高いデータ[15,19,142]があり、これらの国におけるSARS-CoV-2による死亡率に関するデータと並行している[143,144]。明らかに、これらのビタミンD3データはSARS-CoV-2感染の影響を受けていない。このようなデータを用いたメタスタディ[26,136,140,145]はすでに利用可能であるが、我々の目的は、これらのデータを選択された臨床データと同じ方法で分析することであった。この論文では、SARS-CoV-2による過剰死亡を実質的に排除するビタミンDの閾値を明らかにした。発表されたD3/SARS-CoV-2相関関係[146,147,148,149,150,151,152]とは対照的に、我々のデータには、感染前のビタミンD値を評価した研究と、感染後、遅くとも入院翌日にビタミンD値を測定した研究が含まれている。したがって、測定されたビタミンDの状態は、依然として感染前のレベルに近いことが予想される。大規模なレトロスペクティブコホート研究も含めた他のメタスタディ[151,152]とは対照的に、我々の目的は、患者の特徴を補正した後に、結合されたデータに対して回帰を行うことであった。
発症前と発症後のデータを含む独立したデータセットから得られたこれらの結果は、ビタミンD3の血中濃度とSARS-CoV-2の死亡率との間に因果関係があるという仮定をさらに強固にするものでもある。したがって、今回の結果は、SARS-CoV-2感染症の重篤な経過を予防するための一般的な方法として、ビタミンD3の補給を確立することの重要性も確認している。
2. 方法
2.1. 検索戦略と選択基準
最初に、関連するCOVID-19研究を特定するために、系統的な文献レビューを行った。含まれる研究は，2つ以上のコホートをビタミンD3値でグループ化し，それぞれのコホートの死亡率を記載した観察的コホート研究とした。PubMedおよびhttps://c19vitamind.com（アクセス日：2021年3月27日）のレジストリを表1に従って検索した。その後，タイトルと要旨をスクリーニングし，さらにフルテキストの論文を解析して適格性を確認した。
表1 検索戦略
| ソース | 検索戦略 | 時間枠 |
|---|---|---|
| PubMed | [ 153 ] AND（「ビタミンd」または「d3」または「25（OH）D」または「25-ヒドロキシビタミンD」）からのCOVID-19検索文字列 | 2019年11月1日〜2021年3月27日 |
| c19vitamind.com（2021年3月27日にアクセス） | カテゴリ「レベル」への制限 | 2019年11月1日〜2021年3月27日 |
2.2. データ分析
収集した研究は、集団研究[142]と7つの病院研究に分けた。注目すべき点は、これらのデータソースが根本的に異なっていることである。一方はビタミンD値を長期的に評価しているのに対し、他方は感染後にビタミンD値を測定しているため、感染前のビタミンD値と死亡率との因果関係の可能性が隠されている。
母集団調査のデータと異常値の中にある根本的な原因を理解するために、Ahmadが記録した粗死亡率（CMR）に対するいくつかの補正が試みられた。最終的には、D3と相関のある隠れ変数を取り込んでしまうリスクを避けるため、最終的なデータ評価には何も使用しなかった。
入院中のCOVID-19患者を対象とした研究の死亡率とD3血中濃度は、別のデータセットにまとめられた。個々の研究コホートでD3血中濃度の中央値が提供されていない場合は、グループ化基準内のIQR、平均±SD、推定値の順に使用した。年齢IQR、性別、糖尿病の有無などの患者の特徴は、機械学習モデル[154]を用いて予想死亡率を算出し、オンラインで公開した（https://www.economist.com/graphic-detail/covid-pandemic-mortality-risk-estimator（2021年3月27日にアクセス））。ソース研究の他の併存疾患は我々の分析では考慮されなかったが、オンラインツールを使って簡単に確認できるように、それらもモデルの出力への影響は低い。それぞれの患者コホートで予想される疾患死亡率に基づいて、ソース研究から報告された死亡率を修正した。これにより、初期のビタミンD濃度とその結果としての死亡率との関係がより明確になった。
2つのデータセットを統合し、病院の研究の死亡率を母集団の研究の死亡率の範囲に合わせてスケーリングした結果、患者コホート、そのビタミンDの状態、無次元の死亡係数のリストが統一された。線形回帰（OLS)ビタミンDのピアソン相関とスピアマン相関、個別データセットと統合データセットの死亡率の値は、https://deepnote.com（アクセス日：2021年7月30日）のJupyter notebookでscipy.stats 1.7.0とstatsmodels 0.12.2ライブラリを用いてPython 3.7カーネルで生成した。
3. 結果
データベースとレジストリの検索では、それぞれ563件と66件の記録が得られた。非系統的なウェブ検索では13件の研究があり、そこからさらに31件の文献を評価した。重複した104件を削除し、最初のスクリーニングを行った結果、44件の研究が残った。4件のメタスタディ、1件のコメント、1件の撤回された研究、1件のデータが得られない報告、1件の間違ったトピックの報告、1件のロシア語の記録が除外された。残りの35件の研究は全文を評価し、そのうち20件は、研究デザインや定量的な死亡率データの欠如により適格性基準を満たさなかった。さらに4件の研究は、個々の患者コホートのデータがないために除外された。最後に、LBとJVMによるレビュー[114,155,156]にあるように、患者の特徴が偏っている、または代表性がないという理由で3つの研究が除外された。定量的分析の対象となったのは，表2に示す8件の研究であった。PRISMAのフローチャート[157]を図3に示す。
図3 検索戦略と選択プロセスのフローチャート[158]
表2 対象となる研究
| 著者 | リファレンス | コホート | 患者数 | 感染前/感染後に記録された検査結果 | 死亡 | ビタミンDレベル[ng / mL] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ahmad et al。、2021 | [142] | ヨーロッパ19カ国 | 448,785,546 | 10ヶ月前まで | ソーススタディを参照してください | |
| アンジェリディ他、2021年 | [159] | <30 ng / mL | 79 | 入学後1日以内 | 25.30% | NR a 中央値（IQR）：28 ng / mL（16.80〜39.00 ng / mL） |
| ≥30ng/ mL | 65 | 9.20% | ||||
| Charoenngam et al。、2021 | [160] | <20 ng / mL | 96 | 1年前まで | 14.58% | NR a |
| 20〜30 ng / mL | 91 | 16.48% | ||||
| ≥30ng/ mL | 100 | 12.00% | ||||
| Gavioli et al。、2021 | [126] | 不足している | 177 | 3か月前まで | 29.00% | 14.00 31.00 |
| 十分な | 260 | 31.00% | ||||
| Susianti et al。、2021 | [161] | <49.92 nmol / L | 42 | 入学後1日以内 | 45.00% | 8.00 28.40 |
| ≥49.92nmol/ L | 8 | 42.00% | ||||
| Szeto et al。、2021 | [127] | <20 ng / mL | 35 | 最大12か月前 | 23.00% | 16.00 32.00 |
| ≥20ng/ mL | 58 | 24.00% | ||||
| Vanegas-Cedillo et al。、2021 | [115] | ≤20ng/ mL | 251 | 入学後1日以内 | 23.50% | NRおよび 平均±SD21.78±9.01ng / ml |
| > 20 ng / mL | 300 | 19.00% | ||||
| Vassiliou、2020 | [120] | ≤19.9ng/ mL | 32 | 入学後1日以内 | 25.00% | NR a |
| 20〜29.9 ng / mL | 7 | 14.30% | ||||
a 報告されていない。
集められたすべての研究コホートで観察されたビタミンD値の中央値（IQR）は23.2ng/mL（17.4～26.8）であった。ビタミンD値の頻度分布を図4に示す。
図4 評価されたすべての研究コホートのビタミンDレベルの頻度分布
Ahmadら[142]による1つの集団研究が確認された。そこでは、ジョンズ・ホプキンス大学[143]のCOVID-19パンデミックデータに基づいて 2020年3月21日から 2021年1月22日までの期間におけるヨーロッパ19カ国のCMRがまとめられており、また、文献調査によって収集されたそれぞれの国のD3血中濃度もまとめられている。さらに，70歳以上の人口の割合も収集した。各国のビタミンD3濃度の中央値は23.2ng/mL（19.9～25.5ng/mL）であった。それぞれの集団におけるビタミンD3の平均値との間には、中程度の負のスピアマンの相関が認められ、rs = -0.430（95% CI: -0.805–0.081）となった。これらのCMR値について、Ahmad氏による更なる調整は行われなかった。表3に示した相関関係から、Ahmadデータセット内の異常値の原因として、性・年齢分布、糖尿病、公衆衛生対策の硬直性などが考えられる。しかし、これは後述する詳細な結果にはほとんど影響しない。
表3 Ahmadによる人口調査のCMR値の補正の試み
| 方法 | リファレンス | 結果として生じるピアソン相関CMR〜D3 |
|---|---|---|
| なし | – | r（17）= −0.4154、p = 0.0770 |
| 2つの最も極端な外れ値が削除されました | – | r（15）= −0.3471、p = 0.1722 |
| 公衆衛生対策の厳格さ | [144] | r（17）= −0.4662、p = 0.0442 |
| 性別/年齢分布、糖尿病 | [162,163] | r（17）= −0.5113、p = 0.0253 |
| 特定のD3レベルで予想されるSARS-COV-2陽性率 | [122] | r（17）= −0.5997、p = 0.0066 |
与えられたD3レベルに対するSARS-COV-2陽性率の期待値 [122] r(17) = -0.5997, p = 0.0066
7つの病院の研究から抽出したデータによると、ビタミンD3レベルの中央値は23.2ng/mL（14.5～30.9ng/mL）であった。これらのデータは、患者の特性を補正し、Ahmadのデータポイントと組み合わせてスケーリングした後、図5にプロットされている。
図5 個別データセットと組み合わせたデータセットの散布図とOLS回帰
相関関係の結果は表4 に示されており、結合データはr(32) = -0.3989, p = 0.0194という有意な負のPearson相関を示している。線形回帰の結果は、表5に示されている。組み合わせたデータの回帰はD3軸と50.7ng/mLで交差し、理論的に死亡率がゼロになるポイントを示唆している。
表4 各データセットにおける死亡率とビタミンD血中濃度の相関関係
| アフマド| | 病院研究（修正済み） | 組み合わせ | |
|---|---|---|---|
| ピアソン相関（死亡率〜ビタミンD） | r（17）= −0.4154、p = 0.0770 | r（13）= −0.4886、p = 0.0646 | r（32）= −0.3989、p = 0.0194 |
| スピアマンの相関係数 （死亡率〜ビタミンD） |
r s = −0.4300、p = 0.0661、N = 19 | r s = −0.469、p = 0.0786、N = 15 | r s = −0.3698、p = 0.03136、N = 34 |
表5 それぞれのデータセットのOLS回帰
| アフマド| | 病院研究（修正済み） | 組み合わせ | |
|---|---|---|---|
| 傍受 | 192.6788 | 114.4156 | 140.2880 |
| 係数 | −4.4408 | −2.4015 | −2.7654 |
| R 2 | 0.173 | 0.239 | 0.159 |
| 調整 R 2 | 0.124 | 0.180 | 0.133 |
| 確率（F統計） | 0.0770 | 0.0646 | 0.0194 |
| AIC | 1980.7 | 1560.5 | 3560.8 |
| ビック | 2000.6 | 1580.0 | 3590.8 |
| 確率（バフィー） | 0.342 | 0.568 | 0.436 |
| ダービン-ワトソン | 10.238 | 10.514 | 10.217 |
| 確率（ジャック-ベラ） | 0.591 | 0.662 | 0.572 |
4. 考察
この研究は、まだワクチン接種ができなかった時代に、感染前の血清中のD3濃度が十分に高かった患者が致命的な結果になる可能性は極めて低いことを示している。このD3レベルの部分的なリスクは、年齢や合併症を考慮した場合の通常の統計的死亡リスクの下では消えてしまうようである。この相関関係は、ワクチン接種ができなかった時代には朗報であったはずだが、かえって広く無視されてしまった。しかし、この結果は、急速に変化するウイルスの今後の変異株や、重篤な結果がワクチン接種群の10.5%に対して非接種群の26.5%に見られるという恐ろしいブレイクスルー感染症に対抗するための希望となるかもしれない[164]。
人間の免疫システムが最大限に働くことができれば、これほど容易に拡散し、新型インフルエンザよりもはるかに致死率の高いウイルスを抑えることができるのであろうか。前述の言葉である「死亡率ゼロ」は、もちろん不可能である。遺伝や生活習慣の統計的な変化により、医学的な死因を正確に特定することができないことが多く、特に危険因子（併存疾患）と急性感染症が互いに競合している場合はそうである。また、リスクファクターはお互いに強化しあう傾向がある。COVID-19では、年齢にもよりますが、II型糖尿病、肥満、高血圧が死亡リスクを容易に倍増させることが常識となっている[166]。COVID-19が原因で死亡したのか、併存疾患が原因で死亡したのか、という議論は時代遅れになっているように思われる。SARS-CoV-2感染は、統計的には全体的な死亡リスクを高めているに過ぎないが、他のほとんどの感染症や一般的な危険因子よりもはるかに高い程度であることは明らかである。
背景のセクションでは、ビタミンDシステムが、骨格系の健康状態や強度（リケジョ／骨粗鬆症）だけでなく、多くの感染症や自己免疫疾患の結果にも重要な役割を果たしていることを示した[167,168]。既存のD3不足は、これらの既述のすべてのケースで高い相関関係がある。
相関関係は因果関係を意味しないため、D3レベルの低下は、原因ではなく、既存の疾患のバイオマーカーに過ぎないのではないかという意見が多くある。しかし、疾患の重症度と長期的なD3レベルとの間に逆の関係があることを示す既存の経験的証拠がある疾患の範囲は、この仮定を覆すべきであることを示唆している[169]。
この研究では、COVID-19およびおそらく他の呼吸器感染症に対する患者の免疫防御および回復力のマーカーとしてのビタミンDレベルの相関を調査した。この研究では、全く異なる2つのデータセットのデータを比較・統合した。選んだアプローチの強みはその多様性にあり、データユニバースの反対側の独立した部分からのデータが同様の結果をもたらした。この結果は、COVID-19感染による致命的な転帰は、他の危険因子とは別に、患者のビタミンDの状態に強く依存しているという仮説を補強するものであった。数学的回帰により、健康なビタミンDレベルの下限値は約125nmol/Lまたは50ng/mLの25(OH)D3であることが示唆された。これにより、ほとんどの命が救われ、さまざまな合併症を持つ患者であってもその影響は軽減される。
本研究は、COVID-19による死亡率を最小化するための最適なD3レベルを決定することを目的とした、我々の知る限り初めての研究である。他の研究では、通常、30ng/mL以下で分割された2〜3人の患者コホートのオッズ比を特定することに限定されている。
別の研究では、200,000人近いコホートサイズで、感染数がそれぞれのD3レベルと明確に相関していることが確認された[122]。感染数の最小値は55ng/mLで観察された。
ビタミンDが感染症から守ってくれるということだろうか？物理的には、ウイルスや細菌が体細胞を迎撃して侵入することで感染症が発生する。医学的には、症状の後遺症があるものが感染症と定義されている。しかし、PCR検査が陽性であれば、臨床症状がなくても感染していると判断され、隔離されることもある。SARS-CoV-2の感染が確認された人の多くが、何の症状も示していないという十分な証拠がある[170]。
後にPCR検査で検出される「物理的な感染」は、ウイルスが体内に侵入したり、体細胞に付着して感染したりするのを防ぐために、消毒やマスク、殺虫スプレーなどの物理的な対策によってのみ回避することができる。しかし、「感染」を臨床的な症状を伴うものと定義するならば、免疫システムが特定のT細胞や抗体を産生する以外に症状を示さずにウイルスを撃退することを「サイレント」と呼ばなければならない。しかし、PCR検査では、このような人は「感染している／感染している」と判定されるため、臨床症状による確認がなくても「症例」としてカウントされることが正当化される（例：Worldometer Statistics [171]）。
D3ステータスが症状の重さだけでなく、進行中の病気の長さとも相関しているように[172]、同じ理由がサイレント感染にも当てはまると考えるのが妥当であろう。したがって、無症候性感染症自体が活動している期間、すなわち感染力があり、そのためにPCR結果が陽性となる期間が短くなる可能性がある。これは基本再生産数率に明らかな影響を与える可能性があることを示唆している。このように、良好な免疫防御は、それが良好な前提条件による自然なものであろうと、以前のヒトコロナウイルス感染による後天的な交差免疫によるものであろうと、物理的な対策のように感染を「防御」することはできないが、臨床症状からは守ることができるということが明らかになったようである。ビタミンDレベルが30ng/mL以上の「感染」患者（PCR検査で確認）が半分しかいなかったという結果[122]は、物理的な感染に対する防御ではなく、その結果に対する防御を証明している。つまり、感染者の日数が減れば、30ng/mL以上のグループと30ng/mL未満のグループでPCR検査の陽性数が半分しか記録されなかったという実証結果が統計的に得られるはずである。この「防御」の効果が最も高かったのは約55ng/mLで、これは今回の結果とよく一致している。
この結果は2012年の研究でも確認されており、COVID-19の致命的で最も恐れられている症状の1つである、制御不能な炎症による呼吸不全が、ビタミンDレベルと直接相関していることが示された。30ng/mLのビタミンD以上で培養した細胞は、リポポリサッカライド（LPS）に対する反応が著しく低下し、50ng/mLで最も高い炎症抑制効果が認められた[173]。
この結果は，感染性の高い環境下での伝統的な狩猟採集生活者に見られる自然なビタミンD3濃度が110〜125nmol/L（45〜50ng/mL）であったことを示す科学的データと一致する[174]。
WHOが充足の閾値としている30ng/mLのD3値と、D-A-CH諸国が想定している20ng/mLの制限値には大きな相違がある。
また、イランのドバイ病院の3人の院長は、D3値が40ng/mL以上のCOVID-19患者21人（眼科的な理由で最大9年間D3を補充した）のうち、4日以上入院し続けた患者はおらず、サイトカインストーム、血液凝固亢進、補体の脱調整も起こらなかったと、実務経験から述べている[175]。
このように、急性感染の前にD3を長期的に補給することで、致命的な転帰のリスクが実質的にゼロになり、一般的に病気の経過が緩和されるという仮説を立てている。
しかし、自然界のルールとして例外があることを指摘しておかなければならない。他の多因子環境と同様に、ビタミンDの制御下にある膨大な数の遺伝子の活性化にはベルカーブ分布が見られる。この発見には遺伝的な理由があるかもしれないが、マグネシウム、亜鉛、セレンなど、酵素や免疫系の細胞の産生に必要な影響を与えるパラメータもある。Carlbergらは、D3を補給した後、免疫系に関連する細胞やタンパク質の生成に寄与する500〜700の遺伝子の活性化を検証したところ、このようなベルカーブの分布を発見した[176]。低い方の参加者は33%の活性化しか見られなかったが、高い方の参加者は「36のビタミンD3トリガーパラメータのうち」80%以上の活性化が見られた。Carlbergは、自分が見たものを説明するために、（ビタミンD3）低反応者と高反応者という言葉を使った。
この発見は、「D3不足」の高反応者が軽度の症状しか示さない、あるいは全く症状が出ない一方で、低反応者が致命的な結果をもたらす理由を説明するものである。また、いわゆる「自己免疫疾患」と呼ばれる炎症性疾患の多くが、D3の生産量が減少する高緯度や高年齢などの条件に基づいてD3レベルと高い相関関係を示す一方で、なぜ一部の人だけが影響を受けるのか、つまり低反応の人がほとんど影響を受けていると考えられる理由も説明できる。したがって、68〜95%（1または2シグマSD）の人にとっては、示唆されたD3レベルは日常的な感染症と闘うのに十分であり、2.5〜16%の高反応者にとっては十分すぎるほどであり、まったく無害であると考えられる。しかし、2.5〜16%の低反応者にとっては、中位反応者と同じ免疫状態を得るために、このレベルをさらに75ng/mL、あるいは100ng/mL以上に引き上げる必要がある。補給を開始する前にビタミンD3検査を行い、患者の病歴と組み合わせることで、患者がどのグループに属するか、つまり50ng/mLで十分かどうかを知ることができるかもしれない。あるいは、既知のD3依存性自己免疫疾患のいずれかとともに「正常」レベルのD3が検出された場合（20～30ng/mL）は、予防のためにより高いレベルを目標とすべきであり、特にWHOでは120ng/mLまでは副作用がないと宣言している。
SARS-CoV-2ウイルスの将来の変異は、ワクチン接種や先行感染による獲得免疫の影響を受けない可能性があるため、全国民が一刻も早く血清ビタミンDレベルを安全なレベルに引き上げるべきである。十分なビタミンK2が供給されている限り、提案されているD3レベルはサプリメントで達成しても全く問題ない。しかし、身体は単回路でも単原因でもなく、多くの異なる代謝物、ホルモン、ビタミン、微量栄養素、酵素などの依存関係や相互作用が複雑に絡み合ったシステムである。セレン、マグネシウム、亜鉛、ビタミンAとEも管理し、必要に応じて補充して、免疫系が十分に機能する条件を最適化する必要がある。
簡単な観察研究で、上記のすべてを証明することも反証することもできる。もし、感染者のPCR陽性の接触者のD3レベルを直ちに、つまり症状が出る前に検査し、その後4週間追跡して症状の経過とD3レベルを関連付けると、上に示したのと同じ結果が得られるはずである。したがって、我々はこのような研究を行うことを強く推奨する。このような研究は、人的にも経済的にも非常に少ない労力で実施することができる。
ビタミンD3濃度の低下に起因する疾患であっても、免疫系の活性化は様々であるため、国民に一定の（固定の）D3濃度を確保することで完全に解決することはできない。しかし、紀元50年のScribonius Largusの「primum non nocere, secundum cavere, tertium sanare」という今でも有効な言葉を実現するためには、助けになりそうな薬やサプリメントがあれば（tertium sanare)その危険性が知られていない限り（primum non nocere)前述の血中濃度に必要な投与量の範囲内で（secundum cavere)綿密に調査することが医療従事者の義務であるはずである。
残念ながら、急性SARS-CoV-2感染症の場合、カルシジオールの欠乏が明らかなときに、新たに始めた25(OH)D3の補給が役に立つということではない。特に、この欠乏が長期にわたって続き、感染症の結果を悪化させる典型的な併存疾患を引き起こしたり、悪化させたりしている場合はなおさらである。これは本研究で答えを出すことを目的とした質問ではなかった。
5. 制限事項
本研究は、COVID-19パンデミックに対処するためにワクチン接種が果たす重要な役割を疑問視するものではない。また、SARS-CoV-2の急性感染の場合、ビタミンDの欠乏が明らかなときに25(OH)D3を大量に摂取することが有用な治療法である、あるいはその可能性があると主張するものではない。これは別の問題である。さらに、ビタミンD3血中濃度が35ng/mL以上の場合のCOVID-19死亡率についての実証データは乏しい。
6. 結論（Conclusions
SARS-CoV-2感染症の重症度や死亡率とビタミンD3の血中濃度との間に相関関係があることを裏付ける膨大な数の論文があるが、この関係が因果関係にあるかどうかについては、まだ未解決の議論がある。というのも、ほとんどの研究では、ビタミンD濃度の測定は感染発症後数日後に行われているため、ビタミンD濃度の低下は結果であって、感染経過の引き金ではない可能性があるからである。
今回の発表では、2つの独立したデータを用いたメタ分析を行った。1つは、19カ国で記録された長期的なビタミンD3レベルの平均値に基づいた分析。もう1つは、1601人の入院患者を対象とした解析で、入院後1日以内にビタミンDレベルを測定した784人と、感染前にビタミンDレベルが判明していた817人である。どちらのデータセットも、SARS-CoV-2による死亡率とビタミンDの血中濃度に強い相関関係が見られた。閾値である30ng/mLで、死亡率は大幅に低下する。さらに、我々の分析によると、データセットを組み合わせた場合の相関関係は約50ng/mLで軸と交差しており、このビタミンD3血中濃度が過剰な死亡率を防ぐ可能性を示唆している。この結果は、大規模な感染症研究でも同様の最適値が示されているだけでなく、人類が誕生した地域に住む伝統的な人々の間では、ほとんどの（すべてではない）人の感染症を撃退できる自然なレベルが観察されていることからも裏付けられている。
ワクチン接種は、SARS-CoV-2との戦いにおいて重要な鍵となる。しかし、現在のデータは、ワクチン接種だけではSARS-CoV-2のすべての感染とウイルスの拡散を防ぐことができないことを明確に示している。このシナリオは、現在のワクチンにあまり感受性を示さない、あるいはどのワクチンにも感受性を示さない新しいウイルスの突然変異の場合には、さらに悪化する可能性がある。
したがって、今回のデータに基づいて、著者らは、ワクチン接種と、ビタミンD3の補給による定期的な全国民の免疫系の強化を組み合わせて、血中濃度が常に50ng/mL（125nmol/L）以上になるようにすることを強く推奨している。医学的な観点からは、この方法は多くの命を救うだけでなく、ワクチン接種の成功率を高めることにもつながる。社会的、政治的観点からは、さらなる接触制限やロックダウンの必要性が低くなる。経済的な観点では、ビタミンD3は安価であり、ワクチンと合わせてSARS-CoV-2の感染拡大を抑制する良い機会となるため、世界中で数十億ドルの節約になると考えられる。
重症のSARS-CoV-2感染に対するビタミンDの防御効果については、非常に幅広いデータに基づいた裏付けがあるが、致命的な突破口となる感染を回避し、新たな危険な変異に備えるためには、ビタミンDの検査と補給が必要であることを医療界や保健当局に納得させるために、前述のようなデザイン性の高い観察研究や二重盲検の無作為化対照試験（RCT）を開始することを強く推奨する。
謝辞
この原稿はAmerican Journal Experts (AJE)によって英語版に編集された。
著者の貢献度
概念設計。概念化：L.B.; データキュレーション：L.B. and J.v.M: L.B. and J.v.M.; writing-background: B.G.; 執筆-方法と結果 J.v.M.;執筆-議論。L.B.; 執筆-要旨・結論・レビュー・編集 L.B., B.G., J.v.M. 全著者が本稿の公開版を読み、同意した。