COVID-19 メカニズム/フェリチン

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コロナウイルス 高フェリチン

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高フェリチン血症症候群

悪化したCOVID-19は、高フェリチン血症症候群スペクトルの新しい仲間?

COVID-19 gone bad: A new character in the spectrum of the hyperferritinemic syndrome?
The severe form of COVID-19 share several clinical and laboratory features with four entities gathered under the term “hyperferritinemic syndromes” an…

COVID-19感染症は「高フェリチン血症症候群」と臨床的/研究的特徴を共有している。COVID-19は高フェリチン血症症候群のメンバーと少なくともいくつかの段階で類似している

リンパ球減少症、NK数と活性の低下、肝機能検査の異常、凝固障害、そしてもちろん高フェリチン血症である。

 

COVID-19の重症型は、マクロファージ活性化症候群(MAS)、成人発症スティル病(AOSD)、破局性抗リン脂質症候群(CAPS)および敗血症性ショックを含む、「高フェリチン血症症候群」という用語の下に収集された4つの実体と、いくつかの臨床的および検査学的特徴を共有している。

COVID-19全身性炎症反応および「高フェリチン血症症候群」は、いずれも高血清フェリチンと、最終的に多臓器不全に至るサイトカインの嵐によって持続する生命を脅かす高炎症を特徴としている。

高フェリチン血症

高フェリチン血症は「高フェリチン血症症候群」の特徴であり、過去10年の間に、高循環フェリチンは急性期の反応を反映しているだけでなく、炎症においても重要な役割を果たしている可能性があるという考えを支持する証拠が増加している。

フェリチンは主要な細胞内鉄貯蔵タンパク質であり、その2つのサブユニットであるHとLの比率は、細胞の組織タイプや生理的状態によって異なる場合がある[13]。H-フェリチンは免疫調節機能だけでなく、IL-1βを含む様々な炎症性メディエーターの発現を誘導することで頂点に達する炎症促進活性を示すようである。

高鉄血症はいくつかの自己免疫疾患を特徴づけるが、その免疫調節特性に基づいて病原性の役割を果たしている可能性がある。炎症状態での循環血清フェリチンの起源については、いまだに議論されていない。

マクロファージの活性

In vitro実験では、フェリチンは非古典的な経路を介してマクロファージと同様に肝細胞[18]によって活発に分泌される可能性があることが実証されている[19]。

したがって、「高フェリチン血症症候群」では、マクロファージの活性化がフェリチン産生に積極的に寄与している可能性が高い。この仮説に沿って、以前の研究では、AOSDにおけるフェリチンの血清レベルは、疾患活動性と相関があるだけでなく、マクロファージの活性化とも相関があることを示した。

フェリチンの重症度との相関

興味深いことに、COVID-19を有する入院患者39人のコホートを記述した非常に最近の研究では、フェリチンの血清レベルが疾患の重症度と有意に相関していることが判明した。

活性な分泌のほかに、炎症反応の間、血清フェリチンの主な成分は、細胞死、特に肝細胞死によって得られる。一旦放出されると、フェリチンは内部の鉄分の一部を失い、「遊離鉄」 の血清レベルが非常に高くなる。

遊離鉄

重度の炎症状態の間に検出可能な循環中の「遊離鉄」の過剰は、顕著な凝固促進状態を誘導する特別な能力を持つ炎症反応を悪化させることができるようである。

この能力は、赤血球とフィブリンの形態の変化に関連している “遊離鉄 “は、それ自体がヒドロキシルラジカルの産生を支持することができる。赤血球とフィブリンに対する酸化ストレスは、脳卒中発症の原因となる緻密な血栓の産生を誘発する可能性がある。

鉄キレート

鉄キレーションは、活性酸素産生を減少させることで炎症反応を抑制し、抗ウイルス活性を促進する能力があるため、SARS-CoV-2感染症患者におけるこの治療法の有用性が最近注目されている。

軽度から重度のCOVID-19感染症患者を対象としたデスフェラル(デフェロキサミン、「鉄の過剰摂取」の場合に鉄を結合させることができる薬物)の使用に関する臨床試験がイランで現在進行中である。

血管凝固

COVID-19患者で発生する血管凝固の増加は、古典的なDICというよりもむしろ肺中心性肺血管内凝固症(PIC)に近いものである。この特異な症状はMAS様の肺内炎症に関係していると思われる。実際、重度のCOVID-19はMASに似たいくつかの異常な臨床検査パラメータを持っていますが、古典的な臓器肥大症のような他の特徴の欠如は、主に肺実質に限定された免疫系の過剰活性化を仮定することにつながる、驚くべきことだ。

単球とマクロファージ

高フェリチン血症症候群」とSARS-CoV-2重症感染症との類似性は、これまでに報告された数少ないCOVID-19患者の剖検からも明らかになっている。剖検における巨視的所見には、胸膜炎、心膜炎、肺の圧迫、肺水腫が含まれる [34];顕微鏡的所見には、単球とマクロファージを主成分とする炎症性浸潤を伴うびまん性肺胞損傷、リンパ球の浸潤は最小限であるが、多核化した巨大細胞と巨大な非定型肺炎球が含まれる  。

心筋炎の形での心臓病変も記載されている。同様に、胸膜炎、心膜炎、心筋炎は、主にAOSDとMASを持つ患者で記載されている。COVID-19患者において安全に剖検を行うためのいくつかの推奨事項やガイドラインが発表されているが、この感染症に関連する損傷の程度や種類、およびその可能性のある病態をよりよく理解するためには、病理学的側面が最も重要であるにもかかわらず、この側面に関する文献はまだ乏しい。

 

COVID-19による全身炎症に関与する分子・エピジェネティック因子の研究

SARS-CoV-2感染者の中には、治療に反応する患者がいる一方で、なぜこのような劇的な経過をたどる高炎症状態に移行するのかはまだ不明である。SARS-CoV-2感染の重症化は、ウイルス因子だけに起因するものではなく、異なる疫学的・分子的因子を含む宿主の特徴に起因していると考えられる(図1)。

Fig. 1

COVID-19に関する具体的なデータがないにもかかわらず、民族性もまたウイルス感染の結果に何らかの影響を与えている可能性がある。出生時に、白人とアジア人の間で自然免疫応答の違いが確認されている。

健康なフィリピン人由来のマクロファージをM. Tuberculosisに感染させた場合、中国人や非ヒスパニック系白人と比較して、IL-1とIL-6の産生量が低く、IL-8の産生量が高いことが示されている。さらに、麻疹ワクチンを接種した子供のPBMCを対象とした研究では、刺激後のサイトカイン産生量に人種に関連した変動が見られた。

抗体依存性

COVID-19感染の転帰の違いを支持するもう一つの興味深い仮説は、他のコロナウイルスへの過去の暴露によるSARS-CoV2の抗体依存性の亢進である。実際、COVID-19感染前に他のコロナウイルスに以前に接触していたことが、COVID-19感染前に免疫反応を高める原因となっていたことが、人によって観察された重症度の違いを説明できる可能性がある。

今のところ確実なのは、まだ明らかにする必要がある理由から、COVID-19患者の中には過剰な炎症反応が見られることであり、これは他の炎症性疾患、例えばAOSDのような特発性自己炎症性疾患の原型であり、感染によって頻繁に引き金を引かれることがある。

IL-1β

この状態との類似性から、遺伝的素因も排除できない。AOSDでは、IL-1関連経路におけるまれなコーディングバリアントの存在およびIL-18に関連する遺伝子多型が同定されている。同じ程度で、PRF1とUNC13D遺伝子に関連するヘテロ接合変異は、MAS患者の特定のサブセットにリンクされている。

遺伝的要因に加えて、両方の肺上皮細胞によって、自然免疫細胞と適応免疫細胞によって異なるサイトカインの発現の変調を考慮する必要がある。

IL-1βに関しては、SARS-CoVを対象とした先行研究で、ウイルスが炎症細胞の活性をアップレギュレートし、その結果、IL-1βの産生を積極的に増加させる能力があることが実証されていることを覚えておくことが重要である。

SARS-CoVとSARS-CoV-2の間の類似性(82%のヌクレオチド配列相同性)から、SARS-CoV-2は過剰なIL-1β媒介応答を誘導する能力を示している可能性が高い。

したがって、COVID-19誘導炎症反応とAOSDやMASなどの高フェリチン血症症候群との間のリンクは、両方とも大規模なIL-1βの全身放出に関連していることはすぐに明らかである。

インターフェロン

MASの間に、それはまた、炎症反応の重要なメディエーターであり、その中和が有望に見える II型インターフェロン(IFN)の役割を思い出させることが重要である。

この点で、I型IFNが主な抗ウイルス経路を代表することは知られているが、SARS-CoVに関する研究では、I型およびII型IFN(α-βおよびγ)の両方が相乗効果を発揮してウイルスの複製を阻害し、同時に活性ウイルスがそのようなIFN産生を減少させようとしていることが明らかになった。

COVID-19患者からの予備的データは、CD4+ T細胞によるIFNγ産生の抑制が、より重篤な疾患とどのように関連しているかを示唆している。

結論

結論として、COVID-19の全身性炎症はハイエルフェリチン血症症候群のスペクトルの一部であると考えられる。これらの疾患の背景には共通の病因があると考えられ、重要な炎症性メディエーターを標的とした治療法の使用を支持する。

現在までに、TocilizumabまたはSarilumabによるIL-6阻害、およびAnakinraまたはCanakinmabによるIL-1阻害の有効性を評価するいくつかの臨床試験が進行中である。特にAOSD およびMAS において有意な有益性を示すことが知られているこれらの治療法への反応は、「高フェリチン血症症候群」と重度のCOVID-19との間に厳密な病原性の関連性があるという仮説をさらに支持するものであろう。

 

 

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