COVID-19と免疫:quo vadis?(どこへ行くのか)

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集団免疫
COVID-19 and immunity: quo vadis?

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33569606/

宮坂 昌之 大阪大学免疫学フロンティア研究センター

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に対する防御免疫の正確な性質と耐久性を理解することは、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の病態生理についての洞察を得て、この疾患に対する新規治療戦略を開発するために不可欠である。ここでは、COVID-19の間の免疫応答について現在知られていることと知られていないことを簡潔にまとめ、自然感染が集団免疫につながるかどうかを議論する。

キーワード

SARS-CoV-2,T細胞、B細胞、集団免疫

序論

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は、新規の一本鎖RNAウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が原因で発症する。2021年2月2日現在、約1億人がSARS-CoV-2に感染しており、全世界で200万人以上の死者を出しており、その数は現在も増え続けている。COVID-19は、主にSARS-CoV-2の保菌者が放出する飛沫を介して呼吸器を介して人から人へと感染する。また、ウイルスを含む微小飛沫(<5m)の形でも感染し、長期間浮遊したままであり、直接肺に吸い込まれることもある([1, 2]によるレビュー)。

ヒトアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、SARS-CoV-2の受容体である[3]。ACE2は多くの臓器で程度の差こそあれ発現しているが、COVID-19の発症に重要な役割を果たしているのは気道上皮での発現であり、重症例では肺炎および急性呼吸窮迫症候群につながる。

COVID-19の典型的な臨床症状には、疲労、発熱、乾いた咳、呼吸困難などがあるが、患者の約80%は無症状か軽度の症状しかなく、残りの患者は重症(10~15%、酸素を必要とする)と重症(5~10%、人工換気を必要とする)である[4,5]。重症の場合は、しばしば免疫反応の調節異常と関連しているが、その典型はサイトカインストーム、または小児の場合は多系統炎症性症候群と呼ばれ、自然免疫細胞および適応免疫細胞によるIL-1,IL-6,TNFなどの炎症性サイトカインの突然の大量放出によって引き起こされる [6]。それにもかかわらず、ほとんどの人が軽度の症状しか発症しないという事実は、SARS-CoV-2に対する防御免疫反応の性質はまだ完全には解明されていないにもかかわらず、免疫系が大部分のウイルスを抑制することができることを示している。ここでは、SARS-CoV-2に対する自然免疫応答と適応免疫応答の研究における最近の進歩について述べ、SARS-CoV-2誘発免疫についての疑問点について概説する。

自然免疫応答

他のウイルス感染症における自然免疫応答と同様に、COVID-19の免疫応答は、SARS-CoV-2に対する防御に重要な役割を果たしている。特に、X染色体Toll様受容体7(TLR7)は、SARS-CoV-2の一本鎖RNAの認識に関与する主要なパターン認識受容体(PRR)の一つであることが示唆されている。機能喪失変異体によるTLR7欠損は、重症のCOVID-19患者において同定されており、いずれもI型インターフェロン(IFN-I)およびII型インターフェロン(IFN)の産生抑制を示していた[7]。TLR7はXの不活性化を免れているため[8]、TLR7は女性でより多く発現しており、これは女性ではTLR-7によって誘導されたIFN-I応答がより顕著であること[8]、および男性に比べて重度のCOVID-19を発症する感受性が低下していることとよく関連しているかもしれない。TLR7の他に、エンドソームTLR3,細胞質レチノイン酸誘導遺伝子1(RIG-I)およびメラノーマ分化関連タンパク質5(MDA5)もまた、SARS-CoV-2の一本鎖RNAを感知する([9]によるレビュー)。

SARS-CoV感染では、これらのPRRの下流でのシグナル伝達は、炎症性サイトカインを産生するための核内因子B(NF-B)の活性化、およびIRF3およびIRF7を含むインターフェロン調節因子のリン酸化を誘導し、これはIFN-Iの頑健な産生をもたらす。特定のウイルス由来タンパク質は、SARS-CoVに感染した細胞において、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン(NOD)様受容体(NRL)ファミリーピリンドメイン含有3(NLRP3)の活性化およびそれに続くIL-1およびIL-18の放出を誘導することが示されており、同様の事象はSARS-CoV-2に感染した細胞でも起こる可能性が高い[9]。

SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)を含む様々なヒトコロナウイルス(HCoV)に関する最近の研究により、これらのウイルスは、宿主細胞内での生存を可能にするために、PRR-IFN-I経路のシグナル伝達成分を障害する複数の機構を進化させていることが明らかになった。SARS-CoV-2もまた、前炎症性シグナル、特にIFN-Iシグナル伝達に拮抗するいくつかの異なるメカニズムを有する([10]でレビューされている)。Xiaら[11]は、いくつかのSARS-CoV-2シグナルを同定した。11]は、異なるメカニズムを介してIFN-I産生およびシグナル伝達に拮抗することができるいくつかのSARS-CoV-2ウイルスタンパク質を同定した。彼らは、非構造タンパク質である nsp6 と nsp13 が TNF 受容体関連因子(TRAF)ファミリーメンバー関連 NF-B アクチベーター(TANK)結合キナーゼ 1(TBK1)と結合して IRF3 と TBK1 のリン酸化をそれぞれ抑制し、オープンリーディングフレーム 6(ORF6)が IRF3 の核内転座を阻害し、これらすべての事象が IFN-I 産生の障害につながることを発見した。さらに、nsp1および他のウイルスタンパク質は、signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1)およびSTAT2のリン酸化を阻害することにより、IFN-Iシグナルを抑制した。

遺伝学的解析により、COVID-19の増悪にはTLR3依存性およびIRF7依存性のIFN-I免疫の先天的なエラーが関与していることが示唆された[12]。さらに、抗IFN-I自己抗体は、重度のCOVID-19患者のかなりの割合で同定されている。Bastardら[13]は、生命を脅かす肺炎患者の約10%がIFN-Iに対する中和抗体を有していたが、無症状の患者や軽度のCOVID-19患者ではそのような抗体を有していなかったと報告している。IFN-Iは最も重要な抗ウイルスサイトカインの一つであるため、ある意味では、IFN-Iの欠乏がCOVID-19患者における制御不能なウイルスの複製および拡散を促進することは想像に難くない。

また、IFN-Iシグナル伝達経路の異常がCOVID-19患者の肺における過剰な炎症性反応につながることも可能であり、IFN-Iシグナル伝達経路の欠損マウスがウイルス誘発性肺炎の増強を示したことを考えると、[14]。IFN-I産生およびシグナル伝達の調節障害は、COVID-19患者でしばしば観察される炎症性サイトカインの遅延および異常な産生を引き起こすと考えられている[15, 16]。IFN-I産生およびシグナル伝達の異常はまた、この疾患の頻繁に観察される特徴、すなわち、一部の患者では「インフルエンザ」のような症状の欠如または無症候性疾患の進行と因果関係があると考えられる。

適応性免疫応答

実験的に感染した動物から得られた証拠は、ウイルスを中和する抗体がSARS-CoV-2に対する防御の主要なモードであり、Th1バイアスCD4+ T細胞応答とCD8+ T細胞応答の両方が防御を増強することを示唆している[17]。明らかに、以下に説明するように、病気の重症化を抑えるためには、適応免疫応答の様々な機能が協調して作用しなければならない。

i) B細胞応答

最近の臨床報告では、SARS-CoV-2スパイク蛋白質の受容体結合ドメイン(RBD)に対する中和抗体が保護的であることが示されている。Röltgenら[18]は、抗RBD反応が臨床的にマイルドな感染症と強く関連していることを示した。さらに、Lucasら[19]は、早期の中和抗スパイクIgG応答がCOVID-19の回復と相関しているのに対し、抗体産生の遅延が致死的なCOVID-19と相関していることを示した。さらに、COVID-19患者の生存および回復は、抗スパイクIgGへの早期のクラス切り替えおよび抗体がFc受容体を採用する能力と関連していることが報告されており[20]、IgG応答およびFc関連メカニズムの両方がウイルス排除に重要であることを示唆している。

それにもかかわらず、COVID-19肺炎を発症したX-linked agammaglobululinemia患者は回復したと報告されている[21]。この点に関して、Moderbacherらの研究[22]では、協調したSARS-CoV-2特異的な適応免疫応答、すなわちSARS-CoV-2特異的B細胞による中和抗体応答、CD4+およびCD8+ T細胞応答が、より軽度の病理と関連していることが、高齢者でしばしば観察される協調していない適応応答は、より重症化した疾患と関連していることが、説得力を持って示されている。

SARS-CoV-2に対する適応免疫応答に関する最も重要な問題の一つは、ウイルスに対する特異的な抗体応答がどのくらいの期間持続するかということである。季節性コロナウイルスに関する研究では、4種のウイルスのうち3種(HCoV-NL63,HCoV-229E、HCoV-OC43)に対する抗ウイルス免疫は6~12ヵ月間で徐々に低下し、感染後12ヵ月目には同一ウイルスへの再感染が頻繁に発生することが示されている[23]。SARS-CoV-2に対する抗体反応の寿命については議論があるが[24]、最近の研究では、回復期の被験者の大多数は抗SARS-CoV-2 IgG抗体反応の大幅な減少または低下を示す「減弱者」であるのに対し、同期間に安定したまたは増強したIgG産生を示す「持続者」もいることが明確に示された[25]。この研究では、持続者はウイルス特異的なメモリーB細胞の体細胞突然変異の増加を有しており、疾患経過がより短く、より軽い傾向にあることも示された。

それにもかかわらず、コロナウイルス感染症では中和抗体反応が重篤な疾患転帰と関連していることがいくつかの研究で指摘されているため、予想以上に話はやや複雑になっているように思われる。SARS-CoVに感染したアカゲザルを用いて、Liuら[26]は、ウイルスクリアランスの前に抗スパイクIgGが存在すると、創傷治癒マクロファージの肺へのリクルートが阻害され、炎症性サイトカイン誘発性肺炎が促進されることを示した。ヨーロッパ[27]および中国[28]を含むいくつかの臨床研究では、中和抗体が軽症のCOVID-19患者よりも重症のCOVID-19患者に多く存在することが示された。

Woodruffら[29]は、重症COVID-19患者ではSARS-CoV-2に対する抗体反応の異常が頻繁に起こることを示したが、これは明らかに二次リンパ組織の生殖中心の外に存在する毛包外B細胞による低親和性抗体の形成が原因であると考えられる。この観察と一致するように、重度のCOVID-19患者のリンパ節および脾臓では生殖中心が存在せず、これはBcl-6を発現するT濾胞ヘルパーT(TFH)細胞の分化を特異的に阻害することと相関していた[30]。TFH細胞は生殖細胞中心の形成、親和性成熟および高親和性抗体の開発に不可欠であることが知られており[31]、TNFを含むプロ炎症性サイトカインの産生亢進は、TFH細胞の分化を阻害することが示されている[32]。このように、サイトカインによって誘発されるTFH細胞の消失およびその後の生殖中心形成の障害は、重症SARS-CoV-2感染症で観察される耐久性の欠如およびB細胞反応の質の低下の少なくとも一部を説明していると考えられる。

ウイルス感染を促進する「増強抗体」の存在(すなわち、抗体依存性ウイルス感染増強(ADE))は、多くのコロナウイルスについて報告されている[33]。SARS-CoV-でADEがどの程度の頻度で感染の亢進が起こるかは不明であるが2、最近の研究では、重度の症状を有する高齢者患者の血漿中に共通して観察され、それが疾患期間の延長と関連していることが示された[34]。さらに、重度のCOVID-19患者に豊富に存在する中和抗体は、主にスパイク蛋白質S1サブユニットのRBDに対するものであることが多くの研究で示されていたが[35,36]、Liuら[37]による最近の研究では、スパイク蛋白質S1サブユニットのN末端ドメイン(NTD)に反応する抗体も入院したCOVID-19患者に豊富に存在することが示された。これらの抗体はスパイク蛋白質とACE2との結合を増強することにより、用量依存的に試験管内試験 SARS-CoV-2の感染性を増強したが、感染性増強抗体と中和抗体との比率は変動した。これらの抗体は、本試験で入院したCOVID-19患者全員に必ず認められたことから、COVID-19の増悪因子の一つである可能性が示唆された。

なお、現在使用されているCOVID-19のmRNAワクチンはすべてスパイク蛋白質をコードしており、このようなワクチンを投与することにより、接種者の一定の割合で抗NTD抗体が増強される可能性があることが示唆された。

ii) T細胞応答

SARS-CoV-2がT細胞免疫を誘導することは疑いの余地がない。患者がSARS-CoV-2感染から回復した後にその量が減少するCD4+およびCD8+のT細胞クローン群が、縦断的T細胞抗原受容体(TCR)レパートリーシークエンシングによって検出されている[38]。異なる患者において複数の異なるT細胞応答パターンが報告されているが、これはおそらく患者の合併症、遺伝的負担、感染時の免疫学的状態、およびその他の変数の結果であると考えられる[39, 40]。

上述のSARS-CoV-2によるIFN-I経路の障害は、抗ウイルスT細胞の早期増殖および分化に影響を及ぼすと考えられており、特にT細胞応答が低下および遅延している高齢者に影響を及ぼす可能性がある[41]。

しかしながら、最近の研究では、末梢血中の高レベルのSARS-CoV-2反応性細胞が、症候性SARS-CoV-2感染からの保護と関連していることが報告されており[42]、これは感染がT細胞の保護免疫を駆動することを示す有望な兆候である。この観察と一致するように、感染が治癒したほとんどの患者では、SARS-CoV-2の複数の構造領域および非構造領域を標的とした頑健で広範なT細胞応答が発現している[43]。このような多様なT細胞応答は、免疫応答からのウイルスの逃走を緩和するのに役立つ複数の形態の防御を提供する可能性がある。

逆説的であるが、前述のPengらによる研究[43]では、より重症のCOVID-19を有する患者はより強いT細胞応答を有することが示されており、このような応答が疾患の重症度に寄与している可能性が示唆されている。これと一致するように、Bacherらによる研究[45]では、重度のCOVID-19患者では、CD4+メモリーT細胞応答が強いが、むしろ焦点が定まっていないことが示され、これらのT細胞は、軽度の症例と比較して、頻度が増加しているにもかかわらず、機能的な活性とクローナリティが低いことが示されている。このように、SARS-CoV-2特異的T細胞の役割は、常に保護的であるとは限らず、活性化される環境に依存している可能性がある。

SARS-CoV-2感染はまた、調節性T細胞(Tregs)の分化および増殖にも影響を及ぼすようである。Kalfaogluら[46]は、COVID-19患者の気管支肺胞洗浄液由来のCD4+ T細胞を調べ、CD4+ T細胞は過剰に活性化されているが、Treg誘導転写因子FoxP3の発現が損なわれているためにTregsが大幅に減少していることを報告した。これらの結果から、肺ではFoxP3を介したネガティブフィードバック機構が障害されており、T細胞の過剰活性化や組織障害の悪化に寄与している可能性が示唆された。

しかし、重度のCOVID-19患者の血液中では、Tregsが増加し、多動性になっているようである。Galván-Peñaら[47]は、重度のCOVID-19患者の末梢血では、Tregの割合とFoxP3の細胞内レベルの両方が増加しており、予後不良と密接に相関していることを報告している。さらに、これらのTregは腫瘍浸潤性Tregと同様の遺伝子発現プロファイルを示し、多くの抑制エフェクター分子を過剰発現していた。これらの結果から、著者らは、血液Tregsが腫瘍浸潤Tregsと同様の表現型に変化し、進行中の保護T細胞応答を強く抑制し、腫瘍Tregsと同様の方法で組織病理に寄与していることを示唆した。COVID-19におけるTregsの病態生理学的役割については、さらなる調査が必要である。

COVID-19におけるT細胞に関するもう一つの注目すべき観察は、SARS-CoV-2反応性T細胞が、ほとんどの回復期患者だけでなく、COVID-19パンデミックの発生前に採取された未感染の発情期患者の血液サンプルのかなりの割合で発見されていることである[44]。地理的に多様な地域からの数多くの研究でこの観察が確認されており、非感染者のかなりの割合(20~50%)でSARS-CoV-2由来のペプチドに対するCD4+ T細胞の有意な反応性が報告されている[48-53]。これらのT細胞はまた、季節性または「感冒」コロナウイルス(HCoV-OC43,HCoV-HKU1,HCoV-NL63,およびHCoV-229E)由来の抗原と交差反応し、これらはSARS-CoV-2と有意な配列相同性を共有していた。すべてのHCoVはヒト集団に広く分布しており、そのほとんどが軽度の呼吸器感染症を引き起こすため[54, 55]、これらの観察結果は、HCoV感染症がSARS-CoV-2に対して交差反応性免疫を付与することを意味すると解釈されてきた[52]。

この考えを検証するために、Sagarら[56]は、PCRで評価したHCoV感染が陽性または陰性のCOVID-19患者の臨床転帰を調べた。その結果、HCoV感染歴のあるCOVID-19患者はHCoV感染歴のないCOVID-19患者よりも高い生存率を示したが、両群のSARS-CoV-2感染に対する感受性に差はなかった。これらの結果から、COVID-19患者で特徴的に観察される異種疾患の転帰には、既存のHCoVメモリーが寄与している可能性が示唆された。しかし、これらの交差反応性免疫がSARS-CoV-2に対する免疫反応において防御的な役割を果たしているのか、あるいは悪化させる役割を果たしているのか、あるいはその両方を果たしているのかについては、まだ検証されていない。

集団免疫

SARS-CoV-2感染に対する集団免疫がどのくらいの期間で達成されるのか [57-63] 、あるいは世界のいくつかの地域ではすでに集団免疫が達成されているのか [64] については、多くの議論がなされてきた。集団免疫は、集団免疫または集団免疫としても知られており、病原体の疫学的制御における重要な概念であり、集団の特定の割合(「集団免疫閾値」と呼ばれる)が病気に対して免疫を持つようになったときに、感染しやすい個体を感染から保護することを意味している。言い換えれば、自然感染やワクチン接種によってそのような閾値に達すると、周囲の集団が免疫を持つようになるため、感染しやすい個体は病原体の蔓延から保護されることになる。しかし、自然に獲得した免疫の場合には、それが多額の病気や死を伴う危険性が常に存在することになる。

古典的には、集団免疫は(1-1/R0)×100で計算され、ここでRo(基本再生産数)は1人の感染者の平均感染者数を示す。SARS-CoV-2では、現在、Roは2.5程度と推定されており、集団免疫の閾値は60%程度と計算されている[62, 65]。

集団免疫の概念は広く受け入れられているが、古典的な集団免疫の概念に内在する少なくとも3つの異なる問題はあまり知られていない。

  • 第一に、古典的な概念では集団免疫は主に抗体を介して行われると仮定しているが、最近のエビデンスによると、抗ウイルス免疫は自然免疫と適応免疫の両方を必要とし、抗体は防御免疫の一部分に過ぎないことが示されている。
  • 第二に、古典的な概念では、ヒトの集団は均一に混ざり合っており、同じように感染しやすく、同じように伝染しやすいと考えられている。しかし、T細胞は病原体由来の抗原ペプチドを極めて多型のMHCタンパク質の文脈で認識するため、ヒトの集団は非常に異質である。したがって、ウイルス抗原に対する応答の点で、人の間には免疫学的能力の大きな多様性がある[66, 67]。さらに、局所的な社会・人口統計学的差異は、ある人が他の人よりも多くの病原体に曝露されることにつながり、したがって、自然感染もまた無作為に起こるわけではない。
  • 第三に、古典的な概念では、感染は永続的な免疫を与えると仮定しているが、これはSARS-CoV-2を含む多くのタイプのウイルス感染症では必ずしもそうとは限らない。個人の免疫が一過性のものであれば、集団免疫閾値が維持されず、集団の免疫は容易には達成できない。Brittonら[68]はSARS-CoV-2の集団免疫閾値を、幅広い集団で約43%と推定しているが、Aguasら[69]は10~20%と低く見積もっている。

これまでのところ、集団免疫力は、主に共同体からの代表的なサンプルの抗病原体抗体を測定する血清学的検査を用いて推定されてきた。しかし、ブラジルのマナウスでの状況は、血清有病率が必ずしも SARS-CoV-2 集団免疫の適切な指標ではないことを示している。マナウスにおける血清陽性率に基づいて、Bussら[70]は 2020年10月までにSARS-CoV-2感染の累積発生率が75%に達し、これまでに計算された仮説上の集団免疫のしきい値を上回ったと報告している。それにもかかわらず、ブラジルからの最近の報告 [71] では、この都市で SARS-CoV-2 感染が再燃していることが示されている。残りの約25%の感染していない人が感染したのか、それとも時間の経過とともに免疫力が低下した人が感染したのかは不明であるが、いくつかの時点での血清有病率は、地域社会における集団免疫の発達を判断するための信頼できるパラメータではないということを念頭に置かなければならない。

SARS-CoV-2特異的T細胞は、臨床状態にかかわらず、COVID-19患者の大多数で検出されていること [72] と、COVID-19患者のかなりの割合でB細胞反応が数カ月の時間スケールで低下すること [25] を考えると、T細胞反応は血清陽性よりもSARS-CoV-2感染の有病率を示すより感度の高い指標である可能性がある。しかしながら、SARS-CoV-2感染におけるT細胞と同様にB細胞においても耐久性のある記憶が形成されていることを示した最近の2つの論文 [73, 74] は、この問題について早急に結論を出すことに注意を促している。また、季節性コロナウイルスとの交差反応性免疫が、一般集団におけるSARS-CoV-2反応性T細胞およびB細胞の頻度に影響を与える可能性があることにも留意すべきである。

現在のパンデミックの波は、少なくとも日本では過去2回のピーク時よりもはるかに急速に進行し、重症化しており、SARS-CoV-2の血清陽性率は多くの地域で一貫して3%未満であった[75];したがって、日本では機能的な程度の集団免疫が達成されたとは考えにくい。日本の高校や大学で大規模な感染集団が頻繁に発生しているという事実 [76-78] もまた、この主張を裏付けるものである。これらの観察に基づいて,自然に獲得した集団免疫によってSARS-CoV-2を日本から排除できる可能性は低いと考えられる。むしろ、現在開発されているワクチンが大規模な集団に持続的な免疫を提供することに成功しない限り、今後数年の間に様々な規模のパンデミック性のSARS-CoV-2感染の波が継続して発生する可能性が高い。したがって、集団免疫はワクチン接種でのみ達成可能である。

ワクチン

Bacillus Calmette-Guérin(BCG)は、自然免疫の長期的な刺激を誘導し、これは現在では訓練された免疫と呼ばれている[79]。BCGワクチン接種はCOVID-19症例死亡率の低下と相関があることが報告されている [80, 81]。公開されている資料によると、COVID-19の発症率と総死亡数の両方が、国の義務的なBCGワクチン接種プログラムの有無と強く関連していることが示されており、BCGワクチン接種とCOVID-19死亡率の減少が因果関係にあるのかという疑問が生じている[82]。ロサンゼルスの医療従事者を対象とした最近の研究では、BCGワクチン接種がSARS-CoV-2感染症におけるIgG反応および臨床症状の低下と関連していることが示された[83]。アラブ首長国連邦の21~80歳の病院職員を対象とした非ランダム化観察研究では、ブースターBCG接種(初回は出生時に接種)を受けた71人のグループではPCR陽性例がなかったのに対し、新生児ワクチン接種のみを受けた209人のグループではPCR陽性のCOVID-19例が18例あったことが示されており[84]、COVID-19感染症予防におけるブースターBCG接種の潜在的有用性が示されている。現在、COVID-19に対するBCGワクチン接種の有効性を評価する試験がオーストラリアとオランダで実施されている[85]。

最近の多くの報告では、特にファイザーとモデルナから発売されたメッセンジャーRNA(mRNA)ワクチンがCOVID-19感染症の抑制に非常に有効であることが示されており、3~4週間間隔で筋肉内注射を2回行った後、7万人以上の臨床試験参加者(ファイザーの場合は43,000人の半数、モデルナの場合は30,000人の半数)の中で90%以上の有効性を達成している[86-88]。ワクチン接種に関連した望ましくない有害事象および重篤な有害事象の頻度は、明らかに非常に低かった。ワクチン接種したサルから得られたデータから判断すると、CD8+ T細胞反応も保護に関与しているようであるが、主な保護モードは中和抗体であるようである[89]。現在のところ、以下のような疑問が残っている。

  • (1)これらのワクチンが無症候性SARS-CoV-2感染から保護できるかどうか、
  • (2)SARS-CoV-2に対する防御免疫反応はどのくらいの期間持続するか、
  • (3)これらのワクチンがSARS-CoV-2変異株に対してどの程度保護できるか、
  • (4)これらのワクチンが集団免疫を付与できるかどうか、
  • (5)これらのワクチンが長期的にどの程度安全であるか、

である。

結論

自然免疫応答と適応免疫応答の両方が、SARS-CoV-2に対する防御免疫の生成に重要な役割を果たすことは明らかであるが、COVID-19の臨床転帰に有害な影響を及ぼす可能性もある。IgG反応はウイルスの排除に重要であるが、抗体反応が重症型の患者で強いという事実は、患者の内部環境が中和抗体の機能に拮抗していることを示している。実際、ウイルス感染を促進しうる抗体が重症のCOVID-19患者で発見されており、抗ウイルス抗体は諸刃の剣であることを示している。既存のT細胞免疫は、おそらくコロナウイルスによる感染経験に由来しており、COVID-19の病態生理に大きな影響を与えているように思われるが、それが防御的な役割か有害な役割かは未解明のままである。最後に、世界のどの地域でも自然感染による集団免疫に到達している可能性は低く、SARS-CoV-2に対する集団免疫への唯一の現実的な道はワクチン接種であると思われる。このパンデミックの最悪の事態はまだ来ていないと思われるので、免疫反応がCOVID-19を制限したり、促進したりするメカニズムをより完全に理解することが、今の私たちの課題である。

謝辞

妻の悦子に感謝したい。本論文の内容は筆者の責任であり、必ずしも大阪大学免疫学研究フロンティアセンターの見解を反映するものではない。本論文の原稿を編集していただいたエダンズグループ(https://en-author-services.edanz.com/ac)のSuzanne Leech, Ph.D.に感謝する。

利益相反に関する声明

私は、この論文に関して競合する利害関係を持たないことを宣言する。