現在進行中の集団予防接種実験が、なぜSARS-CoV-2の急速な進化反応を促しているのか？

Why is the ongoing mass vaccination experiment driving a rapid evolutionary response of SARS-CoV-2?

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GeertVandenBossche

2021年8月2日

概要

SARS-CoV-2は、感受性の高いヒトの集団に入り込んだことで、当初は制御不能な方法で急速に拡散した。このことは、SARS-CoV-2が、パンデミックの最初の10カ月間（すなわち 2019年12月から 2020年10月の間）に、適応度を高める変異の実質的な選択が起こらず、むしろゆっくりと進化してきた理由をすでに説明している。より感染性の高い「懸念される変異」（VoC、すなわちα[B.1.1.7]、β[B.1.351]、γ[P.1]）が2020年後半の時点で出現し始め、世界的な患者数の急上昇につながった。

分子疫学者は、これらの出現したより感染力の強い系統のSARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質内の変異が同じ遺伝子部位に収束していることを観察しており、この現象は、自然に選択されたSARS-CoV-2の変異のランドスケープにおける大きな進化の変化と一致していた（1）。

SARS-CoV-2の感染力の強い変異株が循環するようになったのは、単にウイルスの複製と感染の増加に起因する中立的で宿主に依存しない進化現象ではなく、ウイルスがさらされる宿主環境の劇的な変化に伴う自然淘汰と適応を強く示唆するものである(1)。

分子疫学者は、パンデミックが現在、SARS-CoV-2の変異株を進化させていることを完全に認めている。この変異株は、「伝達性の増加、病原性の変化、および／または集団免疫から逃れる能力の増加のいずれかの組み合わせを持つ可能性があるという点で、現在わかっているどの変異株よりもかなり大きな問題になる可能性がある」としている(1)。つまり、循環しているSARS-CoV-2系統の系統学に基づく自然淘汰の分析は、スパイク（S）ベースのCOVID-19ワクチンに耐性のあるウイルス変異株が現在パンデミックしていることを強く示唆しており、将来的に世界的な大パンデミックを引き起こす可能性が高いと考えられる。

現行のCOVID-19ワクチンを大規模な予防接種キャンペーンに導入することと、SARS-CoV-2が現在も広く流通していることを合わせて考えると、SARS-CoV-2のスパイクタンパクに対する免疫選択圧が高まり、ワクチンによる体液性免疫を回避するための適応進化がさらに進むことになる。この点で、増え続けるワクチン学者の期待は、ゲノム疫学者の現在の観察結果と一致している。つまり、Sタンパク質を介した免疫逃避のための変異株がさらに広がり、現在展開されているワクチンや将来の（いわゆる「第2世代」の）COVID-19ワクチンに対するウイルス抵抗性の発生を促進する可能性が高い。

集団における危険なウイルス変異株の循環をモニタリングし、集団予防接種キャンペーンによる免疫選択圧とその有害な結果を明確に証明できるようにするためには、健康な人や軽度の病気にかかっただけの人も含めて、ワクチン接種者の代表的なウイルスサンプリングを行い、SARS-CoV-2にさらされた際に排出される変異株を遺伝学的に特徴づけることが急務であると考えられる。

ワクチンによる選択圧からウイルスが逃れるメカニズムを理解せずに、世界規模で大量のワクチン接種実験を行うことは、科学的に大きな過ちであるだけでなく、何よりも個人や公衆衛生の倫理の観点から完全に無責任な行為である。

殺菌免疫を誘導できるワクチンがない場合、P.マカロー教授らが提案しているような早期の多剤併用療法（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387997/）と、高効率の抗ウイルス剤を用いた世界的な化学予防が、人命を救い、入院の負担を減らし、感染力の高い、あるいは中和抗体（中和抗体）耐性のあるエスケープ変異株の感染を劇的に減少させる鍵となるであろう。

前文

現在、COVID-19ワクチンの有効性については、文献やソーシャルメディア上で多くの矛盾した報告がなされ、多くの混乱が生じている。このこと自体が、パンデミックの状況が急速に変化しており、現在は一種の「グレー」ゾーンに移行していることを示す最も説得力のある証拠となるだろう。パンデミックは通常、非常にダイナミックなイベントであると考えられている（エンデミック状況に移行するまでは）。しかし、今回のCOVID-19パンデミックの進化のダイナミクスは、人間の介入によって、まったく前例のない形で形成されている。自然発生的なパンデミックの結果については分かっているが、現在進行中のパンデミックの結果については全く分かっていない、というのが現状である。しかし、以下の内容（基本的には、分子・ゲノム疫学者の知見をまとめたもの）からは、SARS-CoV-2の変異株は、自然な免疫選択圧に反応して急速に進化しているという確かな事実がある。系統学に基づく自然淘汰の分析によると、今回のパンデミックで発揮された免疫選択圧のかなりの部分が、ワクチンの標的となるSARS-CoV-2のスパイク（S）タンパク質に向けられていることが分かっている。中和抗体（中和抗体s）が存在する宿主環境に適応していく過程で、変異株は、このSタンパク質に向けられた集団レベルの免疫圧力を克服するために、その進化能力をさらに高めていくことになる。したがって、ワクチン接種の環境や進行中のパンデミックの段階では、大量のワクチン接種キャンペーンが成功するかどうかは、ますます問題となる変異株のパンデミックに大きく左右されることになる。また、ある予防接種環境やパンデミックの段階では有効と思われるS字型の免疫介入も、別の予防接種環境や進行中のパンデミックの別の段階ではうまく機能しない可能性もある。このように、大規模なワクチン接種キャンペーンの効果は、免疫逃避型のパンデミックの際に評価されるが、国や地域によって大きく異なる結果になることが多いという観察結果は、驚くべきことではない。集団レベルでの選択的免疫圧力が頂点に達したときに初めて、変異株が、したがって、これらのキャンペーンの効果が、ワクチンに対する「耐性」という同じ終点に向かって世界的に収束し始めるのである。この実験の「有効性」に関するすべての評価は、まさにその終着点においてのみ、一致したものとなる。 具体的にいつそうなるのかは、まだ推測の域を出ない。しかし、世界の人口における免疫の選択圧が現在「大量に」上昇しており、自然に選択されたS指向の突然変異のセットとその可塑性が劇的に拡大しているため、S特異的な抗体に抵抗できるスーパー変異株の版が、今後数ヶ月以内に出現することが合理的に予想される。第二世代のワクチンが導入された場合、ウイルスは、再ワクチン接種を受けた人々がSタンパク質にかけ続ける免疫圧力を迅速に回避するために、循環する変異のこの多彩な基盤の上に構築されるだけである。

「ここで最も重要な問題は、この特定の「スーパー変異株」が発生するかどうかではない….」 (1)

SARS-CoV-2の進化能力を理解する上で、公衆衛生当局（PHA）がいかに遅れているかは信じられない。 それとも、公衆衛生当局や政策立案者は、世界的な分子疫学者の観察結果を単に無視しているのだろうか？

大規模なワクチン接種キャンペーンが、COVID-19ワクチンに対するウイルスの耐性を高めるだけであることを指摘するすべての科学的議論に照らして、彼らはどうやって正当化することができるだろうか？このような証拠を紙に書いている科学者たちが、なぜ表に書かないのか？

このパンデミックがさらに問題のあるVOCを進化させると予測しているのに、なぜ彼らは黙っているのだろうか？

なぜ、独立した知識のある専門家によるフォーラムを立ち上げ、WHOや各国の保健当局が提示するレトリックが科学的に間違っているという議論の余地のない、全員一致の証拠を提供しないのだろうか？

パンデミックの悲惨な進展を黙って見ていると、各国政府がワクチン接種キャンペーンを拡大して、国民のワクチン接種率をできるだけ高くしようとする際の材料にしかならないことに気づかないのだろうか。

分子疫学者は、集団内のS字型免疫圧力が急速に上昇した結果、ワクチンに対する耐性が生じる可能性があることを真剣に検討する一方で、なぜ警鐘を鳴らさないのか。

また、ウイルス感染を阻止できないワクチンが、ウイルスの進化のダイナミクスをさらに形成するというリスクをあからさまに指摘することなく、出現したウイルスの変異株がCOVID-19ワクチンの有効性に及ぼす影響を認めることができるだろうか。

免疫不全の慢性疾患患者における抗体（Ab）ベースの治療（例えば、回復期血漿やモノクローナル抗体治療の使用）が長期的なウイルス排出を促進し、抗体エスケープ変異を持つ変異株の伝播につながる可能性があることを認識しながら、大量のワクチン接種によって集団全体が全く同じ免疫優勢のSARS-CoV-2 Sタンパク質に免疫選択圧をかけることができる場合（すなわち、大量の個人がワクチン接種を受けた場合）に同様の効果が起こる可能性を無視することができるだろうか。

大勢の人が、本格的な抗体反応を起こす前にウイルスにさらされながらワクチンを接種した場合）にも同様の効果があるのだろうか？) COVID-19ワクチンに対するウイルス抵抗性がもたらす悲惨な結果を理解していないわけではないだろう。

また、自然に誘発された免疫の存在下では、免疫逃避変異の自然選択の速度がはるかに遅い（あるいは、1918年のインフルエンザ・パンデミックの場合のように存在しない）ことを学ばなかったとも考えられない。あるいは、SARS-CoV-2の自然感染に伴う免疫プライミングのタイプが、Sベースのワクチンによる予防的免疫の結果とは全く異なることを理解していないのだろうか。

パンデミック時の自然なウイルス感染・伝播の条件下では、感染したばかりの免疫学的にナイーブな被験者や過去に感染したことのある被験者が、最適ではないS特異的抗体を背景にして再感染する可能性は、ワクチン接種を受けた人が十分に高い力価のS特異的抗体を持っていない状態でSARS-CoV-2に曝される可能性よりもはるかに低いことを、彼らが理解していないとは考えられない。

 

言い換えれば、もし分子疫学者が、S特異的抗体による免疫選択圧が自然のパンデミック時には集団予防接種キャンペーン時よりもはるかに少ない頻度で発生することを理解していれば、おそらく地球上で最も適した科学者の一人として、集団予防接種の結果としてこのウイルスが免疫回避を進化させ、最終的にはワクチン用の中和抗体sに抵抗する可能性が高いことを警告することができるであろう。いずれにしても、彼らは皆、現在進行中の進化的な免疫逃避を注意深く系統的にモニタリングする必要があることを認識している。この進化的な免疫逃避とは、一般的な集団免疫や特にS特異的な抗体の上昇に適応し続ける中で、さらに収束する変異からなるバリエーションの拡大を意味する(1)。

 

Sによる選択的な免疫圧力を受けている集団（すなわち、最近ではワクチン接種者が多くなっている）は、S関連の免疫逃避変異の温床となっているが、保健当局は、健康な、あるいは軽症のワクチン接種者のウイルス排出量やウイルスサンプルの遺伝的特徴をもはやモニタリングしていないようである。もちろん、これは非常に問題であり、無症候性のワクチン接種者でさえウイルスを排出することが知られており、現在では移動の自由が認められ、社会的な距離を置く措置があまり取られていない。このように、我々は現在、新しい変異株の真の有病率と分布、および集団内での拡散速度をほとんど認識していない。しかし、疫学者たちは、このような公衆衛生上の重大な過失に終止符を打つために、明らかに反対しているように見えるにもかかわらず、声を上げていない。 「抗原的に異なる変異株が出現し続けているので、ワクチン接種を受けた人や、配列がわかっている循環する変異株に感染した人から、定期的に血清サンプルを採取することが必要になるだろう」(3)、さらには 「これらの動態を明らかにし、それがワクチンの効果に影響を与える可能性を明らかにするには、今後長期間にわたってSARS-CoV-2の進化と宿主免疫を大規模にモニタリングする必要がある」(4)としている。

 

その間、WHOと彼らに助言を与える「専門家」たちは、「ワクチンを打てば打つほど、ウイルスの複製能力は低下し、したがって、VoCが発生してウイルス集団の中で優位に立つリスクは低くなる」という、まさに同じマントラを説いているのである。PHAがワクチン接種者のウイルス排出量のモニタリングは時代遅れになったと結論づけているのは、この大量ワクチン接種のマントラのせいであろうか？

しかし、このようなウイルス感染動態の単純な解釈は、パンデミックの初期段階、すなわち、免疫学的にプライミングされていない感受性の高い被験者の集団で、宿主から宿主への感染前にウイルスに大きな正の選択圧を与えていない状態で発生する中立的な遺伝子ドリフトの条件にのみ適用される(2)。

しかし、いくつかのVoCを含む多数の変異株がすでに流通しているパンデミックのこの段階では、世界の健康に対する真の懸念は、もはや別の問題のある変異株が出現する可能性ではなく、現在進行中の集団レベルの選択圧によって、懸念される特定の変異株のパンデミックが拡大していることにある。

SARS-CoV-2が中和抗体sから逃れるための進化の可能性は、中和抗体s結合Sドメイン内で観測されるようになった正の選択シグナルを無視すると、必然的に過小評価されることになる(2)。 しかし、PHAは、この強い正の選択圧の背景にある条件を調査する代わりに、大量のワクチン接種がこれらの変異株の感染を阻止し、集団免疫をもたらし、その結果、COVID-19パンデミックに歯止めをかけることができると人々に信じさせるために全力を尽くしている。

現在のところ、これらの発言を裏付ける科学的な論拠や根拠は一つもない。それどころか、ワクチン接種者におけるブレイクスルー感染に関する数多くの報告は、SARS-CoV-2に対する予防接種を受けていない人々が、ワクチン接種者によって間接的に保護されていることを明確に示している（5,14）。

大量のワクチンを接種すれば、少なくともパンデミックの抑制に貢献できるというマントラは、分子疫学者が集めた科学的知識とは完全に矛盾している。系統学に基づく自然淘汰分析は、宿主の免疫圧力の強化に対する進化の適応を研究するための確立された手法であるが、PHAは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を標的とした人間の介入の結果としての免疫淘汰圧力を強く示唆するデータには感心していないようである。この分析結果によると、感染圧が一定の閾値に達するとすぐに、十分な数の被験者が優性変異株を保有するようになり、集団のかなりの部分で正の免疫選択圧が働けば、集団全体に広がる可能性があることがわかった(1)。

 

VoCの中には、大規模なワクチン接種キャンペーンが開始される前にすでに観察されたものもある。このような抗原的に異なる変異株は、集団の中でより効果的に繁殖するため、「より感染力の強い変異株」と呼ばれている。集団の免疫力向上による圧力に適応するために、ウイルスの受容体結合ドメイン（RBD）内の特定の部位に収束する変異を追加し、複数のS指向性抗体に対する耐性を付与する変異株が増えている(1)。 免疫逃避変異の収束的な進化は、選択的な免疫圧力をかけている集団の貢献度が宿主集団での増殖を可能にするほど高くない限り、新しい変異株の適応度コストを伴う可能性がある。

しかし、注意すべき点は、複数の異なる点突然変異が、それぞれ多数の中和型抗体を回避できるということである(2)。このことからも、ごくわずかな変異（例えばRBD内の変異）が、ワクチン由来の抗体に対する完全な耐性につながることが説明できる。

パンデミックのこの段階では、中和抗体に影響を与えるSタンパク質の変異は、すでに世界のウイルス集団にかなりの頻度で存在しており、ワクチンのS特異的抗体に対してより高いレベルの耐性を示す変異が拡大しているという証拠が得られている(3)。言い換えれば、SARS-CoV-2の免疫逃避変異株は、新たな変異を段階的に獲得することで、集団の免疫力の上昇に適応し、伝達性を向上させていることがますます明らかになってきているのである（例えば、最近、いくつかの国でデルタ「プラス」変異株が拡大していることが示されている）。

以上のことから、WHOをはじめとする保健当局や専門家が主張する「成功」は、単に罹患率、入院率、死亡率などの短期的な評価にすぎないことがわかる。しかし、今回のSARS-CoV-2変異株のパンデミックで作用している進化する免疫選択力に対するSARS-CoV-2の継続的な適応を分析した分子/ゲノム疫学者が発表したデータは、現在の公衆衛生活動の「成功」がそれほど長くは続かないことを示しているようである。というのも、変異株のパンデミック時に行われる大量のワクチン接種キャンペーンでは、キャンペーンの実施速度に関わらず、免疫逃避変異株（2重、3重変異株を含む）の自然淘汰を防ぎ、着実に上昇する集団レベルの免疫淘汰圧への適応を抑制するのに十分なレベルまで、活発な感染者数を減らすことができないということを、PHAとそのアドバイザーである専門家は無視しているように見えるからだ。

大規模なワクチン接種キャンペーンを加速させれば、ウイルスがワクチンによる免疫を逃れる変異株を進化させるのを防ぐことができるという彼らの主張は、したがって、単純に間違っている。この集団予防接種プログラムに投入される現行のCOVID-19ワクチンはすべて、免疫選択圧を高めることに貢献し、最終的にはS特異的抗体を回避できる変異株が集団内で適応度的に優位に立つことになるので（つまり、ますますワクチン接種者で構成されるようになる！)集団免疫も撲滅も起こり得ないと考えられる。

 

結論としては 現在行われている医薬品（集団予防接種）や非医薬品の介入によって、より感染力の強い変異株（集団予防接種キャンペーンの開始前に、おそらく厳しい感染予防策が広く実施された結果、すでに選択された変異株）や、1つ以上のRBD関連中和抗体耐性変異を含む変異株の伝播が阻止されることはない。 それどころか、分子疫学から得られるすべての証拠は、SARS-CoV-2の突然変異に集団が及ぼす自然選択力の変化が、懸念されるより問題のある変異株の選択と伝播を促進することを示しているのである。世界の人口におけるワクチン接種率の上昇は、SARS-CoV-2の進化能力をさらに高め、完全なワクチン耐性が達成されるまで、より高いS指向の免疫選択圧に適応させることになることは疑いの余地がない。

VoCで発生した収束性変異のセットは、集団の免疫プロファイルの変化に対応して進化したという有力な証拠がある。変異の収束的進化は、主に過去に感染した人や慢性感染の結果として起こると考えられていた（15-20）。しかし、ワクチンを接種した人は、ワクチンを接種していない自然感染者に比べて、ウイルスの免疫逃避変異株を繁殖させる傾向がはるかに強いのである。なぜであろうか？

免疫学的にプライミングされていない被験者では、ウイルスの複製と排出のピークは、宿主の抗体反応が現れるかなり前に起こる。このことは、プライミングを受けていないS血清陰性の被験者（つまり、以前に無症状で感染し、短期間でS特異的抗体を失った被験者を含む）の宿主免疫反応は、ウイルスに大きな免疫圧力をかけていないことをすでに示唆している。

一方で、ほとんどの国では、人口のかなりの部分が自然感染による免疫を獲得する前にワクチン接種キャンペーンを開始している。したがって、自然感染や伝染ではなく、ワクチンの普及がウイルスの拡大に対する進化的選択圧の主な原因になりつつあると推測するのが妥当である。

このことは、世界の多くの地域で免疫逃避型の変異株が急速に広がっていることを示唆している。ワクチン由来のS特異的抗体が世界の人口に広がれば広まるほど、S由来の体液性免疫圧力からの進化的な免疫逃避の割合が上昇すると考えるのが妥当であろう。

SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対して、ウイルスに曝されたワクチン接種者が及ぼす最適ではない免疫選択圧が頻繁に発生することで、S特異的なワクチン用抗体を回避できる変異株が選択的伝播の優位性を持つことになる。

私の以前の論文でも述べたが、最適ではないS-指向性の免疫圧力は、無症状で感染したワクチン接種者が、抗体反応の形成過程にあるか、未熟なS-特異的抗体を保有している場合（例えば、2ショットワクチンの1回目と2回目の注射の間)あるいは免疫不全の健康状態の結果、ワクチンの抗体の力価が低く、あるいは十分に機能していない場合に起こる。

SARS-CoV-2が集団レベルでワクチンの抗体に抵抗するのに必要な時間は何で決まるのであろうか？

ウイルスの感染力を高めるために過去に選択された変異を背景に、RBDを標的とした免疫選択圧が作用すると、新たな中和抗体逃避変異の自然選択が促進されると考えるのが妥当である。したがって、より感染力の強いウイルスの変異株が流通することで、ワクチンによって誘発されるS-directed 抗体媒介免疫に対するウイルスの耐性を可能にするような変異を含む、新たな変異の収束進化が促進されると考えられる。

経験則から言うと、集団レベルの反ワクチン抵抗性が発現するまでの時間は以下のようになる。

1. 中和抗体抵抗性変異株の伝達性または適合性の優位性（2）

この要因は、集団レベルの選択圧の大きさと固有の進化的適応度コストの両方に依存する。あるエピトープに対して中和抗体sを持つ個体の相対的な割合が高いほど（すなわち、あるエピトープがより広く標的になっているほど)また、本質的な進化的適合性コストが低いほど（すなわち、変異したエピトープの「感染」機能がより効果的であるほど)中和抗体s耐性変異株の伝搬の優位性は高くなり、したがって、変異したエピトープがそれを標的とする中和抗体sに対して耐性を生成する速度は速くなる。

しかし、ワクチンの場合、抵抗性を得るためには、複数のRBDを標的とした突然変異の組み合わせが必要となる。これが現在、いくつかの国でパンデミックの陰湿な静止期を引き起こしている原因である。これは、広範な免疫選択圧にもかかわらず、ウイルスがワクチンによる免疫を克服するための複数の変異の組み合わせを獲得するのに時間がかかるためである（いわゆる「適応度の谷渡りの時間」;2）。

ワクチンへの完全耐性は、免疫逃避変異株が徐々に進化し、最終的にワクチンへの完全耐性を獲得するために必要な追加変異を組み込むという、中間的なステップを経て初めて発生する。獲得した突然変異のサブセットが、ワクチンによって引き起こされる集団レベルの免疫圧力から逃れるのに十分でない限り、免疫逃避突然変異による全体的な伝達や適応度のコストは、集団における中和抗体sの有病率の拡大によって発揮される選択圧力によってもたらされる全体的な伝達や適応度の利点よりも高くなる。

2. 突然変異率（2）

この要因は、ウイルスの感染圧力とウイルスの固有の変異性の両方に依存する。突然変異率が高ければ高いほど、ワクチンに対する本格的な耐性に必要な突然変異の組み合わせが発生する可能性が高くなる。ウイルスの変異株は、自然選択の対象となるSタンパク質以外の変異を持ち、それによって変異率を高めている場合もある(21)。

中間的な免疫逃避変異株（つまり、中和抗体逃避に必要な変異の一部しか持たない）は、低い適合度を特徴とする。しかし、比較的高い感染圧力を背景に展開される高速の大量ワクチン接種キャンペーンは、比較的強い集団レベルの免疫選択圧を媒介する（ワクチン接種率が非常に急速に上昇するため）。このような状況下では、中間的な低適応度変異株が非抗体抵抗性変異株へと進化するのが早まる（例：チリのケース）。逆に、感染圧が低い状態で大規模なワクチン接種プログラムが開始された場合、中間的な低適応度の変異株の伝搬は少なく、中和抗体耐性の変異株が集団に定着するまでにはより多くの時間が必要となる（例：イスラエルのケース）。このため、ある種の「専門家」や政策立案者は、大規模なワクチン接種キャンペーンの成功に関する結論を急ぎ、パンデミックがますます収束しつつあるかのように装っているのである。

Sに特異的な本格的なワクチン抗体が広く存在すると、最終的にはワクチン抵抗性の変異株がウイルス集団の中で優勢になり、さらに拡大すると考えるのが妥当であろう。つまり、現在行われている大規模なワクチン接種キャンペーンは、必然的にすべてのS標的COVID-19ワクチンに対するSARS-CoV-2の完全な耐性を伴うことになり、したがって、ワクチン接種者、特にこれまでCOVID-19による疾患を経験したことのない人たちに、印象的な感染と疾患の波をもたらす可能性が高いということである。

パンデミックの最中に行われた大規模なワクチン接種キャンペーンが、免疫逃避型の変異株の拡大を促進していると結論づけるには、新しい変異株の継続的な収束進化が自然淘汰圧によって推進されていることを認識するだけで十分である。

世界的に厳しい感染抑制策は、最終的にはより感染力の強い変異株の集団レベルでの選択につながったかもしれないが、ワクチン接種率の増加は、現在、中和抗体を回避するウイルス変異株の集団レベルでの選択を促進していると考えられる。

ウイルスの複製の結果、自然に発生したウイルスVoCは、競争上の優位性を獲得しない限り、突然、複数の異なる国で流通している系統を凌駕するようになることはない。そのような優位性を獲得できるのは、野生型ウイルスや以前に流通していた株・変異株と比較して、感染の優位性をもたらすような環境条件の変化があった場合のみである。

変異の中には、ウイルス本来の感染力を高めるものがあるため、宿主の環境が変化してウイルスの感染力が低下した場合には、そのような変異を持つウイルス変異株が自然に選択されることになる。このようにして、ウイルスの増殖と生存を確保することができる。ウイルスの感染性に対する選択圧が集団内に広がれば、より感染性の高い変異株は速やかに適応性を獲得し、集団内で急速に拡大する。

したがって、このような新しいウイルスの変異株が優勢になることは、集団レベルでより感染力の強いウイルスが自然に選択されたことを示している。しかし、免疫逃避に必要な変異の組み合わせがウイルスの適応度に影響を与えれば与えるほど、免疫逃避変異株が集団内で十分に高い感染圧に達するまでの時間が長くなったり、発生した進化的な適応度コストを補うために宿主環境が与える免疫選択圧が大きくなったりする（上述）。

同じ推論で、より感染力の強い変異株や中和抗体抵抗性の変異株が、すでに大量のワクチン接種が進んでいる国に導入されると、パンデミックが拡大すると結論づけるのが妥当であろう。これらの変異株は、大量のワクチン接種の結果として集団に発生した広範な免疫選択圧にうまく適応しているのである。優れた繁殖環境のおかげで、これらの変異株は以前に流通していた株よりも効果的に繁殖する。

 

本格的なS特異的ワクチン抗体の存在が広がれば広まるほど、変異株はさらされる免疫環境に適応しやすくなり、最終的には宿主集団の中で広がっていくワクチンに対する耐性を進化させると推測するのが妥当である。つまり、現在行われている大規模なワクチン接種キャンペーンでは、SARS-CoV-2がすべてのS標的COVID-19ワクチンに対して完全な耐性を持つようになることは避けられないという結論である。このことは、特にワクチン接種者におけるSARS-CoV-2の感染と疾病の急速な復活を引き起こす可能性が高い。すでに述べたように、以前にCOVID-19に感染していなかったワクチン接種者では、重症化するケースが多くなると予想される。

人間の行動や感染予防策が、SARS-CoV-2のスパイクタンパクの変異の伝播をどのように促進するのであろうか？

SARS-CoV-2の自然宿主環境は、ウイルスの感染性や生存に影響を与えるいくつかの障壁を生み出す。SARS-CoV-2の自然宿主環境は、ウイルスの感染性や生存に影響を与えるいくつかの障壁があり、感染防止策の実施や過密状態は、ウイルスの拡散を脅かす状況の一例である。SARS-CoV-2の感染力はスパイクタンパク質の物理化学的特性によって強く形成されているため、上記の障害はSARS-CoV-2のSタンパク質の結合親和性に選択圧を与え、したがって、許容細胞のAce-2受容体へのSタンパク質のより強い結合を可能にする突然変異の自然選択に寄与する。このような環境上の制約に適応するために、ウイルスの変異株は独自に進化し、複数のユニークな変異や収束的な変異を獲得することが示されている(1)。S関連の免疫学的関連遺伝子に含まれる変異の収束的進化は、自然選択の証拠であり、SARS-CoV-2がSを標的とした選択圧に適応するための進化能力を示している。

現在、分子疫学の著名な専門家たちは、SARS-CoV-2の変異株の出現と現在進行中の収束的進化が、SARS-CoV-2の選択環境の世界的な大きな変化と一致していることをますます明らかにしている(1)。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/

この継続的な変化は、世界的に行われている大規模なワクチン接種キャンペーンとも一致していることから、これらの継続的なキャンペーンが進化した変異株間の収束を促進する可能性があるのではないかという疑問が生じる。これは、次のような疑問に帰結する。

現在のCOVID-19ワクチンを大量に接種することで、集団はS指向の免疫選択圧をかけることができるのか？

これは確かに重要な質問である。SARS-CoV-2の変異株の適応進化が、すでに世界の複数の地域でのパンデミックの急増と一致していることが示されているからである。すでに述べたように、上記の証拠のほとんど（すべてではないが）は、国際的に認められた分子疫学者による詳細な研究から直接得られたものである。これらの研究者は、人口の免疫力の向上と公衆衛生対策が、免疫逃避変異株の正の選択効果によって、パンデミックの制御を複雑にしている可能性を認めている(1)。

しかし、彼らは、免疫力の上昇の根本的な原因として、慢性疾患に罹患し、免疫制御が不十分なためにウイルスの複製が長引いている人を経由する以外に、S指向の免疫逃避変異株の伝搬が有利になるという仮説を立てていない。

これはおそらく、分子疫学者が免疫学者と協力して理解すべき分野であり、例えば、パンデミックの際に、以前に無症状で感染した被験者が、生得的なCoV非特異的抗体が最適でないS特異的抗体（以前の無症状感染の結果として獲得したもの）によってまだ抑制されている時点で再感染する可能性があることを理解する必要がある。

さらに重要なことは、分子疫学者がワクチン学者から学ぶことは有益であるということである。なぜなら、自然感染と比較してワクチンによる免疫プライミングをよりよく理解することで、ウイルスの突然変異や変異株のモニタリングをより的を絞って行うことができるからである。この点では、パンデミックの際に行われる大量のワクチン接種は、免疫が抑制された対象者への自然感染よりも、最適ではないS特異的な抗体を保持しているだけで感染する条件が揃っていることを理解することが重要だ。

S特異的抗体の刺激が最適でないのは、ワクチンに対する免疫学的な反応が個人的に不十分であることが原因と考えられるが、抗体反応の形成過程にある限り、すべてのワクチン接種者に必然的に発生する。これは特に、2回接種のCOVID-19ワクチンの2回目をまだ受けていないワクチン接種者で問題となる。このようなワクチン接種者では、1回目の接種後のS特異的抗体反応では、より感染力の強いウイルス変異株の複製や感染を抑制するのに十分ではない。

さらに、ワクチン接種者が抗原的に異なる変異株にさらされることも、S特異的抗体が最適化されないケースと考えられ、ますます問題のある変異株（例えば、VOCやSタンパク質のN末端ドメインに欠失を持つ他の問題のある免疫逃避変異株）がワクチンによるブレイクスルー感染に多く見られる理由を説明することができる（5,14）。

以上の状況から、SARS-CoV-2に感染した際に、Sタンパク質に選択的な免疫圧力をかけることができる人（ワクチン接種者）が増えてくると考えられる（これはパンデミック時にはほとんどない）。 残念ながら、ワクチン接種者が抗原性のあるSARS-CoV-2の変異株を排出しているかどうかを系統的にモニターすることはできない。そのため、排出される変異株の種類に関する情報は乏しく、有効な再生産数は過小評価され、S特異的抗体を回避するウイルスの進化の可能性についても十分に検討されていない。

その結果、変異株の相対的な分布に関する報告は、問題の少ない変異株に偏っている可能性が高い。なぜなら、それらの変異株は、中和抗体耐性変異の組み合わせからなる変異株と比較して、脆弱な人々の中でまだ適応度的に有利である可能性があるからである。

 

集団レベルの選択圧の源の中には、人間が介入できるものもあることが知られているため、ワクチン接種者の循環する変異株の系統的なゲノム配列の決定が急務となっている。そうすれば、集団予防接種キャンペーンによって、SARS-CoV-2の重要な機能特性（病原性、感染性、中和抗体耐性など）に対して、集団が免疫を介した選択圧をかけることができるかどうかを明確にすることができる。

パンデミックの最中に行われる大量のワクチン接種キャンペーンは、その進行速度に関わらず、なぜ集団レベルでウイルスの免疫逃避を引き起こしてしまうのであろうか。

SARS-CoV-2のランドスケープにおいて、自然選択に必要な個体数の閾値は、中立的な遺伝的ドリフトによる進化的変化の閾値よりもはるかに低いことが確認されている（2）。また、中和抗体能力に影響を与える免疫逃避変異株が、野生ウイルスと比較して大きな感染優位性を持つためには、比較的低い割合の人口に対する予防的な中和抗体投与（ワクチン接種を含む）で十分であることが、数学的モデルによってすでに示されている（2）。 さらに、パンデミック時に実施される集団予防接種キャンペーンに登録された人々は、比較的感染力の高い環境にさらされていることが多い。また、パンデミック時に行われる集団予防接種の対象者は、比較的感染圧の高い環境に置かれることが多いため、多数の中和抗体sを回避できる優性の二重、あるいは三重変異株を保有する可能性が高くなり、SARS-CoV-2のCOVID-19ワクチンに対する集団レベルでの耐性の源となる可能性が高いと考えられる。

科学的な観点からは、現在行われている大規模なワクチン接種キャンペーンが、ワクチンを介した集団免疫を生成する代わりに、ワクチン抵抗性の変異株を急速かつグローバルに生み出すことにならないとは考えられない。そのため、私は2021年3月初旬の時点で、この進化が特にワクチン接種者にもたらす可能性の高い、SARS-CoV-2の罹患率と死亡率の急激な回復について、何度も警告していた。そのため、私は世界中のPHAに対して、すべての大規模なワクチン接種キャンペーンを直ちに中止するよう繰り返し呼びかけた。2004年に、科学者たちは、ウイルスの大量複製（すなわち、大量の感染圧力）と大量の免疫選択が組み合わさると、免疫学的に選択されたウイルス変異株の感染が促進されることをすでに発表している（26）。

COVID-19ワクチンに対する耐性ウイルスの影響は、ワクチンを接種していない人にも及ぶのであろうか？

COVID-19ワクチンに対する抵抗性は、感染圧力を高め、その結果、ワクチンを接種していない被験者がCOVID-19感染症に罹患する可能性を高めるだけである。一方で、ワクチン接種者のワクチン用抗体が機能しないと、COVID-19感染症の抗体依存性増強（ADE）につながる可能性がある（2, 25）。ADEは、COVID-19感染症の前症候期を短縮する可能性があり、ウイルスの排出をより容易かつ迅速に抑えることができる。ウイルス感染をタイムリーに抑制することは、ワクチンを接種していない人が高い感染力にさらされることを減少させることに貢献する。

CoV非特異的自然免疫系の機能が損なわれていなければ、感染圧力の低下により、ワクチンを接種していない人がCOVID-19感染症に罹患することはないと思われる。自然感染の結果、S特異的中和抗体sを獲得した非ワクチン接種者が、ワクチン抵抗性のSARS-CoV-2にさらされたときに、ADEに罹患しやすくなるかどうかは不明である。

このリスクは、血液中の中和抗体sの濃度が、ウイルスの侵入口で生来のCoV非特異的抗体を凌駕するのに十分である限り、存在する可能性がある。しかし、ワクチンを接種した人もしていない人も、以前にコービッド-19に感染したことがあれば、防御的な細胞傷害性T細胞のプライミングにより、再度感染した際に重症化することはないと思われる。

ワクチンによって誘発された変異株に対するS特異的T細胞応答はほぼ維持されており、ワクチンによって誘発された抗体の中和能力では十分な保護が得られない場合に、変異株に対する強固なワクチン効果が得られることが示唆されている(11)。したがって、ワクチンによって誘導されるT細胞免疫は、ウイルスの変異株のパンデミックを減少させ、罹患率や死亡率の波の復活を緩和することができるのであろうか？

いくつかの論文では、ワクチンを接種した人は、ワクチンを接種していない人に比べて、S特異的ワクチンT細胞反応の幅が広がることで、多くの新しい感染性変異株に対するS特異的ワクチン抗体の中和能力が不十分であることを補うことができるとしている。そのため、新興変異株に対してもワクチンはしっかりとした防御効果を発揮することができるのである。しかし、変異株に対してほぼ維持されたT細胞応答が、ウイルス感染細胞のS特異的な殺傷を媒介するとは考えにくい。なぜなら、細胞溶解性CD8+T細胞（CTL）による殺傷は、防御的なMHCクラスI対立遺伝子によって遺伝的に決定されることが知られているからである。SARS-CoV-2 S由来のCTLエピトープが乱用されているという証拠は報告されていない。したがって、遺伝的に不均一な宿主集団における変異株に対する防御ワクチン効果の頑健性は、S由来のCD8+T細胞エピトープが保存されていたとしても、CTLによる殺傷はMHCクラスIに制限されているため、説明できない。 複数の変異株に対するワクチン防御効果の頑健性は、主に多機能で広く保存された記憶T細胞によって引き起こされる自然免疫、サイトカイン媒介免疫カスケードによるものである可能性が高い。これらのサイトカインを介した反応は、中和抗体sとの相乗効果により、ウイルス量をさらに減少させる（したがって、重症化の可能性を減少させる）と考えられるが、ウイルスの感染を無効にしたり、ウイルスの変異株の拡大を抑制したりすることはできない。これは、非抗原（Ag）特異的な自然免疫反応がSARS-CoV-2感染細胞を標的として排除することができないためである。しかし、パンデミック時の大規模なワクチン接種キャンペーンにおいて、ワクチンによって誘発されたS特異的T細胞反応は、自然免疫機構からのウイルスの回避を促進することに貢献すると考えるのが妥当である。自然免疫の回避メカニズムはよく知られており、これまでにも多くの報告がなされている（12,13）。この結果、最終的には、すべての感染性SARS-CoV-2変異株に対するワクチン効果が普遍的（すなわち、MHC非制限）かつ非ウイルス性に低下することになる。

なぜ大規模なワクチン接種キャンペーンは、COVID-19の罹患率や死亡率を高める可能性があるのであろうか？

純粋に科学的な観点から見ても、また、倫理的な問題があるにせよ、パンデミックの最中に行われる大規模なワクチン接種キャンペーンは、失敗する運命にあり、個々の被接種者だけでなく、世界の人口にとっても予測できない健康上の影響がある。

 

すでに述べたように、「伝統的な」宿主環境の変化（例えば、厳格な公衆衛生対策の実施や社会的な距離の取り方、過密状態）は、パンデミックの進化のダイナミクスを変化させ、自然選択を促し、より感染力の強い変異株を優勢に繁殖させる（あるいは、集団に新たに導入されると、その急速な拡大を促進する）可能性がある。同様に、パンデミック時に行われる大規模なワクチン接種キャンペーンが自然淘汰を促し、中和抗体回避型の変異株が優勢に繁殖すると考えるのが妥当である。

しかし、ウイルスの適応が進むにつれ、無症状の感染者や軽症のワクチン接種者によるこのような自然淘汰された免疫回避変異株の複製と伝播がますます頻繁になり、最終的には、ワクチン接種を受けていない、以前に無症状で感染した人が急速に再感染するリスクが高まる。これにより、ワクチンを接種していない部分の人々の罹患率や死亡率に新たな波が押し寄せてくる可能性が出てきた。感染圧力が低い状態で大規模なワクチン接種キャンペーンが展開されている国では、ワクチン接種率の上昇により、ワクチンによって誘発される免疫反応がより強力で広範囲に及ぶ中でウイルスの持続性を確保するような、自然に選択された追加的な変異が収束進化するには、より長い時間がかかるだろう。しかし、ワクチンを介した免疫逃避変異株の収束進化の最終局面が、SARS-CoV-2のCOVID-19ワクチンに対する完全な耐性であることは間違いない。そうなると、特にワクチン接種者はCOVID-19の病気に対して非常に脆弱になる。なぜなら、生来の抗体に頼ることができなくなり、Sタンパク質に結合するワクチンの抗体に負けてしまうからである。

 

ここで重要なことは、ウイルスが感染力を高めるためには、SまたはRBDによる免疫圧力から逃れることができれば十分であり、ワクチンによる防御（中和）抗体に抵抗することができれば、それぞれ十分であるということである。

SARS-CoV-2がCOVID-19感染症を引き起こすためには、過去にワクチンを接種していない無症候性感染者も、過去に免疫学的にナイーブなワクチン接種者も、防御的なT細胞プライミングを経験していないので、S特異的な抗体からの免疫回避で十分である。

SARS-CoV-2スパイクタンパクの現在のゲノムランドスケープに観察された自然選択シグナルの強さ(1)を考えると、このタンパクに対する集団レベルの免疫選択圧がさらに上昇した場合（すなわち、大量のワクチン接種キャンペーンを継続した結果)最終的には、（第2世代ワクチンで生成されたものを含む）すべてのワクチン由来の抗体を回避できる変異株が感染の優位性を持つようになると考えるのが妥当であろう。すでに述べたように、これによりワクチン接種者の罹患率や死亡率が劇的に上昇することが予想される。

大規模なワクチン接種キャンペーンが進んでいるにもかかわらず、ほとんどの国で免疫抵抗性が高まった変異株の流通拡大の影響を受けていないのはなぜか？

本格的なワクチン耐性はまだ観察されていない。これは、相乗効果のある複数の免疫逃避変異が組み合わさって、十分な数の集団の中で発生するまでには、かなりの時間がかかると考えられるからである。しかし、これらの免疫逃避変異が十分な頻度で存在するようになれば、大量のワクチン接種を受けた集団では、（S指向の免疫選択圧が広く働くため）急速に定着するだろう。

しかし、このようなパンデミックの休止期間中にワクチンを接種すると、ADEのリスクが高まる可能性があることに注意する必要がある。これは、ワクチンに対する完全な耐性に必要なS関連変異のサブセットのみを有する中間型のSタンパク質が、ワクチンの抗体によって認識される（中和されない）可能性があるからである（上記参照）。

大量のワクチン接種は、地理的・人口的な要因によって結果が異なるのであろうか？

どの国でパンデミックが発生したかにかかわらず、免疫逃避のための変異株は、最終的には、COVID-19ワクチンや自然感染によって誘導されたS指向性中和抗体sに対する完全な耐性という、共通の適応エンドポイントに収束する。SARS-CoV-2が、現在のワクチンによって誘導される、あるいは自然感染によって獲得されるS特異的中和抗体sに対する耐性を獲得するスピードは、前述の他の要因も含めて、大量のワクチン接種キャンペーンが実施されるスピードに左右される。若者や子供を大量のワクチン接種キャンペーンに参加させることは、中和抗体s耐性変異株の繁殖地を急速に拡大させ、上記のような進化を加速させることになる。

なぜ、変異株に関連するスパイクタンパク質の主要な中和抗体エピトープを用いたフォローアップワクチンでは、免疫逃避型の問題を解決できそうにないのであろうか？

まず、スパイクRBDは高いレベルの進化の多様性を示しているのに対し、COVID-19ワクチンは比較的狭い範囲の免疫反応（すなわち、1つのウイルスタンパク質内のいくつかの免疫優勢ドメインに向けられたもの）しか誘導しない。したがって、SARS-CoV-2が複数の中和抗体sを回避できる変異株を進化させる能力は、COVID-19ワクチンが標的としうるS関連エピトープの幅をはるかに超えていると考えるのが妥当である（2, 3, 9）。このことは、これらのワクチンが、突然変異によってS特異的な宿主の抗体から逃れる可能性が高いことを示唆している。

 

Sを標的とした最新のワクチン（いわゆる「第2世代」ワクチン）を再接種すると、過去にワクチンを接種した人はすぐに元のワクチンの抗体を記憶するが、最新のワクチンの接種を待っている人は、自然に暴露されてしまう可能性がある（実際、主に無症状で感染したワクチン接種者の間でウイルスがまだ循環しているからだ）。

免疫学では、この現象を「抗原性の罪」と呼んでいる。その結果、ワクチン接種を受けた集団の中では、高いレベルのS指向の免疫選択圧が維持され、それによってウイルスの変異株のさらなる拡大が促進され、変異株が追加の免疫逃避変異のレパートリーを進化させる速度が加速され、最終的には更新されたワクチンに対しても完全な耐性を持つことができるようになる。

この文脈では、1つの追加変異が、その追加変異と、ワクチンの中和抗体sが標的とする以前に確立された複数の適応変異との間のエピスタティックな相互作用によって、更新されたワクチンの強化された中和能力を消失させるのに十分であることにも注意する必要がある。

さらに、分子疫学者は、組換えによって生成された免疫逃避変異の組み合わせが拡大する可能性をますます懸念している。なぜなら、これらの変異は、異なる変異株との共同感染時に発生し、継続的なパンデミックの進化した適応度ランドスケープによりよくマッチする、さらに問題のある変異株を生成する可能性があるからである(1, 9)。

 

感染圧の高さと免疫選択圧の高さが同居している場合、部分的に耐性を持つ変異株は「低適応度の谷」をより迅速に通過し、その結果、更新されたワクチンに完全に抵抗する優勢な変異株の出現を促進すると予想される。

つまり、ワクチン接種率が着実に上昇していることに加えて、感染予防対策が緩和され、より感染力の強い変異株のパンデミックが世界的に拡大していることが、今後の中和抗体耐性変異株の温床になっているということである。

 

第二世代ワクチンの再接種は、集団免疫を背景とするインフルエンザワクチンの季節的な更新に匹敵するものである。献身的な分子疫学者は、更新されたSベースのCOVID-19ワクチンが失敗する可能性を認識しているようで、「毎年更新されるワクチンの戦略に免疫回避がもたらすリスクを理解するには、さらなる研究が必要かもしれない」と述べている(2)。

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集団予防接種キャンペーンを世界規模で直ちに中止しても、より有害なウイルスの組み換えの出現や、SARS-CoV-2のCOVID-19ワクチンに対する耐性は防げるのであろうか？

大規模なワクチン接種キャンペーンを世界規模で直ちに停止すれば、中和抗体回避を媒介するSタンパク質内の部位に作用する免疫選択圧を減少させることができるであろう。しかし、世界的な集団予防接種プログラムのかなり進んだ段階では、たとえ集団予防接種キャンペーンが直ちに世界的に中止されたとしても、また、多くの低所得国でワクチン接種率がまだかなり低いとしても、S-抗体に対するウイルスの耐性を防ぐには、おそらくすでに遅すぎる。これは

1. 特定の集団で選択された抗体耐性ウイルスは、SARS-CoV-2の適応状況が同様に変化している他の集団に導入されると、その集団が保有している局所的な変異株が、免疫逃避変異の進化的収束の適応プロセスにおいてそれほど進んでいなくても、容易に適応して拡大する。
2. 現在のエスケープ・ミューテーションのスペクトルは、ウイルスの拡散が進むにつれ、複数の組み換えが発生する基盤となっている。免疫逃避変異の組み合わせにより、ワクチンによる免疫を回避したり、より有害な可能性のある他の表現型の特徴を獲得したりすることが可能になる（1, 2, 3, 9）。したがって、これらの組み合わせによる変異株の中には、以前に流通していたものよりも問題のあるものがあるかもしれない。

したがって、COVID-19ワクチンの接種キャンペーンを直ちに中止しても、SARS-CoV-2のワクチンに対する完全耐性化はせいぜい数か月遅れる程度と考えるのが妥当であろう。 しかし、組換えによって、予測できない表現型の特徴を持つスーパー変異株が生まれる可能性が高く、その中には、ウイルスの感染力や毒性をさらに高める原因となるものや、別の哺乳類種への適応を可能にするものもあるかもしれない(7)。 すでに述べたように、組換えは、異なる変異株との共同感染によって促進される。現在のパンデミックの段階では、多くの国で感染予防対策が緩和されているため、異なる変異株との同時感染の可能性が高まっている(9)。他の哺乳類種への適応は、変異したスパイクタンパク質のAce-2受容体への結合親和性が高まることで起こり（例えば、SARS-CoV-2 Y453Fミンク変異株の場合)ヒトへの再感染のための新たな無症候性リザーバーを生み出す可能性がある（4）。

発症初期に積極的な多剤併用療法を行い、大規模な化学予防キャンペーンを実施しない限り、COVID-19ワクチンに対するSARS-CoV-2の耐性は、ワクチン接種者、特にワクチン接種前にCOVID-19に罹患していなかった人の罹患率や死亡率を急上昇させることは間違いないだろう。

科学者たちは、大量のワクチン接種がワクチン耐性のあるSARS-CoV-2の拡大を促進することを疑っているのであろうか？

この点については、D. Van Egerenら(2)を引用すれば十分だろう。

「単一のRBD点突然変異が複数のドナーからの中和回復血漿に対する耐性につながることを示す複数の実験的研究からの証拠は、特定の単一変異株が多くの個体でスパイクを標的としたワクチン免疫を回避し、ワクチン耐性SARS-CoV-2の急速な拡大につながる可能性を示唆している。南アフリカでは、回復期血漿による中和を逃れることができる変異株がすでに流通しており、ワクチンが広く普及すると、より大きな正の選択圧を受ける可能性がある」と述べている。

さらに著者らは、SARS-CoV-2のスパイクタンパクに対する中和抗体sを持つ個体の複数の変異が自然淘汰されることで、「ワクチン配備後の数カ月間にワクチン耐性株の出現が加速される可能性がある」と指摘し、「毎年更新されるワクチンの戦略に免疫回避がもたらすリスクを理解するためには、さらなる研究が必要である」と述べている。 また、SARS-CoV-2の進化生物学を研究している科学者からは、次のようなコメントが寄せられている。

「ワクチン自体が、ワクチン耐性を持つ変異株の進化のための選択圧となっている」。(9).

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ワクチンには、変異しやすい病原体の免疫回避を促進する能力があり、集団規模で導入されると生物学的特性が変化した抗原的に異なる変異株の優勢を可能にするという考え方は、確かに新しいものではない（8,13,22）。

このような知識と、SARS-CoV-2が新しい環境や異なる宿主に迅速に適応する能力、特に特定のスパイク変異の収束的進化を介して適応する能力とが相まって（7, 23, 24)少なくとも一部の科学者は、「ワクチンの配備によって宿主の免疫レベルが向上し、SARS-CoV-2が広く流通するようになったことで、スパイクやその他の遺伝子における適応進化の証拠が増えることを十分に期待している」と述べた（7）。また、「SARS-CoV-2の抗原表現型に影響を与える変異があれば、自然感染やワクチン接種による免疫を回避することができるようになるだろう」とも述べている（3）。

他の科学者たちは、次のような結論を出している。「その後、スパイクタンパク質の他の多くの変化が急速に伝播することが判明し、このタンパク質に対する選択圧の大部分が宿主への適応によるものであることが示された。したがって、このタンパク質と、より少ない程度のヌクレオカプシドタンパク質は、ワクチン接種という選択圧の下で最も急速に進化するだろうと予想できる」(9)または。「しかし、SARS-CoV-2の抗原表現型を変化させる突然変異が流通しており、免疫認識に影響を与えていることを示す証拠が増えてきており、早急な対応が求められている」。

しかし、科学者たちは、SARS-CoV-2の変異株の中で、あるいはSARS-CoV-2の変異株とコウモリ由来のSARS-CoV-2との間で組換えが起こると、ワクチンに対する耐性を誘発するという点で、非常に問題があることも認めている。このような「SARS-CoV-3」の出現は、SARS-CoV-1とSARS-CoV-2で実証されたように、自然免疫やワクチン獲得免疫を回避するのに十分な乖離性を持つ可能性がある。

したがって、人と動物の境界にあるサルベボウイルスのモニタリングを大幅に強化し、将来、人の集団にSARS-CoVが出現しないかどうかを注意深くモニタリングしなければならない」(7)。

 

CoV全般、特にCoV-2のゲノム構成を研究している生物学者は、感染した宿主組織（リンパ組織だけではない！）が示す自然免疫、非Ag特異的抗ウイルス免疫反応も、感染するCoVのゲノム構成を形成する免疫選択圧になっているという説得力のある証拠を発表している（10）。すでに述べたように、ワクチンを介したT細胞免疫は、自然免疫カスケードを刺激することにより、防御に貢献すると考えられている。

分子疫学者の間では、ウイルスに特定の選択圧をかけない方法で活動的な感染の数（すなわち、感染圧）を減らすことで、中和抗体sに対する抵抗性、ひいてはワクチン誘導免疫に対する抵抗性を大幅に遅らせることができるという意見が一般的である。彼らは文字通り、こう述べている。「この文脈では、殺菌免疫を提供しない（つまり感染を許し続ける）ワクチンは、ウイルスの大きな常在集団の蓄積につながり、免疫逃避のリスクを大きく高める」(2)。

 

SARS-CoV-2のゲノム・分子疫学や進化生物学を研究している科学者たちが、抗ウイルス性の宿主免疫反応による選択的な免疫圧力が、感染した宿主（組織）固有の環境に適応するために、感染の優位性を持つ適合性向上変異をもたらすという結論に達しているのに、大量のワクチン接種キャンペーンが自然選択と免疫逃避変異の伝播を促進することを理解していないというのは、ほとんど信じられない。

すべての科学的証拠と、免疫学やワクチンの観点から見た現在の進化の不吉さを考慮すると、知識のある科学者たちは、自分たちの懸念を公に表明する道徳的・倫理的な義務を感じるべきである。

このような複雑な問題に深く立ち向かってきた人道的科学者たちは、どんなに説得力のある科学的証拠が提出されても、また、この前例のない公衆衛生実験が今後何年にもわたって引き起こす可能性のある結果が出てきても、保健当局や助言を行う専門家たちは、自分たちが絶望的に間違っていることをただ否定し続けるのではないかという印象をますます強く持つようになっている。

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