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ACE2プロファイル
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359610120301088
高齢者 筋線維芽細胞のACE2
加齢とともに増加する筋線維芽細胞は高レベルのACE2を発現する[124]ため、筋線維芽細胞はSARS-CoV-2に感受性が高く、筋線維芽細胞の割合が高い高齢者はCOVID-19感染に感受性が高い可能性がある。
喘息患者
直感的には、喘息の既往がある患者はCOVID-19の重症例の割合が高いはずである。しかし、武漢の研究では、COVID-19患者の喘息の有病率は武漢の成人集団（6,4％）で報告されたものよりも著しく低かった（0,9％）[143]。
一つの可能性として、SARS-CoV-2感染によって誘導されるTh1関連の炎症反応ではなく、喘息患者におけるTh2タイプの免疫反応へのシフトが考えられる[118]。最近の研究では、上気道におけるTMRSS2の発現は2型応答遺伝子、特にIL-13と正の相関を示しているが、ACE2の発現はIL-13によって抑制されることが明らかになった。
上気道ではこれらのプロテアーゼを共発現している細胞数が少ないことから、IL-13に依存したACE2発現の低下との関連で、アレルギーは感染に対する抵抗性を促進することが提案されている[145]。
これに関連して、アレルゲンチャレンジ後のアレルギー患者の鼻腔および気管支上皮において ACE2 発現が減少することが示されており、喘息に関連した免疫応答が COVID-19 誘導病理学から実際に保護されていることが示唆されている [146]。
性差
2019年12月から2020年2月までの中国におけるCOVID-19症例のメタ解析研究では、男性よりも女性の方が本疾患の発症率[147]および死亡リスク[35]が低いことが報告されている。性別と男性の予後不良との関連性に関する同様のデータは、SARS-CoV [148,149]およびMERS-CoV [150,151]について以前に得られている。SARS-CoV-2に関連して、X-linked ACE2遺伝子が特に注目されている。X染色体上にコードされた遺伝子のかなりの部分が線量補正を受けるが、ACE2はXp22、すなわちX染色体の不活性化から遺伝子が逃れる領域に位置しており[152]、疾患感受性の性差に寄与している可能性がある。
遺伝的変動性
種々の民族集団におけるヒトアンジオテンシン変換酵素2（hACE2）の遺伝的変動性
Genetic variability of human angiotensin‐converting enzyme 2 (hACE2) among various ethnic populations
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mgg3.1344
白人とアジア人の間でhACE2遺伝子の遺伝的多型を調べた本研究。その結果、4つのミスセンス変異が存在し、そのうちK26RとI468Vがその位置から最も関心の高い変異であることがわかった。これら2つの多型の間では、これらの変異体の変異傾向が異なっていた。
また、アジア人では I468V がより頻繁に変異していることが明らかになった。これら二つの変異がSタンパク質とhACE2の結合特性に影響を与えている可能性がin silico研究で指摘されているが、さらなる機能研究が行われていないため、これらの変異の意義は明らかになっていない。
また、様々な集団間でhACE2の遺伝的発現に多少の差があることがわかったが、その差の大きさは小さく、様々な民族間でのCOVID-19の感受性や重症度の微妙な差に基づいて、これが影響を与えているかどうかは不明である。
また、COVID-19の合併症については、男性の方が女性よりも予後が悪いことが広く報告されているにもかかわらず、男女間でのhACE2の発現の差には気づかなかった(Zhou, Yu, et al., 2020)。
我々の所見は、アジア人におけるACE2発現が他の人種と類似していることを報告したChen, Shan, & Qian, 2020による最近発表された研究と概ね一致している。我々の発現研究は末梢血で行われ、部位特異的発現（肺胞、GI、または腎組織）についての結果は異なる結果をもたらす可能性がある。
結論として、我々の結果は、アジア人と白人の間の遺伝子多型の違いを明らかにしている。しかし、これらの所見の重要性を判断する前に、我々の所見を再現し、さらに試験管内試験（in vitro）研究を行う必要がある。
現時点では、白人とアジア人の間でhACE2の対立遺伝子頻度や発現に違いがあることを示唆する説得力のある証拠を提供できなかったため、COVID-19提示の様々な国間でのばらつきの背後にある理由をさらに調査する必要がある。
SARS-CoV-2感染とCOVID-19死亡率はACE1 I/D遺伝子型と強く相関する
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378111920306132
www.snpedia.com/index.php/Rs4343
ハイライト
・SARS-CoV-2感染の大きな特徴の一つは、特定の地域や民族に顕著な影響を及ぼすことであり、その遺伝的素因の研究が重要である。
・その結果，ACE1 II遺伝子型頻度とSARS-CoV-2感染者数およびウイルス感染による死亡者数との間には強い負の相関関係が認められた．
・ACE1 II 遺伝子型は COVID-19 の有病率および臨床転帰に影響を及ぼす可能性があり，COVID-19 のリスクおよび症状の重症度の予測マーカーとなる可能性がある．
要旨
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）は、コロナウイルス病2019（COVID-19）を引き起こす。このウイルスの容赦ない蔓延と病原性は、世界的な公衆衛生上の緊急事態となっている。このパンデミックの顕著な特徴の一つは、特定の地域や民族に顕著な影響を与えていることである。
特にヨーロッパでは、最初にウイルスが出現した東アジアと比較して、SARS-CoV-2は高い罹患率と死亡率をもたらした。これは，過去のインフルエンザ，重症急性呼吸器症候群（SARS），中東呼吸器症候群（MERS）などの世界的なウイルス感染症では経験されておらず，SARS-CoV-2に特有のものである。
そこで、我々は、ACE2がSARS-CoV-2の受容体であることから、アンジオテンシン変換酵素（ACE）関連遺伝子に着目し、SARS-CoV-2感染に関連する遺伝的因子の関与を検討した。
その結果、ある集団におけるACE1 II遺伝子型頻度は、SARS-CoV-2感染者数と有意に負の相関があることを明らかにした。同様に，ACE1 II 遺伝子型は SARS-CoV-2 感染による死亡者数と負の相関があった。
これらのデータは，ACE1 II遺伝子型がCOVID-19の有病率および臨床転帰に影響を与え，COVID-19のリスクおよび重症度を予測するマーカーとして機能する可能性を示唆している。
1. 序論
ヨーロッパ人と東アジア人は、見かけ上の社会行動的な違いに加えて、ウイルス学的要因や免疫学的要因を含めて、SARS-CoV-2感染を促進する可能性のある違いがある。
COVID-19のような感染症では、感染に対する抵抗性または感受性を規定すると考えられている宿主遺伝的因子も重要である。SARS-CoV-2の宿主細胞受容体であるアンジオテンシン変換酵素（ACE）2（Hoffmann et al 2020）は、ACE1と呼ばれるアナログを有し、これらの分子は、レニンおよびアンジオテンシンとともに、レニンアンジオテンシンアルドステロンシステム（RAAS）を構成する（FountainおよびLappin、2019）。
RAASは、血圧および細胞外容積の調節に関連するホルモン系の総称である。17番染色体上のヒトACE1遺伝子は、イントロン16における287塩基対（bp）のAluリピート配列の挿入（I）または欠失（D）を有する（Rieder et al 1999）。
したがって、I/D多型では、II型、ID型、DD型の3つの異なる遺伝子型が存在する。
ヨーロッパ人やアジア人は、約20万年前のアフリカからの近代人類の祖先の流出以来、広大なユーラシア大陸を東西に長期的に移動を続けており（Stringer and Galway-Witham, 2019）、その間に遺伝的変異が達成されてきた。
そこで本研究では、ヨーロッパおよびアジア諸国におけるSARS-CoV-2感染による感染率/死亡率の民族差を説明するために、RAAS関連遺伝子ACE1およびACE2の遺伝子型の違いを検討した。
3. 結果の概要
まず、ヨーロッパおよびアジアで、ACE1 I/D遺伝子型とSARS-CoV-2の罹患率・死亡率との相関を調べた。SARS-CoV-2感染者数（図1A）、COVID-19による死亡者数（図1B）ともにACE1 II遺伝子型頻度と負の相関があり、負の相関は強い（それぞれR=-0.847、-0.755）。
このことから、ACE1 II遺伝子型がCOVID-19の有病率や臨床転帰に影響を与える可能性が示唆された。ヨーロッパの集団は、アジアの集団に比べてACE1 II遺伝子型の頻度が低く、COVID-19による有病率および死亡率が高い。
ACE1 II遺伝子型頻度は、ヨーロッパからアジア諸国に向かって東進傾向に増加している。
欧州集団とアジア集団の症例/人口と死亡/人口の中央値を比較したところ、死亡/人口の差は症例/人口の差よりも大きいことがわかった。この知見は、ヨーロッパの集団では、SARS-CoV-2感染症および関連疾患の発症率が高いことに加え、本疾患で死亡する確率が高いことを示している。
図1. ヨーロッパとアジアにおけるCOVID-19有病率とACE1 II対立遺伝子頻度（%）の相関。(A) COVID-19症例数/人口100万人、R2=0.717、R=-0.847、(B) COVID-19関連死亡数/人口100万人、R2=0.570、R=-0.755。破線は中央値を示す。
また、文献から収集した中東やインドのデータを加えて同様の分析を行ったところ（表1）、上記と同様のパターンが観察された（図2）。中東の集団を除いた場合に比べて相関は弱いものの、感染者数とACE1 II遺伝子型との相関はかなり強い（R= – 0.732）（図2A）。
ここでも、中央値の比較から、ヨーロッパおよび中東の集団は、アジアの集団と比較して、SARS-CoV-2感染症に罹患する確率が高いことが示された。ACE1II遺伝子型と死亡者数との相関も、欧州集団で観察されたものよりは弱かったが、中程度の負の相関（R= -0.452）を示した（図2B）。
4. 考察
我々の結果は、ACE1 I/D多型がSARS-CoV-2の感染性と病原性の遺伝的マーカーの一つである可能性を示唆している。医学的な問題に加えて、17番染色体に位置するACE1遺伝子の多型は、人類学的に非常に興味深い。
ヒトの地理的な東進は、ACE1 II遺伝子型の頻度が徐々に増加するのと一致しているようである。マンテル検定の結果から、集団間の地理的距離と遺伝的距離の間には有意な相関がある。したがって、ACE1遺伝子におけるII遺伝子型の頻度の増加は、SARS-CoV-2感染への感受性およびその結果としての死亡率と逆相関していたことは注目に値する。
したがって、死亡率は単に感染・発病数に比例するのではなく、感染・発病状態とは独立して、また感染・発病状態にも追加的に影響を受けるようであった。
生理的条件下では、ACE1によって生成されるアンジオテンシン（Ang）IIからのシグナルは、血管収縮、炎症、線維化などの病理学的状態に関連しており、ACE2由来のペプチドであるAng1-7は、Mas受容体を介してAngIIの作用を逆転させる。したがって、体内の恒常性維持には、ACE1とACE2のバランスが非常に重要であると考えられている。
DD遺伝子型を有する者は、ID遺伝子型またはII遺伝子型を有する者と比較して、ACE1の血清レベルが有意に高いことが報告されている。さらに、ACE2はSARS-COV-2の受容体であるため、ウイルス感染はACE2の機能の抑制につながり、RAASの過剰活性化および肺遮断に関与するACE1/ACE2の不均衡を引き起こす可能性がある。
これは、ACE1によって産生されるAng IIの病態生理学的効果を打ち消すACE2の効果をさらに低下させ、病態を悪化させる可能性がある。D対立遺伝子、特にDD遺伝子型を有する患者では、急性呼吸窮迫症候群および特定の心臓、肺および炎症性疾患による罹患率および死亡率のリスクが高くなることが報告されている。
ACE1/ACE2の不均衡は、ACE1のD対立遺伝子、特にDD遺伝子型を有するCOVID-19患者が、ACE1のDD遺伝子型を有するSARS患者に見られるように、より高い重症度を有することを予測している。しかし、ある報告では、ACE1 I/D多型は、SARS-CoV感染に対する感受性やSARSの発症には直接関係しないことが明らかにされている。
また、ACE1 I/D多型は咳反射と関連していると考えられている。 高齢者の肺炎の主な原因は、加齢に伴う咳の減少による誤嚥であることが知られている。森本らは、ACE1遺伝子D対立遺伝子が日本人高齢者の肺炎リスクに寄与していることを報告している。
彼らは、ACE1遺伝子DD遺伝子型でACE1が高発現すると、サブスタンスPが減少し、咳反射が低下して肺炎リスクが高まるというモデルを提案している。さらに、中国の研究グループは、日本とオランダの研究を含む12件の肺炎とACE1に関する研究のメタ解析を行い、ACE1 I/D多型と肺炎リスクは有意に関連していると結論づけた。
COVID-19以前の時代に行われたこれらの研究は、ACE1 II遺伝子型の頻度が高いアジアの集団ではCOVID-19による症例数や死亡数が多くないという観察と相対的に一致している。
我々は、ある遺伝子（ACE1）とその遺伝子型（I/D）が、ある種の民族集団、特にヨーロッパ人集団がアジア人集団よりもSARS-CoV-2の影響を強く受けている理由について、もっともらしい説明を提供しているように思われることを発見した。これは、感染症の分野では非常にユニークで重要な問題であると考えている。
このような民族差は、高い死亡率を引き起こした1918年のインフルエンザ大パンデミックや、多くの点でCOVID-19と非常に類似していると考えられるSARSやMERSでさえ、過去には経験したことがなかった。
今回の解析では，ACE1遺伝子におけるD対立遺伝子の有病率が，SARS-CoV-2感染への感受性や肺炎などのCOVID-19症状の悪化に統合的に関与していることを初めて明らかにした。ACE1遺伝子のI/D多型とARDSの感受性および転帰との関連が報告されている。この知見は、SARS-CoV-2に感染した患者で観察された現在の結果と密接に関連している。
中東の集団、特にレバノンの集団は、ACE多型に関して先祖代々受け継がれてきたと考えられており、挿入対立遺伝子の頻度は比較的低い（Saab et al. 中東諸国を含む文献のデータを解析したところ、SARS-CoV-2感染/死亡率とACE1 I/D遺伝子型との関連は明らかに低下していた（図2）。
実際、Delangheらは最近、ヨーロッパ、北アフリカおよび中東の33カ国の分析から、D対立遺伝子の増加とCOVID-19罹患/死亡率の減少との間の相関を示した。これは、我々の観察に反している。北アフリカ・中東では、アジアやヨーロッパに比べて、SARS-CoV-2の発症が明らかに遅れていた。
しかし、COVID-19は現在、中東の脆弱な国に手強い脅威をもたらしていると報告されている(https://coronavirus.jhu.edu/map.html)。このことは、中東ではより複雑な要因が関与していることを示唆している。この見解は、ヨーロッパと中東の人々がアジアの人々に比べてSARS-CoV-2感染症に感染する確率が高いのに対し、中東のデータを加えるとACE1 II遺伝子型とCOVID-19死亡率との相関が弱くなるという我々の観察結果からさらに支持されるかもしれない（図1、図2）。
今後も中東は感染者数が多く、死亡者数が少ないという特異な状況が続くのだろうか。したがって、中東におけるSARS-CoV-2と遺伝的要因との関係は、今後の調査の重要な焦点となる。
米州では、欧州に比べて発症がやや遅れているものの、SARS-CoV-2感染者数（本通信時）が急速に増加している。米国の状況が最も深刻であり、現在では世界の感染者・死亡者数の3割近くに達している。
同様に、ブラジル、ペルー、チリ、メキシコなどのラテンアメリカやカリブ海諸国でも新たな感染者が急増している。これらの国々の人口は、もともとアジアから来たネイティブアメリカンに加えて、世界中からの移民によって形成されたのが一般的である。
その意味で、民族の違いに焦点を当てた分析的な研究が重要である。これらの国の研究の利点は、非常に似た環境下でCOVID-19感染が引き起こす人種の違いを調べることができることである。
近い将来、米国をはじめとする各国のデータの蓄積により、SARS-CoV-2感染症やCOVID-19感染症の罹患率・死亡率におけるACE1 I/D多型の役割がより正確に理解されることが期待される。
COVID-19の遺伝的素因については、他の遺伝子が関与している可能性があり、複数の遺伝子の組み合わせが感染の重症度に影響を与える可能性がある。
これらの遺伝子には、ACE2、CTSL、TMPRSS2に高頻度でSNPが存在し、集団間での差は1%以上であるが、SARS-CoV-2感染/病原性におけるこれらのSNPの重要性は明らかではない。
ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子多型は、自己免疫疾患や感染症などの様々な疾患と関連している。HLAは抗原提示を担う免疫系のタンパク質であることから、疾患感受性との関連で注目されてきた。
しかし、HLA対立遺伝子頻度の世界的分布とSARS-CoV-2ペプチドを結合する対立遺伝子の能力との間には相関関係はない。さらに、SARS-CoV-2感染およびCOVID-19病理学におけるHLAの関与についての報告はまだない。
5. 結論
SARS-CoV-2の症例数とウイルス感染による死亡数との間には強い負の相関があり、ACE1 II遺伝子型の頻度が高くなるにつれて減少した。このことは、ACE1 I/D遺伝子型が、肺炎、播種性血管内凝固・血栓症、虚血性脳卒中、腎障害、サイトカインストームなどの免疫応答など、SARS-CoV-2感染による様々な病態に関与している可能性を示唆している。
したがって，DD，ID，IIキャリアにおけるSARS-CoV-2感染症の臨床転帰を評価し，ACE1の正確な役割を検討することが喫緊の課題である。COVID-19とACE1多型についてのさらなる研究は、高リスク群の予測とCOVID-19患者の治療を促進することが期待される。