COVID-19 Vaccines: Should We Fear ADE? 

academic.oup.com/jid/article/222/12/1946/5891764

発行：2020年8月12日

概要

COVID-19ワクチンは、ヒトを抗体依存性増強（ADE）ブレークスルー感染症に感作するのではないか？ヒトにおけるコロナウイルス感染症は、デングウイルス（DENV）に代表されるADE感染症のような臨床的、疫学的、生物学的、病理学的特性を持たないため、その可能性は低いと考えられる。

DENVとは対照的に、SARSとMERSのコロナウイルスはマクロファージではなく、主に呼吸器上皮に感染する。重症化するのは既往症のある高齢者で、乳幼児やコロナウイルスに感染したことのある人ではない。

SARSやMERSワクチンを接種した動物に生ワクチンを接種すると，不活化麻疹ワクチンや呼吸器合胞体ウイルスワクチンを接種したヒトと同様のワクチン過敏症反応（VAH）が生じた。安全で効果的なCOVID-19ワクチンは、VAHを避ける必要がある。

はじめに

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SAR- CoV-2）は，多くの脊椎動物に重篤な疾患を引き起こすウイルスファミリーの一員であり，人類がこれほど成功した流行性ウイルス病原体に直面したのは，パンデミックの天然痘や1918年のインフルエンザ以来のことである[1]。しかし，鳥，牛，豚，犬，猫のコロナウイルスに対して，ワクチンによる強固な防御を実現することは困難であり，その原因は抗体依存性増強（ADE）にあると言われている[2]．SARS-CoV-2ワクチンが接種者をADEに感作する可能性については，かなり検討されている[3]．iADEは、病原体のIgG抗体免疫複合体がFc受容体に結合して感染を開始すると同時に、生得的な細胞防御を抑制して微生物の複製を促進するという相互作用を表している[4, 5]。VAHが初めてヒトで報告されたのは，1960年代初頭，欧米でホルマリン不活化麻疹ワクチンが導入された後のことである。数ヶ月のうちに、ワクチンを接種した多数の子供たちが、非定型麻疹と呼ばれる重篤な画期的な病気を発症した [6]。同様の結果として，ホルマリン不活化した呼吸器合胞体ウイルス（RSV）を接種し，数カ月後にRSVに感染した4～12カ月の乳児では，ワクチン関連呼吸器疾患増強（VAERD）が観察された[7]。観察された結果は、遅延型過敏症および／またはアルサス反応に起因するものであった[8]。肺病変では、実質組織の損傷、豊富なマクロファージとリンパ球を伴う肺好中球増多、および過剰な好酸球が認められた。実験動物を用いた研究から、ホルマリン脱形成されたウイルス抗原は非保護的な抗体を生じさせ、それが免疫反応のTh2極性化と細胞傷害性T細胞の欠損をもたらしたと考えられている。また、紫外線で不活化したRSV、精製した融合（F）タンパク質、あるいはワクシニア-RSV複製構築物を免疫したマウスは、野生型ウイルスにチャレンジした後、同様の病理学的反応を経験した。また，SARSや中東呼吸器症候群（MERS）のCoVをアジュバントの有無にかかわらず接種した数種の実験動物においても，生ウイルス感染に伴って同様の病理学的反応が繰り返し見られた[9, 10]．VAHは、クームスIII型抗原過敏症と定義するのが最適であろう。強調しておきたいのは、VAERDが抗体を介したものであるという正式な証拠はないということである。ワクチン接種後の病気の増強とVAERDとの類似性のメカニズムは不明である。

ヒト以外の種におけるコロナウイルスの生物学的挙動と、ヒトのコロナウイルス抗体がin vitroのFc受容体を持つ細胞におけるSARSやMERS CoVの感染を促進するという証拠から、ADEがヒトの疾患の重症化に寄与しているのではないかと推測されている[11]。また、重症SARS患者ではSARS-CoV-1 IgG抗体が高レベルで循環していることや、致死症例では回復症例に比べて臨床症状の発現後に抗S IgG中和抗体反応が有意に早く発現することが報告されており、組織損傷の増加をADEに起因するとする説もある[12]。SARSやMERSのワクチンを接種した動物の血清がin vitroでCoVの感染を促進したことから、ワクチン接種後の病態もADEの反応であると推測されている[13]。

デングのADE

SARSやMERSの感染結果がADEの影響を受けるとすれば、デングウイルス（DENV）と共通する疫学的・疾病的特徴があるはずである。これらは表1で比較されている。生体内では、iadeには感作と呼ばれる最初の免疫学的イベントが必要である。デングでは、この感作が3つの場面で起こる。(1)初感染 [26]、(2)乳児に受動的に移された多型デング抗体（抗体レベルが高いと保護され、低いと強化される） [27]、(3)ワクチン接種による不完全な保護免疫 [14, 15]である。iADEの発生に欠かせないのは、抗原性の高い4種類のDENVが循環していることである。初感染後、1～2年の相対的な交差防御期間があるが、その後、異型のDENVに感染すると重症化する可能性がある[28]。3回目、4回目の連続感染は病原性を持たない。デング熱抗体の発生前の年齢別分布は、年齢別のADEの発病率を制御する。ヘテロタイプの感染では、初期にはウイルス血症が増強されることがあるが、病気が進行するにつれてウイルス血症の力価や期間が短くなる[16]。

表 1.デング熱と SARS-CoV-1 および SARS-CoV-2 の比較：抗体依存性増強チェックリスト

略語の説明 ADE、抗体依存性増強、DENV、デングウイルス、SARS-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、VAH、ワクチン過敏性反応。

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デング熱は、世界的に深刻かつ広範な健康問題となっている。多くのデング熱流行国では、デング熱の増強による入院の生涯リスクが2%と推定されている[29]。重症のDENV iADE感染症は短期間で発症し、典型的な臨床経過を示する。すなわち、発熱と全身症状が突然発症し、その後、血管区画から体液が急速に失われ、ひいては無酸素状態、ショック、消化管出血などの症状が現れるのである[30]。免疫病理を最初に示唆したのは、DENVがデング免疫を持つサルやヒトの末梢血白血球（PBL）に感染したが、非免疫ドナーのPBLには感染しなかったことである[31]。乳幼児の重篤なDENV感染は、抗体が病因となっていることを示唆しており、この仮説は、抗体を介したDENVの感染促進がサルで生じたことで確認された[32]。発症初期に観察されたウイルス血症のピーク値は、ヒトでは重症デングの予測因子となる[16]。慎重な病理学的研究により、脾臓やリンパ節の単球、マクロファージ、樹状細胞がDENV感染の主な標的であることが確認された[17]。血管からの体液喪失は，循環する毒性ウイルスタンパク質（非構造タンパク質1［NS1］）による毛細血管の損傷に起因するとされている[33]．ヒトでは、NS1による内皮グリコカリックス成分の破壊は、重度のDENV感染時の血漿漏出と相関している[34]。DENV NS1による内皮細胞内在性経路の血管漏出は、in vitroおよびin vivoの両方で内皮グリコカリックス成分の完全性の喪失と関連しており、炎症性サイトカインとは無関係である[35]。

2つの副次的なiADE現象が記述されている。(1)受動的に獲得したデング抗体は、感染・発病を効率的に促進する、(2)流行時には疾病の重症度が急激に上昇する、というものである。多免疫の母親から獲得したデング抗体を持つ乳児の初感染には、重症のデングが伴う[36]。1981年と1997年にキューバで発生したDENV 2の二次感染では、病気の重症度が月ごとに上昇していた。NS1の1つのアミノ酸変異が、ウイルス血症を増強したり、媒介蚊によるウイルスの感染効率を高めたりすることで、病気の重症度を高めている可能性が示唆されている[37]。

SARS ADE?

猫のコロナウイルス感染症である猫伝染性腹膜炎（FIP）は、古典的なADE疾患を引き起こす[38]。FIPV感染の生体内での主な標的は腹膜マクロファージである。受動的に獲得された母親の抗体は、子猫のFIPV感染を軽症から致死的な結果をもたらすものに変える。多くのFIPワクチンは、ADEの画期的な感染に対して動物を感作している。FIPとは対照的に、ヒトにおけるSARSやMERS CoV感染症は、気道やその他の臓器に主に影響を与え、網膜内皮系には影響を与えない。SARS-CoV-1および2は、スパイク（S）タンパク質がACE2受容体に結合することで細胞内に侵入するという仮説が有力である。SARSで死亡する患者の多くは、急性呼吸窮迫症候群を発症している[18]。SARS とコロナウイルス感染症 2019（COVID-19）の年齢別致死率は類似している。2001年から2003年にかけて、SARS-CoV-1に感染した人のうち、25歳未満では1％未満、25～44歳では6％、45～64歳では15％、65歳以上では50％以上の割合で致死率が発生している[18]。SARS-CoV-1は、肺胞上皮のウイルス感染症であり、肺胞および肺の間質にマクロファージの感染を示す多核巨細胞の浸潤を伴うびまん性の肺胞損傷、上皮壊死、フィブリンおよびヒアルロン酸の沈着を引き起こす[39]。感染の主な標的は肺胞上皮細胞で、明らかにウイルスによって直接損傷を受けている[39]。重度の下痢は対応する腸の病理と一致せず、肝臓、遠位畳み込み腎尿細管、汗腺、副甲状腺、下垂体、膵臓、副腎、骨格筋、大脳の組織学的損傷と広範なウイルス感染との間には矛盾がある[40]。SARS-CoV-1の感染期間は長く、腸や呼吸器の分泌物、汗などからウイルスが排出されるのが特徴で、病気の経過中に感染強度が増加する[40]。SARS-CoV-1感染症では通常、IgMからIgGへの移行が正常に行われるが、発症後4日目にはIgG抗体が観察されることもあった。回復には、有能なT細胞免疫が不可欠であると考えられている[41]。

SARS、MERS、COVID-19には多くの臨床的・病理学的特徴が共通しているが、COVID-19患者の肺では、細胞内ウイルスの存在や細胞膜の破壊に伴う独特の重度の内皮傷害が見られる。COVID-19患者の肺血管を組織学的に分析すると、広範な血栓症、微小血管症、反応性血管新生が認められた[42]。実際、COVID-19における血栓塞栓現象の証拠が増えている[43]。重症で致死的なSARSやMERSでは、炎症反応の優位性から、細胞の損傷は「サイトカインストーム」によるものだという概念が生まれた[44]。サイトカインはウイルス感染そのものによって刺激されるため、サイトカインを感染の原因か結果かで区別することは難しい。デング熱では、毛細血管の損傷はサイトカイン・ストームによるものとされてきた。そうではなく、最近のデータでは、ダメージは循環するウイルス毒素に起因することが示唆されている[33]。

結論

SARSとDENVの臨床的、疫学的、病理学的特徴の違いから、iADEは自然のヒトコロナウイルス感染症の重症化には寄与していないことが示唆されると、他の研究者とともに結論づけている[3]。骨髄系細胞は感染の主要な標的ではないため、ワクチン由来の非保護的なコロナウイルス抗体がヒトのiADE感染を引き起こすことはないと考えられる。既往症のある高齢者の致死率が高いことや、実験室や剖検での研究結果から、SARS-CoV-1および2は、II型肺細胞、高分化した気管支上皮細胞、その他の実質細胞を中心とした直接病原体であるという主張が支持されている[45]。SARS-CoV-1または2の感染症の重症度が、人生の初期に獲得した抗体を増強することで変化するのであれば、その過去の感染時期を反映した年齢層に重症例や死亡例が集まるはずである。過去の感染による年齢クラスター効果は、2001年にタヒチの子供たちの間で発生したDENV 1の重症化によって示されている[46]。1988年から1990年に島全体で発生したDENV 1および3の感染により、年長の子供たちは防御免疫を受けた。しかし、1990年以降に生まれた子供たちは、1996年から1997年にかけてのDENV 2感染によって感作されており、2001年に4歳から12歳の子供たちに重篤なDENV 1の二次感染が発生した理由となっている[46]。

SARSやMERSのCoV感染はしっかりとした防御免疫を伝えているのかという質問がよく聞かれる。ウイルス性の呼吸器感染症は、同じ生物による再感染から気道を保護できないことが多い。免疫のある人の間では、気道スーパーインフェクションが頻繁に起こるが、通常は全身疾患を伴わない[47]。例えば、自然免疫者やワクチン免疫者が麻疹や風疹のウイルスに再感染し、これらの感染がウイルスの拡散に寄与している可能性がある[48]。

VAHはワクチン接種後の転帰で、非保護的な抗体と関連している可能性がある。VAHは複雑で定義されていない免疫病理学である。いくつかの異なるSARSおよびMERSワクチンは、実験動物において、チャレンジ後のVAHを誘発することが示されている。不吉なことに、SARS-CoV-1免疫を持つサルに同種のウイルスを接種したところ、ほとんどの動物に肺炎の証拠が見られた[47]。不活化麻疹ワクチンとDengvaxiaが短期間の防御効果を示したことは重要である[6, 14]。SARS-CoV-2ワクチン開発の中心となる課題は、早期防御と持続的防御を区別することであり、実験動物モデルにおけるSARS-CoV-2のVAHモデルが大きな助けとなるであろう。ヒトで確実な保護を実現するワクチン構造の認識は、ワクチンを接種したヒトボランティアに生きたSARS-CoV-2を投与することで促進されるかもしれない[49]。SARS-CoV-2自体の臨床的・免疫学的挙動をより深く理解するには，ヒトのボランティアに直接感染させることが必要かもしれない[50]．COVID-19問題のレパートリーの大きさと、効果的なワクチンの必要性を考えると、世界中の研究資源を総動員してVAHの病態を解明するべきである。