感染症治療と免疫調節効果
NAD+中間体は、いくつかの病原体に感染している間、その有益な健康効果が認められている。
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に感染した患者においてNAMの抗菌効果が確認されており[121,122]、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus, MRSAを含む）や肺炎球菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）などの他の主要なヒト病原体においても免疫介在性除菌効果が報告されている[123]。さらに、NAM およびその類似体は、HIV [121] および B 型肝炎 [124] 患者において抗ウイルス効果を示した。
現在、効率的な治療薬または予防薬を欠いており、公衆衛生のための世界的な懸念を表しているCOVID-19感染症と闘うために、NAD+中間体を用いた潜在的な治療法が最近認識されている。
PARPs
SARS-CoV-2感染は不適応免疫応答を誘発する。特に肺組織における「サイトカインの嵐」につながる過剰な炎症性反応、およびCD4+およびCD8+ T細胞の大幅な減少を伴うリンパ球減少症 [125]。分子レベルでは、感染と戦うために自然免疫応答が活性化すると、PARPsの活性化は、標的SARS-CoV-2タンパク質の広範なDNA損傷およびIFN誘発MARylation（モノ-ADP-リボシル化）のために増加する[126,127]。
PARPs応答は、ウイルス複製の阻害に必要である[128]が、この抗ウイルス効果は、ウイルス非構造タンパク質のADP-リボシルヒドロラーゼマクロドメイン、nsp3によって反転され、その活性はウイルス性に必要である[126,127,129]。
さらに、SARS-CoVのnsp10は、ミトコンドリア電子輸送鎖の複合体IのNADH部位で電子輸送を阻害することが明らかになった[130]ことから、ウイルス感染に対する自然免疫応答の鍵となるイベントが感染細胞のNAD+メタボローム内で起こっていることが示唆された[131]。
最近の研究では、コロナウイルス感染によるPARPsの発現とNAD+メタボロームの異常を調べた。フェレットのSARS-CoV-2感染細胞株と死亡した患者の肺を調べたところ、NAD+の合成と利用に関するNAD+代謝と遺伝子発現が障害されていた[131]。
NMRK1
さらに、NMRK1経路の発現は、濃縮型ヌクレオシドトランスポーターCNT3の発現とともにアップレギュレーションされており、感染中にニコチン酸アミドリボシドのNAD+およびNADP+への変換能力が高くなることが示唆された[10]。
NMRK遺伝子のアップレギュレーションは、以前にニコチン酸アミドリボシドの治療効果と関連していた [66,105]。
また、NAMメチル化の低下によりNNMT（ニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ）の発現が低下しており[131]、NAMサルベージ経路の促進[132]と、NAD+を補充するためのニコチン酸アミドリボシド治療の効率の向上を示唆している[131]。
これらのデータは、NAMおよびニコチン酸アミドリボシドキナーゼ経路を介したNAD+含量のブーストが、SARS-CoV-2に対する自然免疫をサポートするための抗ウイルスPARPs機能を回復させる可能性を示唆している[131]。
適応免疫応答
適応免疫応答が活性化されると、CD4+およびCD8+リンパ球におけるCD38の過剰発現は、NAD+枯渇をさらに増大させ[133,134]、炎症性サイトカイン、活性酸素種、およびマクロファージ浸潤の産生および放出の増加につながる[135,136]。
さらに、NAD+の急激な枯渇は、細胞死と生存率の調節因子であるサーチュインの機能を損なう [133]。
SIRT1
具体的には、SIRT1は、腫瘍抑制因子、サイトカイン、原腫瘍遺伝子などの遺伝子の発現を調節し、最終的には炎症、細胞生存、およびアポトーシスのメカニズムを調節する [137]。サーチュイン機能の喪失は、酸化的損傷の増加と全体的なエネルギーの減少とともに最終的に細胞死に至る。
NAD+体含有量の補充は、エネルギーレベルと障害されたサーチュイン機能を回復させ、おそらくSARS-CoV-2感染に対する不適応な免疫応答のバランスを取り戻す可能性がある。
すなわち、SARS-CoVおよびSARS-CoV-2はともに不適応性の高炎症を誘発し、肺への白血球浸潤が増加し、その結果、広範な組織損傷およびそれに続く肺活量の低下を伴う臓器不全を引き起こす [138,139,140]。新たな証拠は、NAD+が炎症の初期段階で放出され、生体内で免疫調節的な役割を果たすことを実証している[141,142]。
ナイアシン
さらに、ナイアシンは、ある前臨床研究において、IL-1、IL-6、およびTNFαを含む前炎症性サイトカインを減少させる強力な薬剤として、抗炎症療法として以前に示唆された[143]。ニコチン酸アミドリボシドは同様にIL-2、IL-5、IL-6、およびTNFαを減少させることができる [120]。
IL-6を標的とすることは、最近、特に重度のCOVID-19患者において、炎症性ストームをブロックする有望な治療法として提案されている[132]。さらに、ナイアシンは好中球浸潤を減少させ、人工呼吸器誘発性肺損傷時には長期の抗炎症効果を示す可能性がある。
しかし、ナイアシンは好中球浸潤の低下にかかわらず低酸素血症を悪化させることから、好中球の低下とは別の低酸素血症の原因が示唆された144,145]であり、さらなる研究が必要である。
ビタミンB3
さらに、ビタミンB3（ナイアシンまたはニコチンアミド）の肺組織障害予防効果の高さは、ブレオマイシンおよびLPS誘発性肺障害を有するいくつかの動物モデルにおいて確認されている[146,147,148]。ビタミンB3の強力な肺保護効果を考慮すると、COVID-19に対する早期治療支援剤として提案されている[146]。
これは、ニコチン酸アミドリボシドが高炎症を軽減し、損傷を受けた肺組織を再生するための潜在的な治療または支援剤として考慮されるべきであることを示唆している。
バイオアベイラビリティーと安全性
ニコチン酸アミドリボシド のバイオアベイラビリティは、標的組織の細胞または血液中の NAD+ レベルまたはニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NAAD）などの他の関連するバイオマーカーを測定することによってテストすることができる。
肝臓、骨格筋、および褐色脂肪組織を含む多種多様な哺乳類細胞株における多数の観察を通して、ニコチン酸アミドリボシドはNAD+レベルを増強することが文書化された[37]
逆に、脳や白色脂肪組織ではNAD+レベルは有意に上昇しなかった[37]観察された違いは、特定の組織におけるNMRKの発現の違いに起因していることが示唆された。
Nmrk1がユビキタスに発現しているのに対し、Nmrk2は主に心筋と骨格筋で発現しているが、肝臓と褐色脂肪組織でも検出可能であり、これらの組織がニコチン酸アミドリボシドに反応する能力が高いことを説明しているのかもしれない。
ニコチン酸アミドリボシドの薬物動態
一方、ニコチン酸アミドリボシドは血中では非常に不安定であり、測定や検出が困難である。このような不安定性にもかかわらず、信頼性の高い採取・処理・測定法が開発されたことにより、経口投与されたニコチン酸アミドリボシドの薬物動態プロファイルを決定することが可能となった。
健康なヒトボランティアとマウスの両方で実施された研究では、1000mgを1日2回（合計で2000mg）のニコチン酸アミドリボシド投与により、NAD+の定常状態の全血中濃度が有意に上昇し（1回の投与で最大2.7倍）[149]、NAD+代謝を効果的に刺激できることが報告されている[39,149,150]
この研究はまた、NAD+レベルに対する測定可能な生物学的効果が、重篤な副作用なしに慢性的な経口ニコチン酸アミドリボシド補給によって達成できることを確認した[39,150]具体的には、潮紅、そう痒症、高血糖、高尿酸血症、または肝臓または筋肉の酵素活性の上昇などの重篤な副作用は報告されていない[149,150,151,152]
しかし、血中NAD+反応はニコチン酸アミドリボシドの吸収パターンと相関しているようには見えず、NAD+増加のピークは9日後に達していた[150]
ニコチン酸アミドリボシドを1日2回または1日1回の投与
さらに、いくつかの被験者で観察されたニコチン酸アミドリボシドの排泄半減期が比較的短いことから、ニコチン酸アミドリボシドの体内濃度の大きな変動を防ぐためには反復投与が必要であることが示唆されたが、NAD+の血中濃度が継続的であることから、所望の臨床的転帰を達成するためには、ニコチン酸アミドリボシドを1日2回または1日1回の投与で十分である可能性が示唆された[150]
ニコチン酸アミドリボシドの不安定性
一方、1000mgのニコチン酸アミドリボシドの見かけの経口バイオアベイラビリティーは個人間で非常にばらつきがあった [150]いくつかの研究[150,153]で観察された血液サンプル中のニコチン酸アミドリボシドの不安定性は、観察された変動性を完全に説明することはできないが、1つの要因である可能性がある。
腸管の低い透過性
もう一つ提案されている説明は、ニコチン酸アミドリボシドがヒトの腸管粘膜で低い受動的透過性を示すと予想されるため、ニコチン酸アミドリボシドの親水性[15]であった。
ニコチン酸アミドリボシドの輸送メカニズムの違い
さらに、腸管系におけるニコチン酸アミドリボシドの輸送機構の個人差は、ニコチン酸アミドリボシドの経口吸収にも影響を及ぼす可能性がある。
他組織での生体吸収率の低さ
さらに、ニコチン酸アミドリボシド は腸内で ニコチンアミド に分解されることが提案されているが、別の研究では、ニコチン酸アミドリボシド は肝臓で ニコチンアミド に代謝されることが示されており、他の組織でのバイオアベイラビリティの低さを説明している可能性がある[154]
その後、ニコチンアミドは吸収されてNMNに変換され、さらにNAD+に代謝されるか、またはニコチン酸アミドリボシドに脱リン酸化される。
この場合、腸内でのニコチン酸アミドリボシドのニコチンアミドへの分解は、おそらく哺乳類および細菌細胞におけるプリンヌクレオシドホスホリラーゼが関与していると考えられ、ニコチン酸アミドリボシドの経口摂取に関与する可変ステップである可能性がある[155]
NAD+変換の複数の経路
さらに、ニコチン酸アミドリボシドのNAD+への変換のための複数の経路が、雄性ヒト被験者およびC57Bl6/Jマウスを用いた研究で同定された[149]興味深いことに、ニコチン酸アミドリボシドへの反応として、NAADの顕著な増加（45倍）が報告された[149]
これらの研究は、ニコチン酸アミドリボシドの代謝および輸送のさらなる調査により、経口でのバイオアベイラビリティーの変動の原因が明らかになる可能性があることを示唆している
他のNAD+前駆体と比較した利点
現在、ニコチン酸アミドリボシドは他の前駆体に比べてバイオアベイラビリティー、安全性、およびNAD+含量を上昇させる強力な能力のため、有力な候補として浮上している[149]多様なNAD+前駆体の中で、NMNとニコチン酸アミドリボシドはより優れた薬物動態学的および薬理学的特性を示した[156]
NAD+前駆体（NMN、ニコチン酸アミドリボシド、ニコチンアミド、NA）間のバイオアベイラビリティは、前臨床研究で細胞内NAD+を上昇させる能力として評価された。
ニコチン酸アミドリボシドはマウスの肝臓でNAD+レベルを上昇させることができ、ニコチンアミドよりも高い経口バイオアベイラビリティーを示し、その結果、ニコチン酸よりも経口バイオアベイラビリティーが高かった[149]
さらに、動物実験では、等モル経口投与されたニコチン酸アミドリボシドは、肝臓のNAD+含量を上昇させる点でニコチン酸およびニコチンアミドよりも優れていることが報告されている[149]
同様に、筋肉中のNAD+含量は、ニコチン酸アミドリボシドとニコチン酸では有意に増加したが、NMNでは増加しなかった[149]
3倍のADPR
3つの前駆体（ニコチン酸、NMN、ニコチン酸アミドリボシド）は、ADPRの蓄積、サーチュイン活性の測定値、および他のNAD+消費活性を促進する程度が異なっていた[149]すなわち、ニコチン酸アミドリボシドはニコチンアミドよりも3倍以上ADPRを増加させることが明らかになり、これはニコチン酸アミドリボシドが肝臓でNAD+およびNAD+消費活性を増加させるための好ましいNAD+前駆体として支持されていることを示している[149]
さらに、ニコチン酸アミドリボシドによるNAD+レベルの上昇後、サーチュインの活性が刺激された[37]。
SIRT1とSIRT3の両方の活性がin vitroとin vivoで増加した[37]ことから、ニコチン酸アミドリボシドは少なくともミトコンドリアと核のコンパートメントでNAD+レベルを増加させることができるという仮説を支持するものである。
異なる生理学的応答
異なる細胞内コンパートメントでNAD+を増加させるニコチン酸アミドリボシドの能力は、細胞内NAD+レベルを増加させる他のアプローチと比較して決定的な違いを表している。3つの前駆体、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチン酸アミドリボシドはすべてNAD+およびNADP+レベルの両方を上昇させることができるが [14,149,157]、それらはすべて異なる生理学的応答を示す。
例えば、ニコチン酸は血中脂質レベルを低下させる効果を示し、脂質異常症の治療に使用される[151]
しかし、ＮＡＭは５０ｍｇ／日を超える用量ではフラッシングに関与している[151]。これに対して、ＮＡＭは脂質血中濃度には影響しないが、より高い用量でサーチュイン阻害作用を示すことがある[116,149]
前述の3つの前駆体のうち、ニコチン酸アミドリボシドのみが生存期間を延長し、放射線照射したマウスを用いた研究で文書化されているように、造血幹細胞の再生を誘導することができた[158]。さらに、ニコチン酸アミドリボシドの経口投与は、化学療法による神経障害に対する抵抗性を改善し、神経障害を逆転させることが明らかになった[159]このことは、化学療法または放射線療法を受けている癌患者への潜在的な使用のためのニコチン酸アミドリボシド前駆体の利点を示唆している。
NAADの45倍の増加
NAD+前駆体のバイオアベイラビリティは、NAADレベルを測定することによって評価することができる。すなわち、NAADは、補充前には血中で検出されず、NAD+前駆体を経口投与した後、そのレベルの増加が肝臓で観察されているので、効果的なNAD+補充の最も感度の高いバイオマーカーを表している。ニコチン酸アミドリボシドはベースラインと比較してNAADを少なくとも45倍に増加させることが判明した[149]。
さらに、ニコチン酸アミドリボシドは、定常状態のNAD+の増加がない場合にNAD+の増加が起こるNAAD心臓含量を有意に上昇させることができた[149]。
驚くべきことに、NAAD中間体を介してNAD+に変換されると予想される唯一の前駆体であるニコチン酸は、最も少ないNAADを産生したが、ニコチンアミドとニコチン酸アミドリボシドは両方とも肝内NAADのピークを産生した[149]
ニコチン酸アミドリボシド の高可用性は、通常のヒトの食事で観察されている。ニコチン酸アミドリボシドは細胞に入るために変換を必要としないため、高レベルの可用性を部分的に説明することができる。
NMRK経路に依存するその他NAD+増強剤
逆に、NAD+とその前駆体は、細胞に入る前にニコチン酸アミドリボシドまたはニコチンアミドに変換されなければならない[153]。NAD+およびNMNはCD73[28]によって細胞外でニコチン酸アミドリボシドに変換されているが、それらの細胞内変換はNMRK経路に依存する[153,160]
しかし、Slc12a8遺伝子によってコードされる腸内のNMN特異的なトランスポーターが最近Grozioらによって同定された[161]。したがって、ニコチン酸アミドリボシドおよび細胞外NAD+の利用は、NMRK経路の活性によって制限される[153]
ニコチン酸アミドリボシドH
逆に、最近、NMRKに依存しない経路を介してNAD+レベルを増加させることができる別の候補が出現した。すなわち、ある研究では、ニコチン酸アミドリボシド 還元型（ニコチン酸アミドリボシドH）がマウスで生物学的に利用可能であることが報告され、治療への応用に大きな可能性を示唆している[162]
ニコチン酸アミドリボシドは、部分的にニコチンアミドに分解されることにより血中循環が不安定であるため[153]、経口投与後に末梢組織に到達する能力が損なわれている[162]。ニコチン酸アミドリボシドHはニコチン酸アミドリボシドよりも安定で、血漿中で直接分解されないようであるため、この制限はニコチン酸アミドリボシドHの投与によって克服される可能性がある[162]
ニコチン酸アミドリボシドHは経口摂取または腹腔内注射後の循環中で検出可能であり、培養細胞（ベースラインの5～10倍）[162,163]とマウスの両方において、ニコチン酸アミドリボシドよりも強力かつ迅速な方法でNAD+を増加させることが明らかになった。これは、アデノシンキナーゼ（ADK）がニコチン酸アミドリボシドHキナーゼとして作用するNMNH中間体を介したニコチン酸アミドリボシドHからのNAD+の新規生合成経路の最近の発見と一致している[164]
この研究はまた、マウスモデルの肝臓に内因性のニコチン酸アミドリボシドHが存在することを確認し、ニコチン酸アミドリボシドHがNAD+の有効な天然前駆体であることを立証した
副作用の違い
一方、副作用に関しては、ニコチン酸アミドリボシドの方がより適切なNAD+前駆体である可能性がある。
ニコチン酸とニコチンアミドはNAD+サルベージ経路に入ることができますが、いくつかの前臨床研究では、ニコチン酸とニコチンアミドの両方が治療用量で痛みを伴う潮紅感覚やその他の毒性作用を引き起こすことが確認されている[14,165,166]
NMNは前臨床研究において有意な有益な薬理学的活性を示しているが、十分な臨床データおよび毒性学的データはまだ不足している。最近、健康な男性10名を対象とした臨床試験では、100～500mgの単回経口投与で安全性と有効性が確認され、有意な副作用は認められていないことが確認されているが、現在までにNMNの安全性とヒトへの経口投与可能性についての利用可能な試験はない[167]
安全性
一方、ニコチン酸アミドリボシドは多くの研究で1日2gまでの忍容性が確認されており、潮紅や重篤な副作用との関連は認められていない[39]
具体的には、ニコチン酸アミドリボシドの投与は、ニコチン酸誘発性フラッシングを媒介するGPR109Aを活性化することなく、哺乳類の細胞や組織のNAD+レベルを上昇させることができる[168]
ニコチン酸アミドリボシド誘導体とサプリメント
食事性トリプトファン
生理的平衡状態の間、生合成経路はトリプトファン（Trp）の食事源に依存し、NAD+前駆体ビタミンはNAD+枯渇の期間中に補っている。しかし、食事性前駆体は、病理学的状態でNAD+レベルを維持するために不十分になる可能性がある[14,41,169]、それによってNAD+前駆体の補充の必要性を強調している
サプリメントNAD
よく知られたビタミンB3サプリメント（ニコチン酸およびニコチンアミド）のほかに、ニコチン酸アミドリボシドおよびそのリン酸化形態（NMN）は、NAD+の前駆体として最近になって経口的に利用できるようになったばかりである[11,150,170,171]
化学基の導入
一方で、ニコチン酸アミドリボシドの合成と操作は、特にその比較的脆弱なグリコシド結合とニコチン酸アミドリボシド塩の不安定性に関して、依然として困難なままである[172]。しかし、分子のバックボーン上に様々な化学基を導入することで、新規薬物の開発や既存薬物の構造的アナログの開発に大きな可能性がある[172]
一般に、ニコチンアミドリボシド塩（ニコチン酸アミドリボシド+X-）の合成経路には2つのカテゴリーが報告されている。ニコチン酸アミドリボシド＋β形のみが生化学的および医学的関連性を有するので、ニコチン酸アミドリボシド＋合成の貴重な方法は、高レベルのβ立体選択性を提供する必要がある。
ニコチン酸アミドリボシド の 2 つの主要な合成経路のうち、合成効率、立体選択性、および全体的な収率の点から、1 つだけが優勢に利用され、開発されている [172]。この方法は、ニコチンアミドまたはその類似体または誘導体とペラシル化された(ハロ)-d-リボフラノ ースとの反応を具体化したもので、アシル化された中間体が得られ、その後、所望のニコチン酸アミドリボシド+X-に変換される [173,174]
合成グリコシル化条件は、糖成分の性質に依存する[172]。完全にアシル化されたリボフラノースは、グリコシル化試薬として活性化する必要があるフリーデル-クラフツ触媒の使用を必要とするので、これらの条件は、１-ハロ-２，３，５-トリ-Ｏ-アシル-または１，２，３，５-テトラ-Ｏ-アシル-ｄ-リボフラノースが使用されるかどうかによって異なる［１７２］
さらに、ニコチン酸アミドリボシド塩のX線構造はすでに決定されている。ニコチン酸アミドリボシド誘導体であるニコチンアミド-β-d-リボシドクロライド、ニコチンアミド-β-d-リボシドブロミド、チオニコチンアミド-β-d-リボシドブロミド、ニコチンアミド-β-d-リボシドトリアセテートブロミド、チオニコチンアミド-β-d-リボシドトリアセテートブロミドは、蒸気拡散法により結晶化に成功した。[175]
さらに、ニコチンアミド-β-d-リボースクロリドの結晶形態は、より良い精製の可能性を考慮すると、非晶質形態に比べて有利な性質を持つことがわかった[176]。しかし、ニコチノイル部位上のリボシル化形態の化学的汎用性と反応性のより良い理解に沿って、ニコチン酸アミドリボシドの化学合成のさらなる発展は、ニコチン酸アミドリボシド+X-塩のより信頼性が高く、よりスケーラブルで、より再現性の高い調製を提供するであろう[172]
さらに、5′-ヒドロキシ位置でのニコチン酸アミドリボシド+のリボシド残基の効果的な修飾は、より高い収率、より良い回収、および改善された精製戦略を確実にすることができるであろう[172]。これは、同位体標識されたニコチン酸アミドリボシド+アナログおよび誘導体の原子効率の良い合成に加えて、新しい薬剤学的に許容される形態および潜在的に治療上有用なニコチン酸アミドリボシド+の形態の改善された調製を可能にするであろう[172]。
NIAGEN
研究やサプリメントでのニコチン酸アミドリボシドの使用に対する高い需要については、過去数年の間に、ニコチン酸アミドリボシド製造のための新しく信頼性の高い合成方法が開発されてきた[177]ため、細胞ベースの研究や動物の摂食実験でより多くの量を利用できるようになった[37,88]。ニコチン酸アミドリボシドは、2013年7月に結晶性塩化物塩の形でサプリメントとして利用できるようになり、ブランド名はNIAGEN（クロマデックス社、アーバイン、カリフォルニア州、米国）である。
ニコチン酸アミドリボシドの安全性
90日間の毒性ラット試験では、ニコチン酸アミドリボシド塩化物の結晶形態が試験され、最も低い観察有害影響レベル（LOAEL）は1000mg/kg/日であったのに対し、観察されなかった有害影響レベル（NOAEL）は300mg/kg/日であった[178]。
ニコチン酸アミドリボシドは6つの臨床試験 [39,43,149,150,179,180]でも試験されており、短期（8日間）[150]および長期（6週間）[39,179]使用の安全性が確認され、経口での使用が可能であることが確認されている[149]。さらに、過体重および健康な成人を対象に試験された、ニコチン酸アミドリボシドの3つの異なる用量（1gまで）を用いた8週間の無作為化プラセボ対照試験では、ニコチン酸アミドリボシド塩化物が安全で経口的に入手可能であることが報告されている[178]。
結論
前臨床研究におけるニコチン酸アミドリボシドの多数の有益な健康効果に関する驚くべき発見は、最終的に画期的なものとなり、多数の代謝性疾患や神経変性疾患の治療を可能にする可能性がある
現在、ニコチン酸アミドリボシドの効果は、多様な心血管疾患、神経および認知機能、代謝障害、筋肉および腎臓の損傷、老化、化学療法などの研究を含む、かなりの数の臨床試験[181]で研究されている
さらに、ニコチン酸アミドリボシドの輸送および代謝経路に関する基礎研究は、有効な治療的使用への迅速な転換をさらにサポートする
代替療法に比べてニコチン酸アミドリボシドを使用することの利点