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Can real-world data really replace randomised clinical trials?
公開： 2020年1月15日
bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-019-1481-8
Sreeram V. Ramagopalan、Alex Simpson、Cormac Sammon
crcaustralia.com/media-releases/real-world-data/
背景
古典的には、無作為化比較試験（RCT）は、医薬品の規制当局による承認のために製品の有効性を実証するためのゴールドスタンダードと考えられている。しかし、個別化医療がますます一般的になるにつれ、RCTへの患者募集は影響を受け、時には対照群を含めることができないこともある [1]。
実世界データ（RWD）は、RCT以外で収集されたデータである[2]。実世界データは、規制上の意思決定に利用されるため、注目度が高まっている。米国の21世紀治療法では、米国食品医薬品局（FDA）が医薬品の承認をサポートするために製造業者がRWDを使用できる状況についてのガイダンスを提供することが義務付けられている。最近では、欧州医薬品庁（EMA）の研究者が、このトピックに関する見解を詳しく述べている[3]。
薬事承認のためのRWD：機会と課題
EMAのEichlerらは、「我々の見解では、RCTは利用可能な最善の基準であり、多くの状況で必要とされているが、従来のRCTでは実現不可能であったり、倫理に反する可能性がある研究課題に対処するためには、他の方法論によって補完される必要がある」と述べている。このように、欧州の規制当局の承認をサポートするためにRWDを使用するための試金石が敷かれているのである。実際、RWDはEMAによって、希少・希少疾病適応の医薬品を承認するために使用されている[4]。しかし、Eichlerらは、RWD法がより広く受け入れられるようになるには、RWD法を批判的に評価する必要があることを強調している。彼らは、この評価は、事前に定義されたプロトコルを用いて提案された方法のプロスペクティブバリデーションによって行うことができると提案している。
なぜバリデーションが必要なのか？同じ研究課題を調査した RCT と RWD 研究の結果の一致性に関する研究では、さまざまな結果が得られている [5, 6]。この不一致は、調査対象となる集団の違い、またはランダム化が行われていないことによるRWD研究の偏りに起因する可能性が示唆されている。
スタチン使用者のがんリスクの例を用いて、Dickermanと共同研究者は、なぜRWD研究では保護効果が示され、RCTでは新生物の発生率には効果が示されなかったのかを理解しようと試みた [7]。RCTの重要な原則の1つは、ベースラインで患者の特徴を評価し、包含/除外基準に基づいて研究の適格性を確認することである。適格性が満たされた場合、次の課題は、被験者をグループに無作為化し、その後、各グループに割り当てられた治療を提供することである。Dickermanらは、RWDを用いて同様の「標的試験」アプローチを運用し、試験参加資格のある新規患者とスタチン系薬剤の非使用者を追跡調査し、これらのグループ間のがん発生率を比較した。このように分析を行うことにより、研究者らはRWDの結果がRCTの結果と一致していることを示すことができた。さらに、以前に報告された差は、無作為化の欠如そのものに起因するものではなく、不死時間と、有病率の高いスタチン使用者を含めることによる選択バイアス（有病率の高い使用者はベースラインまでがんを発症せずに生存していなければならず、スタチン群のがん発生率が人為的に低くなる）という2つの回避可能な問題に起因するものであった。
Dickermanらが認めているように、彼らが研究した結果の限界は、適応による交絡（患者に薬を処方する理由が目的の結果にも関連している）が大きな役割を果たしているとは考えにくいということである。適応症による交絡因子の影響を受ける可能性が高い場合、RCTの無作為化を模倣し、治療群を適切に比較するためには、RWD研究はすべてのベースライン交絡因子を慎重に調整しなければならない。この点に関して、Carriganらは最近、適応症による交絡因子の影響を受けやすい研究問題を調査した結果を報告している[8]：RWDから作成された対照群が、非小細胞肺がんの公表されているRCTで使用されている対照群に近いものになるかどうかである。実施された11の解析のうち10の解析において、RWDの対照群とRCTの介入群を比較して得られた全生存期間のハザード比推定値は、元のRCTの比較で見られたものと類似していた。しかし、この解析では、RWD群と介入群を試験の包含/除外基準に沿って単純に「標的試験」としただけではRCTの効果推定値を完全に再現することはできず、傾向スコアを用いて交絡因子をコントロールするための追加調整が必要であることが示された。単一の非一致解析は、RCTでは濃縮されている可能性が高いが、RWDでは存在しないバイオマーカーに関連していると考えられ、そのために調整できなかった。RWDとRCT所見の間の全体的な一貫性に例外があることは、不正確な結果の発生を避けるためには、すべての可能性のある交絡因子に関する情報を利用できるRWDが必要であることの重要性を浮き彫りにしている。
これら、2つの最近の研究は、RCTとRWDの結果の一貫性を可能にするための分析方法やアプローチが整っていることを示している。FDAが資金を提供しているRCT DUPLICATEプロジェクトでは、RCTとRWDの整合性をより大規模に調査する予定である。規制当局が規制上の意思決定のためにRWDを受け入れ始めるまでには、どのくらいの例が必要なのだろうか。Eichlerらは、答えは単純ではないだろうと述べている。意思決定者は、おそらく、最初は比較的影響が小さい状況（例えば、ラベルの拡大など）でRWD分析を受け入れ、その後、手法への信頼が高まるにつれて徐々に受け入れ可能性を拡大していくべきであろう。
結論
蓄積されたエビデンスは、適切に実施された RWD 研究が、RCT データがない場合でも規制上の意思決定をサポートする可能性があることを示唆している。RWD分析がRCTの結果と確実かつ一貫して一致するためにはどのような状況があるのか、さらに重要なことには、どのような状況が一致しないのかをより明確に示すためには、さらなる研究が必要であろう。バイアスの可能性を慎重に検討した後、規制当局は、RCT の代わりに RWD を採用するのはどのような場合なのかを判断することができる。RWDに基づく研究がRCTに取って代わることがあるとすれば、規制当局は、患者の治療へのアクセスを促進するためのコストは、彼らが慣れ親しんでいるものよりも高いレベルの意思決定の不確実性を伴うことを受け入れる必要があるかもしれない。