Cabbage and fermented vegetables: from death rate heterogeneity in countries to candidates for mitigation strategies of severe COVID‐19

要約

COVID-19の死亡率には国や地域間で大きな差がある。東アジア、中央ヨーロッパ、バルカン諸国のように死亡率が非常に低い国には、発酵食品を大量に食べるという共通の特徴がある。生態学的研究を検討する際にはバイアスが存在するが、ヨーロッパ諸国では発酵野菜やキャベツが低い死亡率と関連していた。

SARS-CoV-2は、その受容体であるアンジオテンシン変換酵素（ACE2）に結合する。SARS-CoV-2が結合した結果、ACE2のダウンレギュレーションは、酸化ストレスに関連するアンジオテンシンII受容体型（AT1R）軸を亢進させる。これは、COVID-19の2つの重篤な結果であるインスリン抵抗性、肺および内皮障害をもたらす。

核内因子（赤血球由来2）様（Nrf2）は、ヒトにおいて最も強力な抗酸化物質であり、AT1R軸を遮断することができる。キャベツには、Nrf2の最も活性な天然活性化剤であるスルフォラファンの前駆体が含まれている。

発酵野菜には多くの乳酸菌が含まれており、これもまた強力なNrf2活性化剤である。韓国のキムチ、欧米化した食品、スラムのパラドックスの3つの例を示す。発酵キャベツは，COVID-19の重症度緩和に役立つNrf2関連の抗酸化作用を増強する可能性のある食事操作の概念を実証するものであることが提案された。

キーワード

COVID-19、食事、スルフォラファン、乳酸菌、アンジオテンシン変換酵素 2、キムチ、キャベツ、発酵野菜 略称 ACE：アンジオテンシン変換酵素 Ang II：アンジオテンシン II AT1R：アンジオテンシン II 受容体型 COVID-19. コロナウイルス病 GI. 活性酸素種 SARS. 重症急性呼吸器症候群 SARS-Cov-2：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス TGEV：伝達性胃腸炎コロナウイルス感染症

はじめに

COVID-19 は中国でパンデミックし、その後アジア諸国に伝播してパンデミックとなった。発生率と死亡率には国によって大きなばらつきがあり、COVID-19に関する現在の議論のほとんどは国間の違いに焦点を当てている。

社会的距離、医療システムの能力、人口の年齢、社会的ライフスタイル（家族や友人の集まり、社会的行動）、検査能力、および/または最初のパンデミックの時期と強度など、いくつかの要因が絡み合っていると考えられる。

ドイツの死亡者数は、ヨーロッパの多くの国と比較して驚くほど少ない。いくつかの説明が提案されているが、早期に大規模な検査が行われていたことや、社会的距離の問題が指摘されている。しかし、新たな仮説を提示する可能性のある地域的な国の中での差異については、ほとんど注目されていない。

これまでのところ、パンデミックの結果、一部の中央ヨーロッパ諸国、バルカン諸国、中国、ほとんどの東アジア諸国、および多くのサハラ以南のアフリカ諸国では、死亡者数が比例して減少しているように思われる。

このような状況を説明するには、いくつかの理由が考えられる。その一つは、これらの死亡率の低い国の食事の種類であると考えられる。2,3食事はCOVID-19を緩和するために提案されている。4,5食品やサプリメントは、呼吸器ウイルスに対する免疫反応に効果があるかもしれない。

しかし、現在までのところ、現在のCOVID-19パンデミックにおける食事補助食品、プロバイオティクス、栄養補助食品の効果を確認するために利用可能な具体的なデータはない。6ニュースやソーシャルメディアのプラットフォームでは、根拠のないままCOVID-19の治療や予防にサプリメントをほのめかしている。7

本論文では、COVID-19の死者数における国や地域の違いについて議論する。COVID-19の緩和戦略に関連する可能性のある酸化ストレスに焦点を当てた共通のメカニズムを提案することを目的として、食品と国や地域レベルでの違いとの間に潜在的な関連性を見出そうとしている。概念実証としてキャベツと発酵野菜を用いた。

1. 考慮すべきバイアス

ジョンズ・ホプキンス・コロナウイルス・リソース・センターによると（https://coronavirus.jhu.edu)によると、COVID-19の負担を測定する最も重要な方法の一つは死亡率である。しかし、死亡率の評価は国によって異なり、評価することがほとんど不可能なバイアスが多く存在する。COVID-19確定症例の死亡率を使用することは、COVID-19検査の使用法の違いと同等かそれ以上の限界がある。

死亡率の違いは、医療制度、報告方法、および多くの未知の要因に依存する。世界中の国々では、死亡者数を確認された症例数で割った死亡率が非常に異なることが報告されているが、偏りがあるため、これらの数値を簡単に比較することはできない。一方、多くの国では、地域ごとの死亡率を報告するために使用される方法は、国を超えて標準化されている。

我々は、欧州疾病予防管理センター（European Center for Disease Prevention and Control, ecdc, www）が提案しているように、死亡率を評価するために住民数あたりの死亡率を使用した。ecdc.europa.eu/en)を用い、25、50、100万人あたりのカットオフ値を用いて傾向を報告した。

我々の仮説の多くは、仮説を生み出す生態学的データに基づいており、適切な研究による確認を必要としている。2・

2. COVID-19パンデミックの多因子性起源

多くの病気と同様に、COVID-19は大きな地理的変動を示しており、それはしばしば原因不明のままである。COVID-19のパンデミックは多因子性であり、気候、人口密度、年齢、表現型、非伝染性疾患の有病率のような要因もまた、発生率と死亡率の増加に関連している。

食事はCOVID-19パンデミックの原因の一つに過ぎず、その重要性をよりよく評価する必要がある。COVID-19パンデミックの危険因子のいくつかは、表1に個人レベルと国レベルで提案されている。

3・COVID-19の死亡率に関する生態学的データ

死亡率を比較する際には、国間および国内で大きな違いが存在し、パンデミックの進化は国間で大きく異なる（図1）。COVID-19の死亡率の分析には多くの落とし穴があるが、5月から7月にかけての死亡率の推移を見ると、ラテンアメリカでは劇的な増加が見られ、ヨーロッパ諸国、一部のアフリカ諸国、中東、インド、パキスタン、東南アジアの一部の国々では若干の増加にとどまっている。

しかし、カンボジア、中国、日本、韓国、ラオス、マレーシア、台湾、ベトナム、そして多くのサハラ以南のアフリカ諸国、オーストラリア、ニュージーランドの死亡率が非常に低いことに変化はない。このような地理的パターンは、国ごとの報告の違いによるものではないと考えられる。

イタリアのような死亡率の高い国（図2）では、カラブリア州の100万人当たりからロンバルディア州の1,600人以上まで、その差は非常に大きい。スイスでは、フランス語圏とイタリア語圏のカントンの死亡率がドイツ語圏よりもはるかに高い（Office fédéral de la santé publique, Switzerland）（図3）。

死亡率の高いカントンは、フランス人やイタリア人に汚染されていたのではないかとの指摘もある。しかし、ミュルーズ空港はバーゼル（スイス）、オー・ラン県（フランス）、フライブルク（ドイツ）の各地域に就航している。

オウトライン県、特にミュルーズとコルマールでCOVID-19の発生があった。COVID-19の死亡率（2020年5月20日）は、フランスでは人口100万人当たり935人であったが、スイスとドイツでのみ発生した。死亡報告は国内でも同様であり、多くの要因が考えられるため、これらの地域差を考慮することが重要である。

多くの欧米諸国では、大都市（例えば。ロンドン、マドリッド、ミラノ、ニューヨーク、パリなど）が最も被害を受けている。このことは、農村部の症例数がはるかに少ない多くの国にも当てはまるようである。

サハラ以南のアフリカでは他の地域に比べて死亡者数が比較的少なく、人口密度の低さ（これは農村部では当てはまるが、カイロやラゴスのような巨大都市では当てはまらない）や医療インフラの違いが唯一の説明になるとは考えにくい。暑い気温もCOVID-19を低下させる可能性として提案されているが、ラテンアメリカ諸国では死亡率が高い（例．ブラジル、エクアドル、ペルー、メキシコ）。)

4・国の間や国の中での違いには食事が一因になっているのであろうか？

栄養はCOVID-19に対する免疫防御の役割を果たしている可能性があり、COVID-19に見られる国間・国内の違いのいくつかを説明することができるかもしれない。このコンセプトペーパーでは、キャベツと発酵野菜を候補として提案されている。

ヨーロッパにおけるCOVID-19の死亡率における発酵食品の潜在的な役割を検証するために、ヨーロッパ食品安全局（EFSA）の包括的なヨーロッパ食品消費データベースという生態学的研究を用いて、発酵野菜、漬物/マリネ野菜、発酵牛乳、ヨーグルト、発酵サワーミルクの国別消費量を調査した。

交絡因子を含めて検討したすべての変数のうち、発酵野菜のみが国別COVID-19死亡率で統計的に有意になった。その国の発酵野菜の消費量が1g/日増加するごとに、COVID-19の死亡リスクは35.4%減少した（図4）。

第2の生態学的研究では、アブラナ科の野菜（ブロッコリー、カリフラワー、キャベツ（白、赤、サボイキャベツ）、葉物のブラシカ）を分析し、ほうれん草、キュウリ、キュウリ、コートジ、レタス、トマト12と比較した。発酵キャベツとキュウリだけが国別COVID-19死亡率で統計的有意に達した。一部の野菜（発酵キャベツとキュウリ）の国民平均消費量が1日1g増えるごとに、COVID-19の死亡リスクは11分の1に減少した。

COVID-19の死亡率とキャベツとキュウリの消費との間の負の生態学的関連は、以前に報告された先験的仮説を支持するものである。しかし、これらはさらに検証する必要がある生態学的研究である。COVID-19死亡率に関連する可能性のあるもう一つの食事の構成要素は、食物供給チェーンと伝統的な食料品であるかもしれない13。

13 長い食品サプライチェーンの健康への影響は、メタボリックシンドロームおよびインスリン抵抗性の増加によって測定可能である。14 したがって、食糧の供給が不足しがちな地域や伝統的な食料品が多い地域は、死亡者数が少なくCOVID-19によく耐えられていた可能性がある。これらの考察は、イタリア南部の死亡率が北部に比べて低いことに一部関与している可能性がある（図2）。

5・発酵食品、マイクロバイオームと乳酸菌

新石器時代に保存方法として生まれた発酵プロセスは、人間が生鮮食品ではないものを食べて生き延びることを可能にした。15パン、チーズ、野菜、アルコール飲料などの土着の発酵食品は、何千年も前から調理され、消費されてきたものであり、特に農村部の家庭や村落共同体では、文化や伝統と強く結びついており、何億人もの人々に消費されている。16

発酵食品とは、「制御された微生物（乳酸菌（LAB）を含む）の増殖と食品成分の酵素変換によって作られた食品または飲料」である。17すべての発酵食品に生きた培養物が含まれているわけではないが、一部の発酵食品は発酵後、低温殺菌、燻製、ベーキング、またはろ過などのさらなる処理を受ける。

これらのプロセスにより、醤油、パン、ほとんどのビール、ワイン、チョコレートなどの食品に含まれる生きた微生物が死滅したり、除去されたりする。生きた培養物は、発酵野菜や発酵乳（発酵サワーミルク、ヨーグルト、プロバイオティクスなど）に含まれている。

低死亡率国の生菌を使った伝統的な食品のほとんどは、LAB発酵18に基づいている。多くの細菌はキムチや他の韓国の伝統的な発酵食品の発酵に関与しているが、LAB ・乳酸菌を含む ・発酵プロセスの支配的な種である19,20 。

乳酸菌はまたザワークラウト、台湾21、中国または他の発酵食品23の発酵の必要な種である。乳酸菌はケフィア、伝統的な発酵乳飲料24、牛乳、乳製品25,26に見られる最も一般的な微生物の間である。発酵中に、LABはビタミンやミネラルを合成し、抗酸化活性17,27-31と生物学的に活性なペプチドを生成する。

人間は生物多様性の2つの保護層を持っており、マイクロバイオームはCOVID-19 32の重要なアクターとして提案されている。環境（外層）は私たちのライフスタイルに影響を与え、マイクロバイオーム（内層）を形成する。多くの発酵食品には生きた微生物が含まれており、腸内マイクロバイオームを調節している。17,31,34-36

マイクロバイオームの組成は世界の様々な地域で異なる。37腸内マイクロバイオームは、遺伝的素因や食生活により、200以上の個体差がある。38 腸内マイクロバイオームの一部として、乳酸菌はその多様性に寄与し、消化管内の酸化ストレスを調節している。その多様性に寄与し、GI管内の酸化ストレスを調節する。

キャベツのような食品の中には、腸内細菌叢によって発酵させることができるものもある。39 欧米化した食品は通常、発酵野菜が不足しており、牛乳由来の製品は伝統的なものに比べて生物多様性が低い。

西洋諸国の都市化は腸内マイクロバイオームの変化と腸内多様性の低下と関連していた。38,40-43 日本では欧米化した食生活が腸内マイクロバイオームの変化とインスリン抵抗性の変化をもたらした。44欧米化した都市サウジアラビア人の腸内マイクロバイオームは、伝統的なベドウィン人口よりも生物多様性が低かった。

45ファストフードの消費は、マイクロバイオームの乳酸菌が減少していることが特徴であった。腸内マイクロバイオーム、炎症、肥満、インスリン抵抗性との関連が観察されているが、明確な結論を得るためにはさらなる大規模な研究が必要である。

47-49 COVID-19患者の中には、ラクトバチルスやビフィズス菌51などのプロバイオティクスが減少した腸内マイクロバイオーム異常症の患者もいる。野菜の発酵には多くの細菌が関与しているが、低死亡率国では生菌を使った伝統的な食品の多くはLAB発酵を基本としている。18・20,23,30乳酸菌は、牛乳や乳製品に見られる最も一般的な微生物の一つである 24-26 。

6・アンジオテンシン変換酵素（ACE2）とCOVID-19

COVID-19は高齢者および/または糖尿病、肥満、高血圧などの併存疾患を持つ患者でより重症であり、インスリン抵抗性の役割を示唆している。52 国によって差はあるが、重症化の危険因子は全世界で同じであり、共通のメカニズムを示唆している。

2型糖尿病における高血糖、インスリン経路の障害、心血管疾患との強い関係は、酸化ストレスや炎症と関連している。53脂質代謝は、肥満、糖尿病とその複合合併症、および老化において重要な役割を担っている。54

糖尿病、高血圧、肥満または高齢者におけるCOVID-19の重症度の増加は、酸化ストレスが共通の経路であることから、インスリン抵抗性と関連している可能性がある。55さらに、COVID-19の重篤な転帰-肺損傷、サイトカインストームまたは内皮損傷を含む-は世界的に存在しているようであり、再び共通のメカニズムを示唆している。

アンジオテンシン変換酵素（ACE2）受容体は、ACE-アンジオテンシン-II-AT1R軸とACE-2-アンジオテンシン-(1-7)-Mas軸からなる二重システム-テレーニン-アンジオテンシン226システム（RAS）の一部である。AT1Rは、酸化ストレスの発生を含むAng IIの影響のほとんどに関与しており、その結果、AT1R 57をアップレギュレーションする56。

代謝性疾患や高齢になると、AT1R 軸のアップレギュレーションが起こり、呼吸器系の炎症性、線維化性の亢進、インスリン抵抗性につながる。SARS-CoV-2は、その受容体ACE2と結合し、それを利用して細胞内に侵入する。

SARS-CoV-2 の結合の結果としての ACE2 のダウンレギュレーションは、インスリン抵抗性60,61 と関連している可能性が高い AT1R 軸を増強するだけでなく、COVID-19 の重篤な転帰にも関与している（図 5A）。

7・COVID-19と関連する食品の抗酸化活性

多くの食品には抗酸化活性があり62-64、COVID-19 65を緩和するための栄養の役割が提案されている。多くの抗酸化メカニズムが提案されており、いくつかの食品は、核因子（赤血球由来2）様（Nrf2）などの抗酸化作用に関連する転写因子と相互作用することができる。4発酵のようないくつかのプロセスは、牛乳、穀物、果物、野菜、肉、魚の抗酸化活性を増加させる。29

7-1・中心的な抗酸化システムである Nrf2

過酸化水素やスーパーオキシドアニオンなどの活性酸素種（ROS）は、細胞機能に有益な影響と有害な影響を及す。Nrf2 は、酸化ストレスや抗ウイルス作用を含む免疫や炎症に関与する幅広い遺伝子の発現を防御する複雑な制御ネットワークの中心に位置する多元的な転写因子である。66 化学的ストレスに応答する Nrf2 活性は、KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）という名前のチオールを豊富に含むタンパク質によって制御されている。

KEAP1-Nrf2システムは、活性酸素に対する体内の支配的な防御機構である。67Nrf2 による抗酸化応答性エレメントと活性酸素媒介経路の誘導は、核内因子κB (NF-κB) の活性を低下させる。植物、野菜、真菌、微量栄養素に由来する天然化合物（例えばクルクミン、スルフォラファン、レスベラトロール、ビタミンDなどの植物、野菜、真菌、微量栄養素に由来する天然化合物や運動はNrf2を活性化することができる。

70,71しかし、スルフォラファンはNrf2の最も強力な活性化剤である。3,34「古代食品」、特に乳酸菌を含む食品はNrf2を活性化する。72 Nrf2はインスリン抵抗性に関連する疾患に関与している可能性がある。60,73-75Nrf2活性は加齢とともに低下し、高齢者は酸化ストレスが介在する疾患にかかりやすくなる。76 Nrf2は肺や内皮の損傷に対する保護に関与している。

Nrf2 活性化化合物は、ヒト肝由来 HepG2 細胞における ACE2 mRNA 発現をダウンレギュレートする。79IL-6を含むサイトカインをコードする遺伝子および「サイトカインストーム」で特異的に同定された他の多くのサイトカインが、COVID-19の致死的な症例で観察されている。ACE2はNF-κBを阻害し、Nrf2を活性化することができる。80

7-2-スルフォラファン、最も強力な Nrf2 の活性化剤

イソチオシアン酸塩は、アブラナ科の植物に多く含まれ、ブロッコリー、クレソン、ケール、キャベツ、コラードグリーン、 ブリュッセルスプラウト、ボックチョイ、マスタードグリーン、カリフラワーなどのアブラナ科の植物に多く含まれるグルコシノレートから形成されるストレス応答性の化学物質である。81

グルコシノレートからのイソチオシアン酸塩の形成は、工業的加工、国内での調理、咀嚼、消化などの植物内在的要因と収穫後の外在的要因に依存する。82

スルフォラファン[1-イソチオシアナト-4-(メチルスルフィニル)ブタン]は、アブラナ科野菜に含まれるグルコラファニンのような保存形態で発生するイソチオシアネートである83,84。

スルホラファンはまた、発酵キャベツ31,85で発見されている。スルフォラファンは、その前駆体であるグルコラファニンとして植物中に存在し、ミロシナーゼ（植物組織または哺乳類のマイクロバイオームに存在するβ-チオグルコシダーゼ）の作用によって形成される86,87 。

スルフォラファンは、慢性疾患の予防や治療に使用される臨床関連の栄養補助食品であり、老化に関与している可能性がある。88 他の天然栄養素とともに、スルフォラファンは、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の治療のための治療的価値を有することが示唆されている。89 スルフォラファンの重要な作用機序の一つは、Nrf2-Keap1シグナル伝達経路の活性化に関与する。90スルフォラファンはNrf2経路の最も効果的な天然活性化因子であり、Nrf2の発現と機能はスルフォラファンを介した作用に不可欠である。91,92

スルフォラファンはインスリン抵抗性疾患に有効であることが示唆されている1,93-95SARS-CoV-2はACE2をダウンレギュレーションし、AT1R経路を介した酸化ストレスに伴うインスリン抵抗性の亢進が示唆されている。発酵野菜やアブラナ科の野菜はグルコラファニンを放出し、植物または腸内細菌によってスルフォラファンに変換され、Nrf2 を活性化してインスリン不耐症を軽減する（図 5B）。

7-3・乳酸菌の抗酸化活性

消化管は、外因性病原微生物や食生活など様々な要因により酸化ストレスにさらされている。レドックスシグナル伝達は、GI管96の生理学および病態生理学において重要な役割を果たしている。

ラクトバチルス属菌のレドックス機構は、ラクトバチルス属菌（Lactobacillus spp.のレドックス機構は、活性酸素形成酵素のダウンレギュレーションに関与しており、97,98 とレドックスストレス耐性タンパク質または遺伝子は、LAB 種間で大きく異なる。また、Nrf-2 と NF-κB は共通の転写因子であり、Lactobacillus spp.も酸化ストレスを調節している。

99 乳酸菌はインスリン抵抗性を防ぐか。 何百もの研究はインシュリン抵抗性関連疾患の LAB の効力を見つけることを試みた。しかし、それらのほとんどは力が不足しているか、方法論的な欠陥がある。さらに、すべての LAB の株がインスリン抵抗性に同じ作用を持つわけではなく、適切な LAB を用いた新しいより良いデザインの研究が必要である。

大規模なメタアナリシスでは、プロバイオティクスの摂取は、代謝性疾患を持つ被験者のいくつかの代謝性危険因子、特にインスリン抵抗性101のマイナーだが一貫した改善をもたらしたことがわかった。

別の最近のメタアナリシスでは、プロバイオティクスやシンバイオティクスの経口摂取は、ウエスト周りの減少にはわずかな効果があるが、体重や体格指数（BMI）102には効果がないことがわかった。ケフィア、発酵乳製品は、両方の間に不十分な違いがあるため、おそらく肥満の血糖コントロールでヨーグルトよりも効果的であることが発見されなかった.

乳酸菌とNrf2 Nrf2はインスリン抵抗性に関連する疾患に関与している可能性がある 73-75 .「古代食品」、特に乳酸菌を含むものは、Nrf2、72を活性化する。マイクロバイオームはインスリン抵抗性と大きく関係している。

マウスでは、ラクトバチルスのいくつかの株は、老化のモデル104、心保護効果105、および非アルコール性脂肪酸肝疾患でNrf2を調節することが発見された .Lactobacillus plantarum クロロキンPC11 ・四川省の漬物キャベツから分離された ・マウスの酸化と老化に拮抗する 107。

ラクトバチルスは、腸内細菌叢とNrf2/HO-1経路108の変調によって潰瘍性大腸炎から保護する。砂糖ケフィア株、Lactobacillus mali APS1は、ラットのNrf2と腸内細菌叢の調節によって肝性ステアトーシスを改善する。

また、試験管内試験（in vitro）研究では、Nrf2 110-112によって媒介される乳酸菌の効果が発見されている。興味深いことに、プレバイオティクスのブドウザクロエキスとプロバイオティクスの乳酸菌の共生の組み合わせは、腸内炎症マーカーを減少させる。は腸内炎症マーカーを減少させる。113 動物のコロナウイルス病と乳酸菌。

豚伝染性下痢ウイルス（PEDV）および伝達性胃腸炎コロナウイルス感染症（TGEV）は、世界的に分布するコロナウイルスである。TGEVまたはPEDVに感染した子豚の腸内では、低レベルのラクトバチルスが検出された。ラクトバチルスは、試験管内試験（in vitro） で PEDV または TGEV の作用を阻害する115,116 。

7-4-Nrf2 と COVID-19

SARS-CoV-2 は ACE2 をダウンレギュレーションし、AT1R 経路を介して酸化ストレスに伴うインスリン抵抗性を増加させる。これは、重度のCOVID-19の危険因子を説明する可能性がある。発酵野菜は、アブラナ科（アブラナ科）の野菜から作られることが多く、植物または腸内微生物によってスルフォラファンに変換されたグルコラファニンを放出し、これがNrf2を活性化し、その後、その強力な抗酸化活性によってインスリン不耐症を減少させる。

発酵野菜にはNrf2を活性化し、マイクロバイオームに影響を与える乳酸菌が多く含まれている。117スルフォラファンとLABにはインスリン抵抗性を低下させる作用がある。

COVID-19の重症度に対する他の作用も考えられる。ACE2のダウンレギュレーションは、Nrf2を活性化することが明らかになったAng-1,7抗酸化活性を低下させる。118,119 Nrf2は重度のCOVID-19の特徴から保護する。Nrf2 は、肺を含む様々な臓器に対して抗線維化作用を持ち、肺損傷や急性呼吸窮迫症候群、および内皮損傷から保護する78 。

最後に、Nrf2は様々な炎症モデルにおいてIL-6をブロックし、COVID-19サイトカインストームに役割を果たしている可能性がある。これらの異なるメカニズムにより、COVID-19 の重症化を予防する上での発酵キャベツの重要性が説明できるかもしれない。

他の栄養素、ビタミンD123および多くの異なる食品がNRF2に作用し、Nrf2以外のメカニズムが作用している可能性があることは明らかである。スルフォラファンおよび／またはLABがSARS-CoV-2の感染性に作用するかどうかはまだ知られていない。

ジスルフィド結合は酸化条件下で形成され、いくつかのタンパク質の折り畳みや安定性に重要な役割を果たしている。ウイルススパイク蛋白質とACE2の受容体結合ドメインには、いくつかのシステイン残基が存在する。

分子動力学シミュレーションを用いて、ACE2とSARS-CoV/CoV-2スパイク蛋白質のジスルフィド結合をすべてチオール基に還元すると、結合親和性が著しく低下することを明らかにした。この計算上の知見は、酸化ストレスによるCOVID-19細胞の認識の違いの分子的基盤を提供している可能性がある。

124 抗酸化活性を有する食品はCOVID-19と相互作用する可能性があり、発酵野菜やアブラナ科の野菜が関与する可能性のある食品の一つである。もしいくつかの食品がCOVID-19の有病率や重症度の予防に関連していることが判明した場合、最終的には治療のための共通のメカニズムやターゲットを見つけるために、それらのLABやスルフォラファンの組成を研究することは興味深いことかもしれない。

8・食生活の変化はCOVID-19の経過を変えるのか？

8-1・発酵野菜とキムチ

伝統的なLAB発酵野菜が多く消費されている国はCOVID-19の死亡率が低い国であり、発酵野菜は一つの可能性のある予防法であると提案したくなる。これらの製品には効果を高める他の栄養素が含まれている。g.ビタミンK125）。

キャベツを含む多くの野菜から発酵させたキムチは、インスリン抵抗性に関連する疾患にいくつかの効果がある：抗糖尿病特性、126,127心血管疾患、28脂質異常症 受け入れられた129キムチは、長期間発酵させた場合、生のキムチよりもインスリン不耐症をより大きく減少させる126,126 発酵中に新たに形成された生成物が重要であることが示されている。

特に、キャベツや白菜のキムチには、植物自体またはヒトのマイクロバイオームによってスルフォラファンに変換されうるいくつかのグルコシノレート130-132が含まれている。60 中央ヨーロッパ諸国では、生のキャベツと発酵キャベツが一般的に消費されている。

サハラ以南のアフリカでは、人々は発酵食品、主にソルガム、キビ、トウモロコシなどの穀類ベースの食品、キャッサバなどの根、果物、野菜を一般的に食べている。キャッサバの発酵食品（ガリやフーフーなど）は、100万人以上の人々の食生活の主要な構成要素であり、地域によっては、これらの食品が食生活の50%以上を占めている。16

COVID-19の発生が確認されているアルザス（フランス）ではザワークラウトが食されていることは明らかであるが、通常の食事ではない。

8-2-欧米化した食生活

欧米化した食生活は発酵野菜の摂取量が少なく43,133、インスリン抵抗性44,134やそれに伴う疾患が増加しやすく、それによって重度のCOVID-19を発症する可能性がある。インスリン抵抗性を低下させることでよく知られている地中海式食生活では、Nrf2が重要な役割を果たしているようである。

71,137 イタリア（図2）とスペインの地域におけるCOVID-19死亡率の差は、地中海食と短鎖食の役割を示唆している。これはまた、多くの食品が効果を発揮しうることを示しており、キャベツや発酵食品が概念の証明であることを示している。

Nrf2はまた、インスリン不耐症にアクティブな沖縄367ベースの食事71に関与している。これらを総合して考えると、伝統的な食生活が長鎖的な食品供給に置き換えられている欧米の大都市で見られるCOVID-19の死亡クラスタには、食生活が部分的に関与している可能性がある。

食事が唯一の危険因子ではないことは明らかであり、特定の環境におけるCOVID-19の文脈で考慮されるべきである。例えば、北欧/中欧の人々は、メディテラ人よりも社交性が低く、同時により多くの発酵野菜を消費している可能性がある。

8.3.COVID-19スラムのパラドックス

COVID-19パンデミックが低・中所得国の貧困地域、特に社会的距離やロックダウンがほとんど不可能なインフォーマルな居住地（スラム地域）に到達した場合、壊滅的な被害が出ることが予想されていた。米国では、人口の多い地域、地域的なエアハブ地域、マイノリティ、貧困層はCOVID-19関連の死亡リスクを高めていた。

この不平等は、必要不可欠なサービスの労働力、貧困、ケアへのアクセス、または大気汚染141によるものではないかと提案された。

これらは米国の貧困地域で観察される死亡率の共通の危険因子である。さらに、米国と英国では、黒人、アジア人、少数民族のコミュニティが直面している固有の健康問題がある。143,144 これらの集団における入院のリスクが高いことは、社会経済的または行動的要因では説明できなかった。社会的距離感は考慮すべき重要な因子であるが、食生活も関与している可能性がある。

一方、グレーター・ムンバイ市の最近の報告書(Municipal Corporation of Greater Mumbai, Public Relation Department, 28-07-2020)によると、スラム地域で検査を受けた被験者の57%がSAR386 CoV-2に対する抗体を持っていたが、非スラム地域では16%しか持っていなかったことがわかった。また、スラム地域での致死率は非常に低かった（0．05-0.1%).387 正確なデータは不足しているが、ブラジルのファベラスではCOVID-19の拡散は気づかれていない。388 気温はパンデミックを封じ込めるための重要な要因ではないようである。

発酵食品は世界中で人気があり、多くの地域では、何百万人もの人々の食生活に大きく貢献しているだけでなく、広範な伝統となっている。16 これはスラム地域の場合であり、発酵食品が少なくとも部分的に、パラドックスを説明することが可能である。

結論

キャベツには、Nrf2の最も活性な天然活性化因子であるスルフォラファンの前駆体が含まれている。発酵野菜には多くの乳酸菌が含まれており、これもまた強力なNrf2活性化因子である。発酵キャベツは、COVID-19の重症度を緩和するのに役立つNrf2関連の抗酸化作用を増強する可能性のある食事操作の概念を証明するものであることが提案されている。

社会的距離、隔離、集中的なケースファインディング、検査、追跡、隔離を含む主流のCOVID-19制御戦略は、SARS-CoV-2のない環境を提供し、安全な社会生活を回復するためには、今のところ十分ではない。安全で効果的なワクチンへの期待はあるが、急速に利用可能になる可能性は低い。そのため、他の有用な可能性のある戦略を模索する必要がある。

これまで十分に考慮されてこなかった分野としては、予防および／または治療上有用な介入として、発酵野菜を含むより伝統的な食品を食べるように人々を奨励する食事療法がある（図6）。

発酵野菜はその強力な抗酸化作用によりCOVID-19死亡率の低下と関連している可能性が示唆されている。しかし、他の多くの食品にも同様の活性があるかもしれない。

Nrf2を過剰に活性化する栄養補助食品は副作用があるかもしれないことに注意すべきである。149 407 COVID-19における発酵食品と臨床転帰との関連を正式に調査するには、観察研究からの頑健な証拠が有用であろう。見られる関連性が因果関係を表している可能性が高いかどうかを評価するためには、DAG（Directed Acyclic Graphs）の使用などの最新の方法が必要であろう。より迅速なアプローチは、適切な集団で大規模な臨床試験を実施することであろう。

キムチなどの発酵食品を多く摂取する食生活に基づく介入は、倫理的な問題が生じる可能性は低い。さらに、正確なメカニズムが提案されているという事実は、関連する臨床結果に信頼性の高いバイオマーカーを追加することを容易にするだろう。さらに、これらの発酵食品の成分をベースにした新薬にも興味があるかもしれない。

仮説が証明されれば、COVID-19は、「自然」の喪失に関連した最初の感染症の発生であり、人類新世152の病気として帰属することになるだろう。腸内細菌叢の不均衡は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、癌の異なるタイプ、糖尿病、肥満、心血管疾患153を含む様々な疾患タイプの病因の原因となっている。

発酵は新石器時代に導入され、人類の生存に欠かせないものであった。現代の生活が発酵食品の量を減らして食べることにつながったとき、マイクロバイオームは劇的に変化した154、SARS421 CoV-2が広がったり、より重症化したりすることを可能にした155。それは緩和のための時間である。