jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2775179
Katlyn Nemani、MD1,2; Chenxiang Li、PhD3; Mark Olfson、MD、MPH4; et alEsther M. Blessing、MD、PhD1; Narges Razavian、PhD3; Ji Chen、MS3; Eva Petkova、PhD2,3; Donald C. Goff、MD1,2。
JAMA精神医学。2021年1月27日オンライン公開
キーポイント
質問
統合失調症スペクトラム、気分障害、不安障害の診断は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者における死亡リスクの増加と関連しているか？
所見
ニューヨークの医療システムでCOVID-19が検査室で確認された成人7348人を対象としたこのコホート研究では、統合失調症スペクトラムの診断は、人口統計学的および医学的危険因子を調整した後の死亡リスクの増加と関連していた。気分障害や不安障害は死亡リスクの増加とは関連していなかった。
意味
統合失調症スペクトラム障害の診断はCOVID-19患者の死亡リスク因子である可能性がある。
要旨
重要性
これまでのところ、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に感染した患者における精神科診断と死亡率との関連は評価されていない。
目的
統合失調症スペクトラム障害、気分障害、不安障害の診断が COVID-19 患者の死亡率と関連しているかどうかを評価する。
デザイン、設定、および参加者
このレトロスペクティブコホート研究では、ニューヨークの大規模な学術医療システムにおいて 2020年3月3日から5月31日までの間にCOVID-19が臨床検査で確認された成人患者7348人を45日間追跡調査した。最終的な追跡調査日は2020年7月15日であった。検査前の医療記録がない患者は除外した。
曝露
患者は、検査日前に以下のInternational Statistical Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modificationの診断に基づいて分類された：(1)統合失調症スペクトラム障害、(2)気分障害、(3)不安障害。これらの診断を受けた患者を、精神疾患のない基準群と比較した。
主なアウトカムおよび測定方法
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）検査結果が陽性であった後、45日以内の死亡またはホスピスへの退院と定義された死亡率。
結果
検査を受けた26,540人の患者のうち、7348人がSARS-CoV-2陽性（平均[SD]年齢54[18.6]歳;女性3891人[53.0%]）であった。検査結果が陽性であった対象患者のうち、75人（1.0%）に統合失調症スペクトラム疾患の既往歴があり、564人（7.7%）に気分障害の既往歴があり、360人（4.9%）に不安障害の既往歴があった。人口統計学的および医学的危険因子を調整した後、統合失調症スペクトラム症の既往診断は死亡率と有意に関連していた（オッズ比[OR]、2.67;95%CI、1.48-4.80）。気分障害の診断（OR、1.14;95%CI,0.87-1.49）および不安障害の診断（OR,0.96;95%CI,0.65-1.41）は、調整後の死亡率とは関連していなかった。他の危険因子と比較して、統合失調症の診断は死亡率との関連の強さにおいて年齢に次いでいた。
結論と関連性
ニューヨークの大規模医療機関でSARS-CoV-2陽性の成人を対象としたこのコホート研究では、統合失調症スペクトラム障害と診断された成人は死亡リスクの増加と関連していたが、気分障害および不安障害を有する成人は死亡リスクとは関連していなかった。これらの結果は、統合失調症スペクトラム障害がCOVID-19患者の死亡リスク因子である可能性を示唆している。
序論
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、世界的に医療システムに前例のない課題を生み出している。劣悪な転帰に関連する危険因子の同定は、臨床的な意思決定を導き、強化された保護手段を標的とし、限られた資源を配分するために重要である。これまでに同定された危険因子には、高齢、男性の性、心血管疾患、糖尿病などがある1-5。社会経済的地位や人種による転帰の違いも注目されている5-7。しかし、重症または致死的なCOVID-19の潜在的な危険因子として精神医学的診断を評価した証拠は限られている。
精神障害者における COVID-19 の発症率の増加は、米国の少なくとも 2 つの全国規模のコホート研究で報告されている8,9。転帰は診断によって異なる可能性があるため、どの感染者が有害な転帰のリスクが高いかを判断することが重要である。10 韓国の研究では、精神疾患を有するCOVID-19患者と対照群との間で臨床上の有害事象の発生率は同程度であったが、重度の精神疾患を有する患者では臨床上の有害事象の発生リスクが高いことが明らかになった。
本研究では、COVID-19を有する成人の精神疾患と死亡率との関連を評価した。精神疾患は統合失調症スペクトラム障害、気分障害、不安障害に分類した。全死因死亡率の先行研究12に基づき、我々は、精神医学的診断を受けていない患者と比較して、3つの精神医学的診断群すべてで死亡リスクが上昇し、統合失調症スペクトラム障害患者で最も高く、気分障害では中間、不安障害では最も低くなるという仮説を立てた。
方法
スタディデザインと母集団
このレトロスペクティブコホート研究は、ニューヨーク大学（NYU）ランゴーンヘルスシステムで実施された。この研究はニューヨーク大学グロスマン医学部の機関審査委員会により、この観察研究では患者に対するリスクが最小以上にないとの判断に基づき、インフォームド・コンセントの承認が免除されて承認された。本研究は、コホート研究のためのStrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）報告ガイドラインに従った。
NYU Langone Healthの電子健康記録システムで 2020年3月3日から5月31日までの間に記録された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）検査結果を有する18歳以上の成人患者を連続的に同定した。同保健システムには、ニューヨーク州マンハッタン、ブルックリン、ロングアイランドにある260以上の外来診療所と4つの急性期病院が含まれている。検査には、鼻咽頭、口腔咽頭、喀痰サンプルのリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応アッセイが含まれてた。検査結果は、いずれかの検査結果が SARS-CoV-2 RNA に対して陽性の場合は陽性、すべての検査結果が陰性の場合は陰性と分類された。2020 年 3 月 3 日以前に遭遇した医療記録のない患者は除外した。機密保持のために、性別が男性または女性でないことが記録されている患者も除外した。臨床転帰は、指標検査日から 45 日間モニターされた。
データ収集と定義
SARS-CoV-2 検査結果が確認されたすべての患者について、請求書・窓口診断、外部請求診断、検査遭遇前の入院患者の問題点を用いて、電子カルテから精神医学的診断コードを抽出した。患者は、国際疾病統計分類第10版 2020年3月3日以前、COVID-19検査前に文書化されたコードに基づいて、相互に排他的な3つの精神科診断カテゴリーに階層的に分類された。(1)統合失調症スペクトラム障害、(2)気分障害、(3)不安障害である（本補足のe表1にICD-10コードが記載されている）。各カテゴリーの患者を 2020年3月3日以前に記録された精神医学的診断を受けていない残りの全患者の基準群と比較した。参照群には他の一次精神疾患を有する患者は除外されたが（補足のe表1)器質性精神障害（ICD-10コードF00-F09)薬物使用による精神障害（ICD-10コードF10-F19)精神遅滞（ICD-10コードF70-79)精神発達障害（ICD-10コードF80-F89）を有する患者は参照群に含まれていた。
統合失調症スペクトラム障害のICD-10コードには非特異的診断コード（F23：急性・一過性精神病性障害，F29：特定不能の非器質性精神病）が含まれているため，診断の妥当性を確認するために，統合失調症スペクトラム障害を有するSARS-CoV-2陽性患者全員を対象にカルテレビューを実施した。レビューは転帰を盲検化して実施した。神経学的または内科的疾患に起因する二次的な精神病を有する患者を基準群とした。統合失調症スペクトラムの診断がないことを示す明確な資料と、それに代わる精神医学的診断があることを示す資料がある患者は、適切な診断群に割り付けられた。
一次分析には 2020年3月3日以前に遭遇したすべての症例で、関心のある精神医学的診断が文書化されているすべての患者が含まれていた。二次分析は 2019年1月1日から 2020年3月3日までの間に遭遇した際に記録された関心のある精神医学的診断が最近文書化された患者に限定した（最近の診断）。両方の分析において、精神疾患のない患者の同じ参照グループを使用した。
診断カテゴリーとCOVID-19の転帰の両方に関連する可能性があると考えられた患者レベルの特徴は以下の通りである：年齢、性別、人種、高血圧、糖尿病、心筋梗塞、心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓病、喫煙状況、およびがん。人種は患者報告（黒人、アジア人、白人、混合、その他、不明）により決定され、COVID-19関連死亡率の人種による差を報告している文献に基づいて含まれていた5-7。
アウトカムである死亡率は、死亡またはホスピスへの退院と定義された。臨床転帰は試験後45日間モニターされ 2020年7月15日までのデータが含まれていた。
統計分析
COVID-19の検査を受けたすべての患者と陽性となった患者の精神疾患の有病率を最初に決定した。記述統計を用いて、各精神科診断群における検査結果が陽性である可能性を基準群と比較して報告した。
45日死亡率は、オッズ比（OR）：オッズ（精神科診断群）／オッズ（参照群）を用いて、各精神科診断群と参照群との間で比較した。3種類のORが推定された。1）未調整、（2）性、年齢（18-44歳、45-54歳、55-64歳、65-74歳、および75歳以上、18-44歳を基準群とする)および人種（アジア人、黒人、白人、混合、およびその他）を人口統計学的に調整したもの、（3）人口統計学的因子に高血圧、糖尿病、心筋梗塞、心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓病、喫煙状況、およびがんを加えて完全に調整したものである。ORの推定には、精神科診断カテゴリーの指標（対照群を基準とした3つの指標）を含むロジスティック回帰モデルを用い、3種類のORを推定するために共変量を含めた;これらのモデルに基づいて95%CIを推定した。感度分析として、完全に調整されたORについては、候補変数の入力基準と終了基準をP = 0.05に設定してステップワイズの選択/排除手順を行い、2-tailed, unpaired検定を行った。すべての解析はSAS、バージョン9.3（SAS Institute Inc）を使用して実施された。
結果
ベースライン時の患者の特徴
2020年3月3日から5月31日までの間に、合計31,044人の成人患者がCOVID-19の検査を受けた。2020年3月3日以前に診断記録がなかったために除外された患者は2425人、統合失調症スペクトラム、気分障害、不安障害のカテゴリーの基準を満たしていない一次精神医学的診断を受けたために除外された患者は2075人であった（のe表1）。残りの26,540人の患者のうち、7348人（27.7%）が陽性であった（女性3891人[53.0%]、男性3457人[47.0%]）;平均年齢（SD）は54歳（18.6歳）であった。検査結果が陽性であった対象患者のうち、統合失調症スペクトラム症の既往歴を有する患者は75人（1.0%)気分障害の既往歴を有する患者は564人（7.7%)不安障害の既往歴を有する患者は360人（4.9%）であった。グループ別の患者のベースラインの特徴を表1に報告した。診断群間の陽性率は、統合失調症スペクトラム群22.3%、気分障害群25.4%、不安障害群24.1%、基準群28.2%であった。補足のe表2）。
45日死亡率
全体では864人の患者（11.8%）がSARS-CoV-2検査陽性の結果から45日以内に死亡またはホスピスに退院した。統合失調症スペクトラムの診断は、年齢、性、人種で調整した後（OR、2.87;95%CI、1.62-5.08)医学的危険因子で追加調整した後（OR、2.67;95%CI、1.48-4.80)45日死亡率と有意に関連していた。人口統計学的調整後、気分障害診断（OR、1.25;95%CI,0.98-1.61）および不安障害診断（OR,0.97;95%CI,0.67-1.41）は死亡率と有意な関連はなかった（表2）。表3は、COVID-19の死亡に関連する危険因子を、完全調整されたロジスティック回帰モデルからORの大きさの順に報告したものである。気分障害の診断（OR、1.14;95%CI,0.87-1.49）および不安障害（OR,0.96;95%CI,0.65-1.41）は、調整後の死亡率とは関連していなかった。段階的に変数を選択した感度分析の結果も同様の結果をもたらした（補足のe表3）。
最近精神医学的診断を受けた患者の二次解析では、統合失調症スペクトラムの診断は、年齢、性、人種を調整した後（OR、3.13;95%CI、1.50-6.54)医学的危険因子を追加調整した後（OR、2.67;95%CI、1.26-5.69)45日後の死亡率と関連していた。気分障害の診断は、人口統計学的変数で調整した後の死亡率と関連していた（OR、1.52;CI、1.13-2.03）が、医学的リスク因子で追加調整した後では関連は有意ではなかった（OR、1.27;95%CI,0.94-1.73）。不安障害は、人口統計学的（OR、1.24;95%CI,0.80-1.93）または追加（OR、1.21;95%CI,0.77-1.90）調整後の死亡率とは関連していなかった（表4）。他の危険因子と比較した精神科診断に関連した45日死亡率のORの相対順位を表5に示す。段階的に変数を選択して感度分析を行った結果、同様の結果が得られた（補足の表4）。
考察
COVID-19が確認された7348人の患者を対象としたこのレトロスペクティブコホート研究では、統合失調症スペクトラムの診断は、年齢、性、人種、既知の医学的危険因子を調整した後、45日死亡率のオッズの増加と関連していた。調整なしでは、気分障害を有する成人の死亡オッズは参考群と比較して増加したが、人口統計学的特徴および医学的併存因子を調整した後では統計的有意性はなくなった。不安障害の診断と死亡率との間には有意な関連はなかった。
米国におけるこれまでの観察研究では、精神疾患患者におけるCOVID-19の発生率の増加8,9および任意の精神疾患患者の広範に定義されたコホートにおける死亡リスクの増加が報告されている8,10が、我々の知る限りでは、本研究が精神医学的診断群別の死亡リスクを報告した初めての研究である。この分析結果は、重症化または致死的疾患のリスクが診断によって異なる可能性があることを示唆している。感染症にかかりやすい集団において、どの患者が有害な転帰のリスクが最も高いかを判断することは、モニタリングの強化や標的を絞った介入の必要性など、臨床的な意思決定の指針とするために必要である。
この結果は、いくつかの注意点を考慮して解釈されるべきである。研究期間中、ニューヨーク市ではパンデミックがピークを迎えていた。検査は、検査結果の陽性率の高さ（27.7%）に反映されるように、主に症状のある高リスク者に限定されていた。研究対象者は、NYUの医療システム内で治療を受け、検査と評価を受けた患者に限定された。死亡リスクは、人口統計学的調整後に気分障害の最近の記録がある患者で増加しており、病期（急性期と安定期）がエピソード性精神疾患患者におけるリスクの違いに寄与している可能性が示唆された。
この研究で最も注目すべきことは、統合失調症スペクトラムの診断に関連した死亡リスクの高さであり、このサンプルで調査したすべての人口統計学的および医学的危険因子の中で、関連の強さでは年齢に次いで第2位であった。統合失調症スペクトラム症の患者は、既知の危険因子を調整した後、死亡する確率が2.7倍であった。統合失調症スペクトラム症の診断を受けた患者では、全死因死亡率の先行研究からリスクが高くなることは予想されていたが、併存する医学的危険因子を調整した後のリスクの増加の大きさは予想外であった。複数の確立された危険因子を調整した後も、リスクは有意に増加したままであったが、測定されていない併存疾患がこの所見に寄与している可能性がある。治療の遅れやケアへのアクセスの低下が転帰の悪化に寄与している可能性がある。しかし、統合失調症スペクトラム群では基準群に比べて検査陽性率が低かったことから、死亡率の高さの説明として選択の偏りがあるのではないかと考えられる。
治療に対する全身的な障害や治療の遅れだけでなく、統合失調症スペクトラムと診断された成人は、精神疾患や治療に関連した生物学的要因により、COVID-19による死亡率が高くなる可能性がある。この解析結果は、政府が義務づけた検査と強化されたモニタリングが全国民に提供された韓国の全国研究の結果と一致している。この研究者らは、精神病性障害患者の感染リスクは同様であるが、重篤な臨床転帰のリスクが高いことを報告している11。この関連性の根底にあるメカニズムは明らかではないが、遺伝的または後天的な危険因子が存在する場合の免疫異常が考えられる。主要組織適合性複合体の変異は、統合失調症の感受性に関するゲノムワイドな関連研究において最も高い再現性を示す所見の一つであり、14-17 、これまでの研究では、統合失調症患者において細胞性免疫の欠損がT細胞を介した免疫応答の機能不全をもたらすことが示されている18,19 。21-23 炎症性サイトカインシグナル伝達の異常は統合失調症との関連で報告されており、24-26 炎症性サイトカインシグナル伝達の異常はCOVID-19の重症度と死亡率を増加させる可能性がある。
強みと限界
この研究にはいくつかの強みがある。臨床検査でCOVID-19が確認された多数の連続した患者から包括的なデータが収集された。感染が確認された患者に焦点を当てたことで、精神医学的診断を受けている患者と受けていない患者では感染率が異なることに関連した変動性が排除された。このコホートには、医療システム内の複数の施設から集まった、人口統計学的に多様な患者が含まれていた。COVID-19の検査を受けた患者における精神医学的診断の有病率は、全国的な有病率に基づいて予想されるものと一致していた28。精神医学的病歴の抽出を2020年3月3日以前の出会いに限定することで、ウイルスの心理的後遺症やパンデミックに関連した心理社会的ストレス要因ではなく、むしろ発症前の精神疾患に関連した重症化と死亡のリスクを決定することができた。
また、この研究にはいくつかの限界がある。第一に、臨床的な精神医学的診断の正確性は、すべての患者で検証できなかった。精神疾患はサンプルサイズを最大化するために大まかなカテゴリーにグループ化されており、カテゴリー内の特定の診断に関連したリスクに違いがあった可能性がある。
第二に、精神疾患を有する患者は、特にケアにアクセスするための全身的な障壁がある場合には、情動、社会的孤立、またはスティグマのために、医療を受けようとする可能性が低いかもしれない。しかし、この研究に参加したすべての患者はNYU Langone Health Network内で以前に治療を受けており、ケアへのアクセスは以前に確立されていた。
第三に、これらの所見が他の患者集団や医療システムに一般化できるかどうかは不明である。この研究は、COVID-19パンデミックのピーク時に、深刻な問題を抱えた医療システムで行われた。さらに、感染時に使用されていた向精神薬は評価されておらず、有害または防御効果のいずれかと関連している可能性がある。
結論
ニューヨークの大規模な医療システムで SARS-CoV-2 検査結果陽性の成人を対象としたこのコホート研究では，統合失調症スペクトラム診断を受けた成人は，人口統計学的因子と医学的危険因子を調整した後，死亡リスクが有意に増加した。死亡リスクは、人口統計学的変数で調整した後、最近気分障害を記録した患者で増加したが、医学的危険因子で調整した後も有意な関連は維持されなかった。不安障害の診断と死亡率との間には有意な関連はなかった。我々の知る限りでは、これはCOVID-19患者における死亡率の独立した危険因子として特定の精神疾患を評価した初めての研究である。特定の精神疾患が他の環境でCOVID-19患者の死亡リスクの増加と関連しているかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要である。健康格差の悪化を防ぐためには、重度の精神疾患を有する患者に対する標的を絞った介入が必要であろう。