Almond, hazelnut and walnut, three nuts for neuroprotection in Alzheimer’s disease: a neuropharmacological review of their bioactive constituents

多因子としての（アルツハイマー病）の有病率の上昇

神経変性疾患は、世界ではほぼ当たり前の問題となっている。この病気を予防するための有効な薬を見つけるために、天然物の研究が進められている。ペルシャ伝統医学の文献には、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの3種類のナッツ類が脳の萎縮や記憶力低下の予防薬として注目されているが、本研究では、これらのナッツ類に含まれる生理活性成分の薬理学的検討とその紹介を目的とした。本研究の目的は、これらのナッツ類の生理活性成分の薬理学的レビューを行い、これらのナッツ類の効果的なサプリメントや天然薬用食品としての価値を紹介することである。

患者を対象とした研究を行った。PubMedやScienceDirectなどのデータベースを用いて 2000年から現在までに、これらの木の実、その主要なフィトケミカル、作用機序に関するアルツハイマー病関連の研究をタイトル、要旨、キーワードで検索した。その結果、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミは、アミロイド生成、タウリン酸化、酸化ストレス、コリン作動性経路、コレステロール低下、抗炎症作用などの非標的機序、神経新生への影響など、アルツハイマー病発症のいくつかの経路に影響を与える多量栄養素、微量栄養素、フィトケミカルを提供していることが明らかになった。これらのナッツ類は、脳保護作用があり、特にヘーゼルナッツの場合は脳萎縮を逆転させることから、イラン伝統医学に推奨されている。本の中で言及されているイラン伝統医学学者の治療声明は、長年の経験に基づく臨床観察に基づいている。植物化学物質に起因する分子活性を超えて、これらの木の実の使用は、アルツハイマー病の予防や管理のための有効な栄養素として、科学的な研究においてさらに検討される可能性がある。

キーワード

アルツハイマー病、アルツハイマー病、CorylusavellanaL.JuglansregiaL.

1: はじめに

認知症の有病率の増加は、今日、多くの国でほぼ明白な問題となっている。これは、不可逆的な認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病(アルツハイマー病)にも当てはまる(1)。アルツハイマー病は多因子性疾患として知られており、その病態には様々な環境要因や遺伝的要因が関与している(2)。アルツハイマー病の神経病理学的特徴として、神経細胞の喪失や機能不全、老人斑や神経原線維のもつれなどが広く研究されているが、その発症過程は明確には解明されておらず、現在の治療法は実際にはあまり成功していない(3)。アルツハイマー病の病態について提案されている主な仮説は、アミロイド沈着、タウリン酸化、細胞内シグナル伝達障害、酸化ストレス、金属イオン調節障害、炎症である(4)。

現在承認されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などの薬剤は、主にアルツハイマー病の認知症状の治療に使用されている。現在の戦略では、アルツハイマー病に伴う症状の進行を遅らせることしかできない(5)。この疾患の多因子性によると、単一の薬剤では明確な管理ができないため、発症や進行を防ぐための効果的な薬剤やマルチターゲット指向性リガンドを見つけるための研究が進行中です(5)。天然物や医療用食品は、アルツハイマー病の新しい治療法として、また創薬のための生理活性化合物の貴重な供給源として、より多くの研究が行われる可能性がある(6-8)。伝統的な医学のシステムにおける天然薬物を介したマルチターゲットアプローチは、ACCEPTEDreconsideredformoreeffectivelyetherapies（9）である可能性がある。ペルシャ医学（イラン伝統医学）は、数千年以上前にイランの高原に形成された伝統的な医学として、健忘症や認知症などの認知障害における顕著な治療経験を代表し、病因と治療における独自の原則に基づいている（10, 11）。イラン伝統医学の学者は、認知症の予防と改善のためのレメディの様々な種類を導入していた(9, 12)。認知症に対する食生活の推奨事項としては、ナッツ類、鶏肉、卵、牛乳、ブドウ製品など、様々な生理活性栄養素が豊富に含まれているものが挙げられている(11)。また、「ネスヤン」（アルツハイマー病のイラン伝統医学用語）の管理のためにイラン伝統医学のテキストでは多くの薬用植物が提案されている（9）が、アーモンド（Prunus dulcis (Mill.) .A.Webb; [Rosaceae])ヘーゼルナッツ（Corylus avellana L.; [Betulaceae])クルミ（Juglans regia L.; [Juglandaceae]）を含む3種類のナッツに特別な注意を払っている（13）。いくつかのイラン伝統医学の本では、アーモンドとヘーゼルナッツの両方が脳組織を保護し、脳の萎縮を防止し、記憶力を向上させることが特に強調されている(13)。また、クルミと他のハーブを組み合わせた場合の保護効果についても、イラン伝統医学の論文で推奨されている(12)。現在、多くの研究でナッツ類には豊富な生理活性成分が含まれており、脳の神経細胞機能をサポートする可能性があることが実証されている。いくつかの研究では、ナッツ類の消費と認知パフォーマンスの改善とアルツハイマー病の発生率の低下との関連性が確認されている(14)。本研究の目的は、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミのイラン伝統医学の伝統的な使用を説明し、それらの主要な非ミネラル微量栄養素と植物化学物質がアルツハイマー病の改善に関与している可能性があり、その作用機序を現在のエビデンスに基づいて評価し、アルツハイマー病患者のための効果的なサプリメントや天然の薬用食品としてこれらのナッツの価値を紹介することである。

2：方法

2000 年から現在までのアーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミ（通称と学名を含む）に関する研究について、PubMed と Science Direct を含むデータベースをタイトル、要旨
、キーワードで検索した。アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミ（通称、学名：アーモンド、Amygdalus communis、Prunus dulcis、ヘーゼルナッツ、Corylus avellana、クルミ、Juglans regia）とその主な化学的含量（脂質、タンパク質、ビタミン）とアルツハイマー病との関連性とその作用機序（アルツハイマー病、認知症、記憶、認知、神経新生、脳、向精神薬などのキーワードで検索）に関する研究を 2000 年現在のタイトルとアブストラクトのキーワードで検索した。

3：イラン伝統医学におけるアーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの脳に特化した伝統的な用途

一般的にアルツハイマー病に対するイラン伝統医学の治療戦略は、生活習慣の改善、食事への配慮、薬物療法の3つのレベルに分類される。食事療法はイラン伝統医学における治療の最初のレベルであり、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミを含むナッツ類はイラン伝統医学の抗認知症治療食の重要な部分である(11)。

アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの脳に対する神経保護効果を高めるために、イラン伝統医学ではいくつかの指示がアドバイスされている(12)。これらのナッツ類はすべて、特に睡眠の質を向上させる可能性のある夜間の睡眠前に単独で食べると、精神的な注意力、集中力、記憶力、想起力に寄与する「脳の食品」と考えられている(13)。また、これら3つのナッツと一緒に砂糖やキャンディーを摂取することは、記憶力の向上と神経保護のために、著名なイラン伝統医学の医学書で頻繁に言及されている;特に高齢者のために砂糖と組み合わせてナッツの粉末ブレンドを使用することが強調されている(12, 13)。さらに、上記のナッツ類から抽出されたオイルは、単独で、または食品と組み合わせて、脳のブースターとして、また脳組織の保護のために推奨されている(12)。特にアーモンド油は、毎日の食事の一部として推奨されている多くのイラン伝統医学レシピに使用されている。

イラン伝統医学の脳のためのアーモンドベースの製品は、次のとおりである。

• 小麦粉、アーモンドオイル、牛乳、砂糖から調理したお粥
• 生のアーモンド、砂糖または蜂蜜と水をミキサーで分解して作られるアーモンドミルク
• ローストアーモンドのシュガーシロップがけ (12)

4：アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの記憶力とアルツハイマー病への効果に関するエビデンス

ある研究では、ラットの食事（800 mg/kg/日）にヘーゼルナッツカーネルを添加すると、シクロオキシゲナーゼ-2,インターロイキン-1β、腫瘍壊死因子-α、B細胞リンパ腫2（Bcl-2)Bcl-2関連Xタンパク質、カスパーゼ-3（Casp3）を減少させることで、アミロイドβ（アミロイドβ）に起因する神経炎症やアポトーシスを改善し、記憶力の向上、不安感の軽減をもたらしたことが示された。そして最後に、健康的な老化をサポートするための栄養補助食品として、ヘーゼルナッツのイラン伝統医学の提案を確認した（15）。

ラットの食事（150,300,600mg/kg）にアーモンドを7日と14日連続で添加すると、スコポラミン誘発性健忘症が有意に逆転することが研究で確認された。また、アーモンドはラットの脳内コリンエステラーゼ活性を低下させるとともに、コレステロールや中性脂肪を低下させ、アルツハイマー病 の管理に有効と考えられるグルコースのわずかな増加を抑制することを示した(16)。

Batool らは、カドミウム投与ラットにアーモンドとクルミを 28 日間（400 mg/kg/日）添加したところ、コリン作動性と抗酸化活性を介して、カドミウム誘発性記憶障害が減少したことを報告している（17）。

アーモンドペーストを 28 日間ラットの食事に添加すると、対照群と比較して学習と記憶が有意に改善され、食物摂取量と血漿コレステロール値も減少した。また、アーモンドを経口摂取したラットの脳内トリプトファン(TRP)モノアミン濃度とセロトニンのターンオーバーの亢進も観察された(18)。別の研究では、アーモンドを28日間投与すると、ラットの記憶保持力が有意に向上したことが示されている。このようなアーモンドの記憶改善効果は、スコポラミン誘発性健忘症モデルでも観察された。この研究では、アーモンドによるスコポラミン誘発性健忘症の減衰にアセチルコリンが関与していると考えられている(19)。

認知能力と運動能力の改善は、くるみを豊富に含む食事を介して、ヒトと動物の両方の実験で示されている(20, 21)。食事中のクルミのサプリメントは、有意にアルツハイマー病のTg2576トランスジェニック（Tg）マウスモデルにおける記憶力、学習能力と不安を改善した（22）。また、クルミのペプチドのサプリメントは、アミロイドβ25-35（毒性アミロイドβの活性フラグメント）によって生体内試験で誘発される学習および記憶障害を、アミロイドβ/ROS/NF-κB経路の調節を介して効果的に改善することが示されている。くるみペプチドは、IL-6,L-1β、TNF-αなどの炎症性サイトカインやアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の発現を有意に減少させ、抗酸化酵素のレベルを著しく回復させた;くるみペプチドを投与した アルツハイマー病 マウスの海馬では、モデル群と比較して NF-κB の発現が減少した（23）。

くるみを摂取したラットのスコポラミン誘発性健忘症モデルでは、脳内の AChE 阻害による強力な記憶力向上効果が実証されている(24)。くるみタンパク質加水分解物は、アセチルコリン受容体の量を増加させ、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）のmRNA発現をアップレギュレートすることで、マウスのスコポラミン誘発性学習・記憶障害を改善する効果があることが示されている（25）。くるみを豊富に含む飼料は、ACh合成の増加またはAChE阻害を介して、高齢ラットの線条体におけるコリン作動性伝達を増加させることが示された(26)。

くるみタンパク質を脱脂したペプチドは、アルツハイマー病 の 試験管内試験 研究に広く用いられているラット褐色細胞腫（PC12）細胞において、酸化損傷に対する顕著なフリーラジカル消去活性と細胞保護活性を示すことが報告されている（27）。クルミ抽出物は、PC12 褐色細胞腫細胞において、アミロイドβを介した細胞死、乳酸脱水素酵素の放出（膜損傷に関連)DNA 損傷（アポトーシスに関連）を減少させた(28)。クルミのメタノール抽出物は、試験管内試験でAß予備形成されたフィブリルをデフィブリル化することで、Aßフィブリル形成を抑制し、可溶性形態のAßを維持することが示されている(29)。

5：アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの生理活性化合物とその神経保護作用に関与する神経薬理学的機序

化学的に似た木の実として、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミは栄養価が高く、多量栄養素（脂肪、タンパク質、炭水化物)微量栄養素（ミネラル、ビタミン）を摂取することができる。精油とそのようなフェノール酸、フラボノイド、スチルベン、リグナン、加水分解性タンニン、凝縮MANUSCRIPTタンニンまたはプロアントシアニジン、カロテノイド、アルカロイド、クメスタン、植物酸塩、および植物エストロゲンなどの植物化学物質（30）。記憶、認知、アルツハイマー病に対するそれらの保護効果を示した研究は、次のように議論されている。表1は、各生理活性成分のメカニズムをまとめたものである。

5-1: 脂肪酸

アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミは、一価不飽和脂肪酸（MUFA）と多価不飽和脂肪酸（PUFA）を主成分とする望ましい脂質プロファイルの栄養密度が高く、豊富な供給源である（31）。オレイン酸（ω9）とリノール酸（ω6）は、アーモンドとヘーゼルナッツに最も多く発生する不飽和脂肪酸である。リノール酸（18:2ω6）とα-リノレン酸（18:3ω3）はクルミに含まれる必須PUFAである（32,33）。飽和脂肪酸のうちパルミチン酸とステアリン酸は、これらのナッツに低レベルで共通している（33,34）。

脳は、脂質が豊富な器官であり、PUFAsは、人間の脳の発達の間に特に重要である。不飽和脂肪酸の母性欠乏は、神経新生、神経伝達物質代謝の欠損、また、動物の学習を変更した結果。これは、培養脳細胞の分化と機能がPUFA（35）を必要とすることが示されている。

オレイン酸は、神経細胞の神経栄養因子として動作し、成長関連タンパク質43（GAP-43）と微小管関連タンパク質2（MAP-2）（36）の発現をアップレギュレーションすることを介して軸索および樹状突起の成長を促進する（36）。

アルツハイマー病患者の脳では、不飽和脂肪酸代謝の有意な異常が報告されている(37)。多くの研究では、オレイン酸（OA; 18:1 n-9）の保護効果がアルツハイマー病や他の神経疾患（38）に授与された。オレイン酸などのMUFの有意な減少がアルツハイマー病脳の前頭皮質や海馬で報告されている。また、オレイン酸の補給は、コレステロールを含まない食事を与えたマウスのアミロイドβ値を減少させることが実証されている(39)。

オレイン酸は、アルツハイマー病脳で増加しているプロリルエンドペプチダーゼの活性を有意に阻害することが示されている（40）。

β-セクレターゼ1（BACE1）（アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断に責任がある酵素は、脳内のアミロイドβ形成に責任がある神経細胞内の主要なβセクレターゼであり、オレイン酸とリノール酸は、試験管内試験でBACE1を阻害することが示されている（39）。コレステロールを含まない、オレイン酸を豊富に含む高タンパク質の食事を与えられたマウスは、脳内のアミロイドプラークの減少とともに、アミロイドβ40/アミロイドβ42比の増加、BACEレベルの低下、プレセニリンレベルの低下を示した;また、オレイン酸を添加したAPP 695トランスフェクトされたCos-7細胞のアミロイドβレベルも低下した（38）。
リノール酸の欠乏と増加MANUSCRIPTamountofarachidonicacidcouldbeoccurredin アルツハイマー病と軽度認知障害患者（41）。リノール酸は神経保護効果を有することが報告されている。リノール酸は、アルツハイマー病のショウジョウバエモデルにおいて、アミロイドβの細胞毒性やコレステロールの取り込みを抑制する活性を示した（42）。共役リノール酸は、アミロイドβのオリゴマー化・線維化阻害剤として報告されている（43）。また、リノール酸誘導体D-LAはマウスの学習障害を改善することが報告されている(44)。

α-リノレン酸（ALA、18:3 n-3)別の必須PUFAは、ドコサヘキサエン酸（DHA、22:6 n-3）とエイコサペンタエン酸（EPA、20:5 n-3）の前駆体である;それは抗酸化、神経保護機能と早産児や新生児の脳の成長を加速する効果を持っていることが示されている（45）。ラットへの長期LA補給は、大脳皮質と海馬のDHAとEPAを増加させるだけでなく、認知機能の低下を防ぎ、ラットの脳内のアミロイドβレベルとタウリン酸化を減少させることが示されている。また、ALAは大脳皮質や海馬におけるCREB（cAMP応答要素結合タンパク質）の機能障害を抑制し、BACE1活性を阻害することでAPPのアミロイド生成処理を減少させた。また、ALA投与によりPERK（プロテインキナーゼRNA様小胞体小胞体キナーゼ）依存性のeIF2α（真核生物開始因子2α）のリン酸化が抑制され、高脂肪食を摂取した高齢ラットではATF4（活性化転写因子4）の上昇が抑制された(46)。また、ALAの長期摂取は海馬のERK（細胞外シグナル関連キナーゼ）やAktシグナル伝達を活性化し、海馬のシナプス構造や数の変化を示し、自然老化による認知障害の改善効果があることが示唆されている（47）。

5-2: スフィンゴ脂質

スフィンゴ脂質は、膜構造を維持するために、細胞膜や関連する細胞膜に豊富に存在している。スフィンゴ脂質は細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を果たしている(30)。スフィンゴ脂質は、海馬を含む哺乳類の脳の部分の異なる代謝と分子機構に関与している(48)。アーモンドやヘーゼルナッツに含まれるセレブロシドやセラミドの存在が報告されており、4,8 スフィンガジエニン、α-ヒドロキシパルミチン酸、グルコースを主基とするセレブロシド化合物がアーモンドやヘーゼルナッツの主要なセレブロシドである(30)。Fangらは、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミなどいくつかのナッツ類のスフィンゴ脂質の含有量を測定し、セレブロシド（d18:2-C16:0h-Glu）の濃度がヘーゼルナッツで最も低く、アーモンドで最も高いことを明らかにした（49）。

ある研究では、スフィンゴ脂質プロファイルが正常マウスとは明らかに異なるADモデルマウスにおいて、食餌性グルコセレブロシドがスフィンゴ脂質代謝異常の改善効果を有することが示されている(50)。また、セレブロシドは学習・記憶障害やアミロイドβ蓄積を改善し、酸化ストレス状況を改善した。また、試験管内試験での保護効果は、ミトコンドリア依存性のアポトーシス経路によって制御されていることが示された(51)。

5-3：植物ステロール

アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミは、主にβ-シトステロール、カンペステロール、スティグマステロールを含む植物ステロールの良い供給源である（30,33）。アルツハイマー病の病態生理における異なる経路によると、フィトステロールはいくつかの方法で有効であると考えられている。フィトステロールは、コレステロール値を低下させるため、重要な食品成分である(52)。

フィトステロールは、いくつかの試験管内試験および生体内試験研究において、APP処理を介したアミロイドβ形成や、セクレターゼの発現、活性、および利用可能性に影響を与えるなど、アルツハイマー病に関与する分子プロセスを調節することが示唆されている（53）。

LXR（肝臓X受容体）活性化は、運動ニューロンの生存に不可欠な役割を持つことが示されている（54）。LXRによるアポリポ蛋白質Eの発現は、ミクログリアによるアミロイドβのタンパク質分解を媒介する。植物ステロールはLXRαおよび／またはLXRβを活性化し、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療オプションとして考えられる可能性がある(53)。

また、スティグマステロールはグルタミン酸神経伝達系のエストロゲンやNMDA受容体を活性化したり、スコポラミン誘発性記憶障害ラットの海馬におけるAChE活性を阻害するエストロゲン作用を有することも報告されている(55)。

また、妊娠中のマウスとその子孫に高脂肪食を与えた場合には、血清LDLコレステロール値が有意に低下し、脳のNMDAR1 mRNAが変化し、学習能力の低下を抑制することが示された(56)。

5-4: タンパク質とアミノ酸

いくつかのアーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの品種では、異なるタンパク質含量が報告されている。グロブリンとアルバミンは、異なるアーモンドとクルミの栽培品種における主要なタンパク質画分である(57)。アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミには、アルギニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、システインなどのアミノ酸が含まれている。その中でもアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸が比較的多く含まれている（30,58）。つの非必須アミノ酸としてのグルタミン酸とアスパラギン酸は体内で合成される。グルタミン酸は中枢神経系で最も豊富な神経伝達物質である(59)。研究では、学習や記憶形成におけるグルタミン酸NMDA受容体の重要な役割を示しているが、NMDAとの相互作用は、アルツハイマー病（60）の複雑な病態生理の側面の一つである。神経細胞の機能不全と細胞死のグルタミン酸系正確な基礎となる分子の変化だけでなく、アルツハイマー病患者のさまざまなタイプの脳のさまざまな部分でグルタミン酸レベルと同様に、明らかにされていない（61）。また、食事のアスパラギン酸とグルタミン酸は、腸の細胞のためのエネルギー源として酸化され、彼らは循環や栄養源から脳への準備ができていない。ツリーナッツのような天然に豊富なアスパラギン酸やグルタミン酸食品は、脳内の酸性アミノ酸を増加させ、アルツハイマー病などの神経変性疾患を悪化させることができないようである(61)。

準必須アミノ酸であるアルギニン（Arg）は、多様な生理・病理過程に影響を与える。アルギニンは一酸化窒素(NO)の前駆体としての役割を介して、アルツハイマー病に積極的に作用する可能性がある(62)。Yi er al)。 (2009)は、アルツハイマー病におけるNOの生理的レベルの役割の可能性について多くの研究を探索した。彼らは、抗動脈硬化、抗酸化ストレス、酸化剤が介在する神経炎症の調節、グルコース代謝とインスリン活性、神経新生と神経可塑性、および脳血流の調節を含むさまざまなメカニズムを介してArg/NO経路の役割を詳細に説明した（63）。

5-5：ビタミン類

アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミは葉酸、ビタミンE、ナイアシン(B3)、チアミンを豊富に含んでおり、α-トコフェロールはアーモンドとヘーゼルナッツに最も多く含まれているトコフェロールであり、クルミにはγ-トコフェロールが4つのトコフェロール同族体(α、β、δ、γ)の中で最も多く含まれており、δ-トコフェロールとα-トコフェロールが続いている。ヘーゼルナッツには葉酸が顕著に含まれており、木の実の中では最も高いレベルにある(30)。

5-5-1：葉酸

胚発生期の葉酸欠乏は神経管欠損の危険因子であり、また認知機能の低下や アルツハイマー病 の危険因子でもある。葉酸は、炎症マーカーや酸化ストレスの減少、過剰なCa++の流入と高リン酸化タウとアミロイドβ（64）の蓄積の抑制を含むいくつかのメカニズムを介して、保護因子として作用し、アルツハイマー病の認知を向上させることができる。さらに、エピジェネティックなメカニズムとしての DNA メチル化が アルツハイマー病 の役割を果たしている;それは葉酸が アルツハイマー病 の病因に関与している可能性がある JAKSTAT と LTD のシグナル伝達経路への効果を持つ実験的な アルツハイマー病 モデルで DNA メチル化を変調することができることが示されている (65)。

5-5-2：チアミン（ビタミンB1)

これらの3種類のナッツのうち、ヘーゼルナッツは、チアミンの量が最も多い（66）チアミンとベンフォチアミンは、海馬神経新生のストレス誘発阻害を防ぐことが示されている（67）。チアミンは、アセチルコリンの合成と分解に重要な役割を果たしているため、その欠乏や障害は、アルツハイマー病（68）で効果的であると考えられている。また、ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体、トランスケロターゼなどの脳代謝の重要なステップで酵素の数のための重要な補酵素である。最初の 2 つの酵素の活性は アルツハイマー病 で低下することが示されており、アルツハイマー病 の病因におけるチアミンの別の可能性のある役割を示唆している(69)。トランスケロターゼ活性の低下は、ペントース-リン酸経路の機能不全を引き起こし、チアミン欠乏によって誘導される海馬神経新生の障害に寄与している(70)。これらの酵素の活性低下はまた、ミトコンドリア代謝の障害につながり、神経前駆細胞の増殖能を阻害することが示されている(71)。

チアミン欠乏はまた、酸化ストレスや炎症を誘発し、Tg19959 ADマウス（69）で海馬のアミロイドプラークの生産につながることが示された。チアミンの補給は、ADモデルマウスの脳におけるアミロイドβの蓄積を逆転させることが示唆されている(72)。

海馬の神経新生の障害は、病理学的病変前の初期段階でのチアミン欠乏によって誘導される認知機能障害に大きく関与している(68)が、いくつかの現在の研究では、アルツハイマー病患者におけるチアミン欠乏の一貫したパターンを示していない(73)。チアミン補給の試験は、消費の短い期間と患者数が少ないため、どちらも切実な結果を提供していなかった（74）したがって、それは、アルツハイマー病のチアミン欠乏のどの段階で重要である可能性があり、前臨床アルツハイマー病段階での補給が保護されているかどうかを調査されたままである（39）。

5-5-3：ナイアシン（ビタミンB3）

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）の前駆体としてのナイアシンは、細胞死と老化に関与している。総ナイアシン（食品およびサプリメント）の食事摂取量は、アルツハイマー病と逆相関があることが示されている（75）。ニコチンアミドによる治療は、アルツハイマー病のラットモデルで酸化ストレスとアポトーシスのレベルを低下させることが示されている（76）。ナイアシンの別の形態であるニコチンアミドリボシドは、ADマウスモデルにおいて、増殖因子活性化受容体-γ、β-セクレターゼ1,コアクチベーター1α、およびミトコンドリア遺伝子の変化とともに認知機能を改善する。ニコチンアミド（NAM）処理は、ラットのADモデルにおけるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PRP1）の過剰活性化を抑制した（76-78）。ニコチンアミド前処理を行ったマウスでは、アミロイド前駆体タンパク質とプレセニリン1の遺伝子発現が有意に減少し、脳組織ではサーチュイン1（アルツハイマー病に有効な保存性NAD+依存性酵素）の発現が増加し、脳内の核内因子κB（fkB）の発現は減少した（79）。

5-5-4：ビタミンE

アーモンド、ヘーゼルナッツとクルミは、ビタミンEアイソフォーム（トコフェロールとトコトリエノール）の優れた供給源として機能することが報告されている（80） .Vitamin Eは広範囲にアルツハイマー病におけるその役割のために研究されている。トコトリエノールとトコフェロールは、最近、アルツハイマー病における彼らの潜在的な治療および/または予防的な役割と可能性のある分子経路の場合にレビューされている（81,82）。アルツハイマー病の異なる潜在的な病態メカニズムによると、ビタミンEは、抗酸化活性、脂質過酸化の減少、アミロイドβ関連の活性酸素産生の防止、および抗炎症特性を介して有効な役割を有することが示されている。ビタミン E はまた、神経細胞における高リン酸化タウの形成から保護する(81);また、PPARγ(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ)や NF-κB 経路に影響を与えることで遺伝子発現を調節する(83)。

α-トコフェロールは、様々な研究で抗酸化剤や抗炎症剤としての主要な性質を持っていると考えられている。γ-トコフェロールとトコトリエノール（δ-トコトリエノール）は、神経変性においてより正確な抗酸化活性を有するようである（84）。アルツハイマー病におけるビタミンEのいくつかの分子機構は、Grimmら（83）によって広範囲に議論されており、Mocchegianiらは、アルツハイマー病におけるビタミンEの有益な効果に関与する様々な要因を説明することができる神経変性などの加齢関連疾患におけるビタミンE遺伝子の相互作用をレビューしている（84）。また、トコフェロールやトコトリエノールは、神経炎症に関与するCOX2をアルツハイマー病関連酵素として阻害することが知られており（85)α-トコフェロールは、新生細胞の生存率や顆粒細胞の総数を増加させ（86)成体ラット歯状回における神経可塑性（87）や神経新生の一般的なプロセスに影響を与えることが示されている（88,89）。また、ビタミンEはコリン作動系と密接な相互作用を持ち、記憶保持過程にも関与している(90)。脳の健康のためのビタミンEの保護効果に関する証拠にもかかわらず、アルツハイマー病の予防と治療におけるビタミンE自体の役割はまだ不明であり、議論の下にある。いくつかの疫学研究では、食品源からのビタミンEは、加齢に関連する神経変性疾患の予防にビタミンEを補充するよりも効果的であることが示されているが、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミなどの食品源に含まれるビタミンEとしてのすべてのトコフェロールとトコトリエノールの存在は、記憶と脳の活動に異なる機能を持っている可能性があるように思われる(81)。

5-6: コリン

木の実は、細胞膜の構造的完全性に必要なスフィンゴミエリンとホスファチジルコリンの前駆体としてのコリンの供給源である。コリンはヒトにおけるアセチルコリン合成とコリン作動性神経伝達に重要である(91)。食事によるコリン補給はアセチルコリンの合成を増加させ、記憶機能を促進する。アーモンドの長期投与により、海馬と前頭前野のアセチルコリン含量が増加し、健常ラットの記憶機能が向上したことが示されている(19)。

また、母親のコリン欠乏は神経前駆細胞におけるEGFR（上皮成長因子受容体）シグナルの減少を介して神経発達を遅らせ、乳児の神経管欠損のリスクを増加させる可能性がある（92-94）。母体のコリン補給は著しく空間認知と注意力機能を向上させ、成人海馬の神経新生を正常化し、ダウン症のマウスモデル（95）の基底前脳コリン作動性ニューロンへの保護を提供している。それは、胎児の発達と出生後早期の生活の間にコリンの食事の補充は、アルツハイマー病（95,96）の予防戦略を構成する可能性が示唆されている。

アルホサートコリン（脳内で発見されたコリン化合物）は、臨床研究や実験研究で海馬のアセチルコリンレベルとコリン作動性神経伝達を強化することが示されている（97）。発作誘発性認知障害モデルのラットを対象としたアルフォセレートコリンの晩期投与により、神経細胞の死滅や血中脳関門障害が減少し、発作を経験したラットの海馬における神経新生、神経芽細胞の産生、生きたニューロンの数が増加することで認知機能が改善された(98)。

5-7：フェノール化合物

フェノール酸、フラボノイド、スチルベノイド、タンニン、リグナンなどを含む大規模かつ多様な化合物群としてのポリフェノール類（99）は、木の実の抗酸化活性の原点であり（30)有望な神経認知特性が示されている（100）。

ヘーゼルナッツカーネルに含まれるフェノール類の主要なグループはフラバン-3-オールである。2つのケルセチン配糖体、(+)-カテキン（エピガロカテキン、皮中のエピカテキン3-O-ガレート)ミリセチン-3-O-ラムノシド、プロシアニジンも検出されている（101）。アーモンドに含まれる主な同定フェノールは、プロトカテキン酸、ケルセチン3-O-ラムノシド、カエンフェロール3-O-グルコシド、モリン、カエンフェロール3-O-ルチノシド、イソラムネチン3-O-グルコシド、ケルセチン、イソラムネチンである(102)。クルミのポリフェノールの中で最も支配的なのは、ペドゥンクラジン、エラグ酸、テリマグランジンI、カズアリクチン、テリマグランジンII、ルゴシンC、カズアリニン、ガロン酸である(103)。これらのクルミのフェノール類の分類を図1に示す。

これらのフェノール化合物の多くは、アルツハイマー病などの神経変性疾患における記憶力向上、神経新生、細胞死予防などに異なる効果を示しており、関連するいくつかの機序論
的エビデンスを以下に示し、その効果をまとめて表2に示す。また、そのメカニズムを図2に示する。

5-7-1：フェノール酸

カフェイン酸は、細胞内カルシウム流入を減少させ、GSK-3β活性化の低下によるタウリン酸化の減少を介して、PC12細胞をアミロイドβ誘導毒性から保護することが示されている(104)。T迷路や物体認識試験では、カフェ酸はアミロイドβ25-35を注射したマウスと比較して空間認知機能や記憶機能を改善した(105)。

ガリン酸はクルミに多く含まれている。ミクログリア細胞をガロン酸で前処理すると、ミクログリア細胞におけるNF-κBアセチル化の阻害とサイトカイン産生の減少につながり、アミロイドβ誘発神経毒性と細胞死から神経細胞を保護することができた。マウスのアミロイドβ誘発性認知機能障害に対するガロン酸の回復効果は、Y迷路と受動的回避試験で観察された(106)。

エラグ酸（EA）は、これら3つのナッツ、特にクルミに同定されており、高度な糖化最終生成物（AGEs）の強力な阻害剤であることが判明した。これはアミノグアニジンよりも強力であった。AGEは、アルツハイマー病などの多数の慢性ヒト疾患の発症に重要な役割を果たしており、アミロイドβの糖化はその凝集を高める[82]。EAはまた、アルツハイマー病の病因に関与しているタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）形成のS-ニトロシル化を直接阻害した。また、EA投与によりアルツハイマー病動物モデルの記憶機能が改善され、β-セクレターゼ（BACE1）に対する阻害作用が示されている（107）。

5-7-2：フラボノイド

近年、神経変性疾患における認知改善における食品由来フラバノールの役割が検討されている。フラボノイドの中でも、カテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレートなどのフラバノール類は、急性的にも長期的にも認知機能にポジティブな影響を与える可能性がある(108)。

カテキン治療は、トランスジェニックマウスにおいて、行動障害、アミロイドβ-42産生、γセクレターゼ成分、APP-C99/89発現、Wntタンパク質レベル、γセクレターゼ活性、MAPK活性の有意な減少をもたらした(109)。

別の研究では、カテキンはアミロイドβ可溶性凝集体の成長の後期に向けて機械的な阻害作用を示し、アミロイドβのフィブリル状形態の変化を示した(110)。

雌のC57BL/6マウスにエピカテキンを投与すると、海馬の歯状回における血管新生と神経細胞棘密度の増加に関連した空間記憶の保持が改善されたが、新生細胞の生存率は改善されなかった。エピカテキンの摂取は、特に運動に伴ってシナプトソーム関連タンパク質25（SNAP-25）やキネシンファミリーメンバー17（Kif17）などの学習関連遺伝子の発現を増加させ、TNF（腫瘍壊死因子)Lypla3（リゾホスホリパーゼ3)IL-20（インターロイキン20)Casp3（111）の発現を低下させた。

抗酸化および抗凝集能力を介したエピガロカテキンおよびエピガロカテキンガレートは、アミロイドβ崩壊およびメタロプロテアーゼドメイン含有タンパク質10（ADAM10）のRNA発現を有意に増加させることができ、これはA放出を防止する方法でAPPを切断する。ある研究では、カテキンは抗凝集活性を介してBACE1 mRNAのアミロイドβ誘導発現を減衰させることができることが示されている(110)。

イソラムネチンは、アーモンドに含まれるフラボノールアグリコンである。イソラムネチンは、神経成長因子（NGF）とインキュベートした培養PC12細胞において、神経突起の伸長のためのタンパク質マーカーであるニューロフィラメントの発現を誘導することが示されている(112)。アミロイドβ25-35誘発性記憶障害や酸化損傷に対するイソラムネチンの神経保護効果は、コリンアセチルトランスフェラーゼ活性の低下、H2O2の増加、モノアミン酸化酵素活性の低下、iNOSやIL-βの増加などのアミロイドβ25-35関連の異常の減少とともに、ラットにおいても示された(113)。

主にアーモンドに含まれるケルセチンは、低用量で海馬の初代培養物において、アミロイドβ(1-42)誘発性の細胞毒性、タンパク質酸化、脂質過酸化、アポトーシスを減衰させた(114)。ケルセチンの他の効果は、用量依存的に海馬ニューロンの神経新生とシナプス形成を促進し、細胞増殖を増加させることが報告されている。また、ケルセチンは、これらの細胞におけるCREBのリン酸化を促進し、マウスの脳におけるpCREBと脳由来神経栄養因子のレベルを上昇させた。海馬のニューロンの顕著な樹状突起プロセスもケルセチン処理細胞で検出された。また、アミロイドβオリゴマー（また、アルツハイマー病DLとして知られている）誘発シナプス損失とCREBのリン酸化（115）を復元した。ある研究では、ケルセチン-3-O-グルクロニドは、神経毒性のあるアミロイドβオリゴマー種の形成に必要なアミロイドβ1-40とアミロイドβ1-42の初期のタンパク質-タンパク質相互作用を妨害する能力があることが示された(116)。

ヘーゼルナッツやアーモンドの皮に含まれるカエンフェロールは、アミロイドβによって誘発されたパフォーマンス低下を有意に逆転させることが示唆されている。また、カエンフェロールで前処理した細胞の細胞生存率は、ビタミンCで前処理した細胞よりも高かった(117)。別の研究では、PC12神経芽腫におけるβアミロイドペプチド誘導毒性に対するカエンフェロールの保護効果がα-およびβ-エストラジオールと比較して示されている(118)。

ミリセチンは、金属を含まないアミロイドβ種よりも金属関連アミロイドβ種に対して優先的に有効であることが示されており、試験管内試験でのヒト神経芽腫細胞における金属誘導アミロイドβ凝集および神経毒性を調節することができた(119)。ラット初代皮質ニューロンの培養におけるミリセチンの事前および同時処理は、濃度依存的にアミロイドβ神経毒性を減少させた。また、ミリセチンはアミロイドβ1-42誘導性のアポトーシス変化とCasp3活性化を減少させた。この研究では、ミリセチンの投与は、培養液中のアミロイドβ1-40およびアミロイドβ1-42レベルを有意に減少させることさえ示された。α-セクレターゼ蛋白質レベルの活性化とアップレギュレーション、およびBACE-1(120)の直接的な結合と阻害という2つのメカニズムが紹介されている。

プロアントシアニジンとアントシアニンは他の重要なポリフェノールであり、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミから発見されており、ヘーゼルナッツはプロアントシアニジン濃度が最も高いことが報告されている(30)。研究者は、アントシアニンがNeuro2a細胞におけるアミロイドβ誘導毒性から保護し、ADマウスモデルにおける認知障害を減衰させることを示している。アントシアニンはまた、GABA受容体と相互作用して記憶障害から保護することが示されている（121）。

5-7-3: リグナン

アントシアニンに類似したリグナンは、木の実の抗酸化活性のもう一つの起源であり(30)、有望な神経認知特性が示されている(100)。様々な植物由来のリグナンは最近、多くの研究で抗アルツハイマー病作用について研究されており、酸化ストレスからの保護、抗コリンエステラーゼ活性、炎症性シグナル伝達経路の阻害を介して、アミロイドβ誘発神経変性を改善することが示されている(122)。

5-7-4：タンニン

ヘーゼルナッツなどのナッツ類の皮にはタンニン化合物が豊富に含まれていることが研究で明らかになった(123)。タンニン酸はアミロイドβ(1-40)とアミロイドβ(1-42)からのfアミロイドβ形成とその伸長を用量依存的に阻害した。また、それは用量依存的に予備形成されたfアミロイドβを不安定化させた（124）。

6：その他の作用機序

直接的な神経薬理学的メカニズム以外にも、糖尿病、メタボリックシンドローム、心血管イベントなどの他の疾患が認知症やアルツハイマー病の発症に影響を及ぼす可能性が様々な研究で指摘されている。コレステロール値の上昇がアミロイドプラークの増加の素因となる可能性が提案されている(16)。その後、再び、高レベルのコレステロールは、疾患の臨床経過中にアルツハイマー病患者の脳内で報告されている(133)。ブドウ糖代謝の低下もまた、患者がアルツハイマー病の重要な臨床徴候を示すずっと前にアルツハイマー病で起こる可能性がある。ブドウ糖代謝の局所的な変化はまた、認知の変化と高い相関があると考えられている(69)。

いくつかのエビデンスは、認知障害やアルツハイマー病などの認知症への血管の寄与の関連性を示した(134)。アーモンド、ヘーゼルナッツMANUSCRIPTandwalnutcanbeeffectiveinimproving these conditions. アーモンドは総コレステロールを調整し、HDLを増加させる効果があるようである(135)。アーモンドは部分的に分離された大動脈の血管反応性を回復し、内皮一酸化窒素（NO）合成酵素の阻害を減少させ、NO放出を促進することにより、高脂肪食によって誘発された内皮機能障害を防止した（135）。冠動脈疾患患者を対象としたある臨床研究では、アーモンドの摂取は血管細胞接着分子-1を減少させ、尿中一酸化窒素を増加させる傾向があった(136)。

また、いくつかの実験研究では、ヘーゼルナッツの消費は低密度リポ蛋白質の酸化を減少させ(140)、別の研究では、ヘーゼルナッツを濃縮した食事は、脂質およびリポ蛋白質低下効果に加えて、内皮機能の改善、LDLの酸化の防止、炎症性マーカーの改善により、抗動脈硬化効果を発揮する可能性があることが示されている(141)。

また、くるみの摂取は、臨床研究によると、2型糖尿病のリスク低下（142）や内皮機能の改善とも関連している（143）。また、クルミ由来の脂肪酸の摂取は、血漿中のエポキシド産生にも好影響を与え、結果として微小血管機能の改善につながる(144)。また、クルミはLDLと拡張期血圧を低下させ、酸化ストレスや炎症の一部のマーカーを低下させ、コレステロールの排出を増加させることができる(145)。

7. 副作用

薬用植物の安全性と有効性を知るためには、薬用植物に関連する副作用の理解が必要である。薬用ハーブとその生理活性成分の忍容性をモニタリングするためには、より多くのエビデンスに基づいたハーブ研究と決定的な証拠を提供する臨床試験が必要である(146)。単なる薬効成分に過ぎない、特に有効な成分を有するいくつかのハーブとは異なり、これらの木の実は一般的に栄養価が高く、食品の中でも考慮されている。

これらのナッツを摂取することによる最もよく知られた副作用は、アレルギー反応である。ツリーナッツアレルギーは、地域によって有病率に大きな差があることが報告されている。アレルギー反応の報告の中では、ヨーロッパではヘーゼルナッツ、イギリスではアーモンドとクルミ、アメリカではクルミが最もアレルゲン性の高いナッツとして報告されている(147)。一方、成人と小児ではアレルギーの種類が異なることが研究で明らかになっている。高齢期のアレルギー反応は、ほとんどが白樺花粉症を併発していることが原因です(148)。

ナッツ類に含まれる高シュウ酸塩含有量は、腎臓結石形成の一因と考えられているが、シュウ酸塩の腸内吸収には個人差がある(149)。ある研究では、血尿、排尿障害や腎臓結石、高オキザ尿を有する小児の3例が紹介され、アーモンドミルク製品の過剰な摂取が原因因子の一つではないかと考えられている(150)。別の症例報告研究では、アーモンド150～200gとアーモンド含有マジパン50～100gを毎日摂取した後に腎不全に陥った患者を紹介している。この研究では、この患者における腸内シュウ酸吸収の増加の可能性が高い原因として、シュウ酸分解細菌Oxalobacter formigenesが存在しないことによる腸内共生不全が紹介されている(151)。

結論

アルツハイマー病の明確な病態を解明し、効果的な治療法や予防法にたどり着くために、これまで多くの研究が行われていた。アルツハイマー病には複雑な経路が関与しているため、この病気の管理のために純粋な化合物を一つだけ見つけることは考えられない。効果的な薬剤の発見に関する研究の進展に加えて、食品栄養素や栄養補助食品は、アルツハイマー病患者の健康をよりホリスティックに改善するために使用される可能性がある。医学の伝統的なシステムは、私たちの祖先によって使用される薬に関する経験豊富な情報の貴重なソースとしてである。彼らの本に記載されているイラン伝統医学の学者の治療声明は、経験の長い歴史のサポートと彼らの臨床観察に基づいている。アーモンドとヘーゼルナッツは、2つの植物化学的に類似したナッツとして、またクルミは、その脳保護活性と特にヘーゼルナッツのための脳萎縮を逆転させるためにイラン伝統医学に推奨されている。アルツハイマー病関連の生理活性成分を検討すると、アミロイド生成、タウリン酸化、酸化ストレス、コリン作動性経路への影響、コレステロール低下、抗炎症作用、神経新生への影響など、これらのナッツとそのフィトカミカルがいくつかのメカニズムに関与している可能性があると結論づけることができる;それらの適切な使用に関するより多くの臨床結果を得るためには、より多くの調査が必要であるが。植物化学物質に起因する分子活性を超えて、これらの木の実の使用は、アルツハイマー病の予防または管理のための効果的な栄養素として、科学的研究でより考慮される可能性がある。