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ADVERSE EFFECTS OF NUTRACEUTICALS AND DIETARY SUPPLEMENTS

ADVERSE EFFECTS OF NUTRACEUTICALS AND DIETARY SUPPLEMENTS

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6380172/

オンラインで公開2017年10月6日

www.healthline.com/nutrition/can-you-overdose-on-vitamins

要旨

栄養補助食品のいくつかのフォームは、毎日アメリカ人の70%以上が服用しており、サプリメント業界は現在、280億ドル以上の総売上高を持つビッグビジネスである。しかし、食品や医薬品のいずれかとは異なり、サプリメントは、生産や販売の前にFDAによって登録または承認される必要はない。1994年の栄養補助食品健康教育法（DSHEA）の下では、FDAは市販後の有害報告のモニタリングに制限されている。

広く消費されているにもかかわらず、栄養状態の良い成人における栄養補助食品またはサプリメントの使用に関連した健康上の利点の証拠は限られている。対照的に、これらの製品のうち少数の製品は、重大な毒性をもたらす可能性がある。さらに、患者がサプリメントの使用を医師に開示することは稀である。したがって、有害な薬物-サプリメント相互作用のリスクは大きい。

ここでは、主なサプリメントと栄養補助食品のクラスの概要を、既知の毒性効果と薬物相互作用の可能性とともに紹介する。

キーワード

毒性、マルチビタミン/マルチミネラル、大豆プロテインアイソレート、イソフラボン、ボディビルサプリメント、ハーブと薬物の相互作用

はじめに

栄養補助食品とは、健康増進のための栄養素を追加で提供するために、通常の食事に加えて摂取する製品のことである。米国では、栄養補助食品は1994年の栄養補助食品健康教育法(DSHEA)に基づいて定義され、規制されている(1)。DSHEAによると、栄養補助食品とは、食事を補うことを目的とした製品であり、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、ハーブ、植物などの栄養成分を含み、錠剤、カプセル、錠剤、液体として摂取することを目的としており、栄養補助食品であることが表示されているものである(1,2)。ビタミンやミネラルなどの栄養素を強化して適切な栄養価を確保している食品は、栄養補助食品とはみなされない。栄養補助食品」という用語は、米国の法律では定義されていないが、一般的には、食品に見られる基本的な栄養価以上の健康上の利点を提供することを目的とした、人間の食物源から得られた精製された製品であると理解されている。

食品医薬品局（FDA）は、栄養補助食品を通常の医薬品とは著しく異なる方法で規制している。医薬品の製造業者は、市場に出す前にその有効性と安全性を文書化する必要がある。どのような健康状態に対する栄養補助食品の有効性を証明する必要はない。栄養補助食品の製造業者は、そのサプリメントが特定の疾患の治療や予防に使用できることを主張することはできない。ただし、一般的な健康状態、機能、健康に関する記述は、製品に免責事項が記載されていることを条件に許可される。

「このステートメントは、FDAによって評価されていない。この製品は、診断、治療、治療、治癒、または任意の疾患を予防することを意図していない」（2）。

栄養補助食品の安全性に関する要件は、医薬品に比べてはるかに厳しいものではない。臨床試験は必要ない。1994年10月15日以前に米国で販売された成分は、歴史的な使用実績から一般的に安全性が認められているため、FDAによる安全性評価は必要ない。1994年10月15日以前に販売されていない新しい栄養補助食品成分については、製造者はFDAに届け出て、人間の消費に安全であるという合理的な証拠を提供しなければならない(2)。

栄養補助食品は広く利用されている。米国の成人の半数が過去30日間に少なくとも1つのサプリメントを使用したことがあると報告している(3)。サプリメントを摂取する理由として最も多く引用されているのは、全体的な健康の改善、健康の維持、そして特に女性の間では骨の健康のためでした。最もよく使用されているサプリメントは、マルチビタミン/ミネラルサプリメント、カルシウムサプリメント、オメガ3/魚油であった(3)。約4分の1のサプリメントは、医療従事者のアドバイスに基づいて使用されていた。このように、サプリメントを利用するかどうかの決定は、ほとんどが消費者自身が行っていることがわかる。

人気があるにもかかわらず、サプリメントの健康効果には疑問が残る。ビタミンが不足すると、確かに壊血病、ベリベリ病、ペラグラ、くる病などの欠乏性疾患を引き起こす。しかし、通常のバランスのとれた食生活であれば、これらの病気を避けるためにはビタミンの含有量は十分である。サプリメントの効果を調べることを目的とした研究では、多くの場合、相反する結果が出ている。現在のところ、ビタミン(4)やその他の栄養補助食品が、栄養状態の良い人に病気を予防したり、健康に効果があるかどうかについては、科学的なコンセンサスは得られていないようである。

栄養補助食品の摂取は一般的に安全であるが、全くリスクがないわけではない。現在のレビューは、すべての栄養補助食品について知られているすべての副作用の包括的な報告を意図したものではない。その代わりに、ビタミン、ミネラル、オメガ3/魚油、大豆プロテイン、植物由来の抗酸化物質や抗炎症性の栄養補助食品など、最も一般的に使用されているサプリメントの有害事象について議論することを選択した。また、減量サプリメントやボディビルサプリメント、より深刻な副作用と関連している様々な植物性サプリメントについても触れている。

健康補助食品は臨床試験を経ずに市場に出回るため、副作用についての体系的な研究が少ないのが現状である。サプリメントを摂取した後に症状が現れたという事例報告は、サプリメントに関連した副作用の可能性を示唆する最初のヒントになることが多い。しかし、単一の症例報告から因果関係を示すことは不可能に近い。摂取を中止して症状が消失し、再びサプリメントを摂取した場合に再び症状が現れるようであれば、関連性を強化することができる。そうでなければ、時間の経過とともに症例が蓄積されていったり、症例が群をなして出現したりすることで、最終的にはサプリメントの摂取が副作用をもたらすことを立証することができる。

ビタミンとミネラルのサプリメント

20世紀初頭までに、炭水化物、脂肪、タンパク質のみで構成される栄養は、健康を維持するためには不十分であることが明らかになってた。用語 “ビタミン “は、その欠乏がベリベリ、壊血病、ペラグラ（5）を引き起こす微量栄養素を記述するために1912年にカシミール・ファンクによって造語された。様々なビタミンが分離、合成されたように、ビタミンの市場はすぐに開発された。今日では、マルチビタミン/マルチミネラル、ビタミンとミネラルのサプリメントは、アメリカの人口によって最も広く利用されている栄養補助食品である(3,6)。米国成人の33%がマルチビタミンおよび／またはマルチミネラルサプリメントを使用していることが報告されており（7)これは男性軍人では32-47%、女性軍人では40-63%にも達していることが報告されている（8）。長期がん生存者では、ビタミンまたはミネラルサプリメントの使用率が64-81%とさらに高い（7）。

最適な健康を維持するためには、これらの微量栄養素の十分な摂取が必要であるが、投与量の増加に伴い毒性の可能性が高まる(9)。先進国では食事による微量栄養素の欠乏はますます稀になっているため、ほとんどのサプリメント消費者は実際にはビタミンとミネラルの摂取量が過剰になっている。ビタミンとミネラルのサプリメントは健康に有益であるとの考えが広まっているにもかかわらず、栄養不足のない地域住民の成人を対象としたビタミンとミネラルのサプリメント試験の最近のレビューでは、健康に有益な効果を示す明確な証拠はないと結論づけられている。これらには、心血管疾患、がん、認知機能の低下、全死亡率への影響などの慢性疾患の一次予防または二次予防が含まれる(10,11)。

実際、逆に、個々のビタミンやミネラルの過剰摂取に基づく害の可能性についての証拠がある。水溶性ビタミンの摂取による毒性はまれである。しかし、ピリドキシン（ビタミンB6）の500mg/dを超える用量で光過敏症および神経毒性が報告されており（12)マルチビタミンサプリメントを摂取している高齢者ではピリドキシン関連の慢性感覚性多発神経障害の症例が報告されている（13）。

抗酸化作用のある脂溶性ビタミンの過剰摂取に関連した毒性の報告がより一般的になっている。ビタミンEは8つの関連するトコフェロールとトコトリエノールのファミリーであり、そのうちα-トコフェロールはサプリメントで一般的に使用されている形態である。800～1200mg/dの用量では抗血小板作用に伴う出血を引き起こし、1200mg/dを超える用量では下痢、脱力感、かすみ目、生殖腺機能障害を引き起こす可能性がある(12)。さらに、頭頸部がん患者を対象とした無作為化試験では、放射線療法後のビタミンE補給は、最初の3.5年の追跡調査でがん再発の増加と関連しており（14)メタ解析では、高用量ビタミンE補給後の全死亡率の増加が示唆されている（15）。

毒性は、ビタミンAとその前駆体であるプロビタミンカロテノイドの補充摂取にも関連している。2つの大規模臨床試験、Retinol Efficacy Trial（16）とATBC試験（17）では、β-カロテンサプリメントを摂取している男性喫煙者は肺がんのリスクが有意に増加していた。ABTC研究ではさらに、前立腺がんの発生率と死亡率が、サプリメントを摂取している男性アルコールユーザーで増加していることが示された。さらに2つの研究では、β-カロテンサプリメントを摂取している喫煙者の死亡率の増加が示唆されている(18,19)。ビタミンAの過剰摂取は、骨ミネラル密度の低下や骨折リスクの増加など、骨の健康に悪影響を及ぼすことが示唆されている(20)。また、妊娠中にビタミンAサプリメントを大量に摂取した女性は、先天性異常の発生率が高くなることが報告されている(21)。また、12年間のサプリメント摂取で慢性的なビタミンA過剰症の患者に肝内胆汁症を発症したが、サプリメントの摂取を中止すると消失したという症例報告もある(22)。

ビタミンの過剰摂取による毒性に加えて、ミネラルの過剰摂取による毒性が生じることがある。特に、鉄またはマルチミネラルサプリメントの過剰消費後に肝臓障害を伴う鉄貯蔵疾患であるハイパークロマトシスのリスクが増加している(23,24)。これは、アルコール摂取によって悪化する可能性がある(24)。

魚油とオメガ3脂肪酸

オメガ3脂肪酸は、人間ではde novo合成できない必須脂肪酸であり、したがって、食事を通して提供されなければならない(25)。魚油と虚血性心疾患の間のリンクは、グリーンランドの西海岸からエスキモー（グリーンランド人）の1971年から広く公開された研究によって示唆された（26）。多価不飽和オメガ3脂肪酸が豊富である伝統的な肉や魚の食事を食べているグリーンランド人は、デンマークに住んでいるデンマーク人とグリーンランド人の両方よりも血漿総脂質、血漿コレステロール、血漿トリグリセリドとプレβ-リポタンパク質（=非常に低密度リポタンパク質）の有意に低いレベルを持っていた。著者らは、この食生活がグリーンランド人の虚血性心疾患や糖尿病の発症率の低さに貢献していると仮説を立てた。それ以来、魚油、オキアミ油または魚油から精製ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸（DHAとEPA）の混合物の形で取られた多価不飽和オメガ3脂肪酸は、広く利用されている栄養補助食品となっている。これらの脂肪酸は、抗炎症特性を持つ代謝物を持っており、心筋細胞（27,28）のイオンチャネル上の電気的安定化効果を持っている。これらの脂肪酸は、抗がん作用や心保護効果にリンクされている(29,30)。しかし、心血管疾患に対する治療効果については、さまざまな臨床試験の結果がばらばらであるため、まだ議論の余地がある(31)。

魚油とオメガ3脂肪酸は、1-2,000mg/dの用量でもよく忍容性があり、毒性の証拠はほとんどないようである。しかし、ビタミンAを含む魚肝油とマルチビタミンサプリメントの同時摂取は、高ビタミンA症を引き起こす可能性がある。さらに、魚油とオメガ3脂肪酸のサプリメントは、ワルファリンなどの抗凝固薬を服用している患者の抗凝固を悪化させ、出血を促進する可能性がある(32,33)。

タンパク質の力と乳児用製剤

乳製品のタンパク質であるカゼイン、ホエイ、植物性タンパク質である大豆プロテインアイソレート（SPI）からなるプロテインパウダーは、アスリートやボディビルダーの間で人気のあるサプリメントである。これらのタンパク質は、毎年400万人以上の米国の乳児に与えられている乳児用ミルクの原料にもなっている。乳製品のタンパク質は、過剰に摂取するとケトーシスを引き起こす可能性があるが、牛の乳タンパク質にアレルギーを持つ人を除いて、ほとんど毒性がないように見える。

対照的に、SPIの潜在的な安全性については、現在も議論が続いている。これは主に、弱エストロゲン性化合物であるゲニステインとダイゼインというイソフラボンの存在に関係しているが、これらはタンパク質単離物に結合したままの100種類のフィトケミカルの中に含まれている(34)。これらの化合物は、大豆配合飼料を与えられた乳児や、大豆タンパク質のサプリメントを摂取している子供、男性、閉経後の女性のSPIの消費後に潜在的にエストロゲンのレベルに達する可能性がある。生殖毒性、不妊、減肉、乳がんや子宮内膜がんなどのエストロゲン反応性がんの増加促進をもたらす、発育初期の潜在的なエストロゲン作用が懸念されている(35-37)。SPIと大豆粉乳の毒性に関する臨床研究がいくつか実施されている。エピゲノムワイドな DNA メチル化分析により、牛および大豆粉ミルクを与えられた女児の膣細胞の DNA メチル化は、エストロゲン応答性プロリンリッチ 5-ライク（PRR5L）遺伝子の発現低下と関連していることが示唆された（38）。さらに、疫学研究では、大豆粉ミルクを与えられた女児では初潮年齢がわずかに早い（12.4歳 vs. 12.8歳）が、女性特有の遊びは少ないことが示唆されている（39,40）。

対照的に、母乳、牛のミルク、および大豆粉ミルクを与えられた乳児を対象とした縦断的超音波研究（The Beginnings Study）のデータでは、1歳と5歳での精巣や前立腺の容積、または構造的特徴に有意な影響はないことが示された（41,42）。さらに、乳児期に大豆粉ミルクまたは牛乳粉ミルクを与えられた成人を対象としたレトロスペクティブな横断的研究では、健康と生殖に関する質問に対する回答に有意な差は認められなかった（43）。さらに、成人男性では、最近のメタアナリシスでは、大豆タンパク質が男性の生殖ホルモンに有意な影響を与えないことが示された(44)。SPIと大豆粉乳の毒性に関する動物実験も同様に矛盾している。

Akingbemiら（45）は、大豆で作られた飼料への周産期暴露は、ステロイド生成の抑制、テストステロン分泌の減少、およびラットのライディッヒ細胞増殖の増加をもたらしたと報告した。同様に、Sharpeら（46,47）は、大豆乳児用粉ミルクを与えられたマーモセットサルの血清テストステロン濃度が抑制されたことを報告している。これらのサルでは成人期に精巣サイズの増加、およびライディッヒ細胞数/精巣の増加も観察され、代償的なライディッヒ細胞障害と一致している。成体のメスの卵巣摘出マウスでは、SPIを給与することでヒト乳癌細胞の異種移植片の成長が増加し、エストロゲン効果と一致していることが示された(48)。

これらの研究とエストロゲン作用に関する懸念から、国立毒性プログラム（NTP）と国立環境衛生科学研究所（NIEHS）によって設立されたヒト生殖に対するリスク評価センター（CERHR）のパネルによる最近の大豆乳児用粉ミルクの安全性のレビューが行われた。しかし、この委員会では、利用可能なヒトのデータに限界があるため、発生毒性と生殖毒性に関する決定的な勧告を出すことができなかった(49)。

エストロゲン性を示唆する SPI を用いた少数の動物実験とは対照的に、大豆飼料に含まれる唯一のタンパク質源である大豆タンパク質単離物（SPI）をラットに与えた生涯給餌試験では、性器重量への影響、血清性ステロイド濃度への影響、生殖能力への影響はないことが明らかにされた（36）。さらに、成体のオスのシノモルグサルを対象とした SPI の慢性給餌試験でも、精巣重量、形態、血清テストステロンまたはエストラジオール濃度、精子数に影響を与えなかったと報告されている(50)。さらに、当研究室では、卵巣摘出した成体雌ラット、思春期前の雌雄ラット、新生児ブタを用いた一連の研究を行っており、Affymetrixチップを用いたゲノミクス解析やRNAseqを用いて、17β-エストラジオール（E2）またはSPIを投与した後の肝臓、骨、乳腺、子宮、精巣における頭から頭までの遺伝子発現プロファイルを調べている（51-56）。これらの研究では、E2制御経路の特定のサブセットを代表するE2制御遺伝子とSPI制御遺伝子の間のわずかな重複（3～10%）のみが明らかになり、弱いエストロゲンではなく、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERMS）と同様の作用を示し、生殖・増殖経路には効果がないか、あるいは拮抗作用があることが明らかになった。

栄養補助食品

最も一般的に使用されている栄養補助食品は、果物や野菜に由来する化合物である。それらはしばしば抗酸化性または抗炎症性を有する化合物であり、心血管疾患、糖尿病、癌、骨粗鬆症などの慢性疾患からの保護を提供することが示唆されている(57)。

広く消費されている栄養補助食品には、ベリー類のアントシアニン、ダークチョコレートのフラボノール、赤ブドウのレスベラトロールなどのポリフェノール、お茶のカテキン、ケルセチンなどのフラボノイド植物色素が含まれている。これらの化合物に毒性があることを示唆するデータはほとんどない。

しかし、EGCGの代謝物 – 一般的に緑茶の抗酸化特性のために責任があると考えられている緑茶抽出物のアクティブなカテコール – 酸化ストレスを高めるために疑われており、肝障害（58）に関連付けられている。また、これらの栄養補助食品の消費は、大規模な臨床試験の欠如（57）を与えられた真の健康上の利点を持っていることは明らかではない。

最も集中的に研究されている栄養補助食品のフラボノイドは、大豆由来のイソフラボンであるゲニステインとダイズイン、およびダイズインの代謝物であるエクオールである。他のフラボノイドとは異なり、精製された形態のイソフラボンは、試験管内試験および動物モデルにおいて、子宮肥大または生殖管奇形を生成する能力、精巣サイズの縮小、アンドロゲン産生の阻害、生殖能力の低下、およびエストロゲン依存性腫瘍の成長を刺激する能力を含むエストロゲン特性を有することが示されている（36,37,45,48,49,51,52,56）。閉経後の女性におけるホルモン補充療法後の健康リスクを示す証拠が出現して以来、更年期の女性は、ほてり、うつ、骨の減少などの症状を治療するために、サプリメントの使用にますます注目するようになっている。最近の調査によると、このような女性の42%がイソフラボン抽出物やゲニステインなどの精製イソフラボンを含む大豆製品を使用していることが示されている(58)。これらは濃縮または精製された製品であるため、生理活性タンパク質、ペプチド、および100種類以上のフィトケミカルの複雑な混合物であるSPIや大豆食品の一部としてイソフラボンを摂取した場合よりもはるかに高い血漿レベルを達成することができる(34,36,51)。イソフラボンサプリメントを摂取した女性の子宮内膜症の症例報告があり(59)、エストロゲン性の明確な証拠を考えると、これらの製品の消費者はエストロゲン感受性癌のリスクが高まる可能性がある。

減量、スポーツ、ボディビルサプリメント

世界の人口の多くが太りすぎや肥満になるにつれ、ダイエットサプリメントを含む減量製品の巨大な市場が存在する。軍人、アスリート、ボディビルダーの間では、脂肪を燃焼させ、パフォーマンス、筋肉量、または強度を高めることを目的とした栄養補助食品を摂取することも一般的である。例として、米陸軍の現役軍人の53%が週に少なくとも1つのサプリメントを使用していると報告しており(60)、陸上競技に参加している大学生の64%がパフォーマンスを向上させるためにサプリメントを使用している(61)。

サプリメントは、多くの場合、天然と思われるいくつかの成分を独自にブレンドしたものである。サプリメントには副作用のリスクがないわけではない。最近のレビューでは、サプリメントによる薬物による肝臓損傷の割合は、現在約20%と推定されている。さらに、ボディビルや減量サプリメントは、これらの傷害のほぼ半分を占めている(62)。米国では、栄養補助食品に関連した有害事象のために救急科を受診した場合、約25%が減量製品に起因するものであった(63)。

発生する可能性のある有害事象には2つのクラスがある。サプリメントには、製品の説明によると、特定の副作用を引き起こす成分が含まれていることがある。また、サプリメントには、意図的にリストに載っていない化合物や違法な化合物、あるいはアナボリックステロイドなどの薬物が混入している場合もある。これらはいわゆる不純化されたサプリメントである。安全性が十分にテストされていない宣言された化合物を含むサプリメントは、米国食品医薬品局（FDA）によって不純化を宣言することもできる。偽物のサプリメントは、本物の栄養補助食品と考えるべきではないと主張されていた(64)。しかし、そのようなサプリメントは存在し、インターネットなどで簡単に手に入れることができる。さらに、これらのサプリメントは、同化ステロイドやサプリメントに含まれる他の薬剤の薬理学的効率のために、消費者が望む本当の生理学的効果を与える可能性が高いかもしれない。医療提供者および毒性学者は、したがって、これらの化合物によって誘発される症状に注意する必要がある。

いくつかの文書化された減量効果を有する体重サプリメントは、Ma Huangとしても知られている植物エフェドラの抽出物を含むものであった。抽出物は、交感神経系アルカロイドのエフェドリン、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン、およびノルエフェドリンが含まれている。これらのアルカロイドのいくつかは、現在、一般的な医薬品に組み込まれている。例えば、プソイドエフェドリンは、クラリチンDとスダフェドのような米国での風邪薬やアレルギー薬のいくつかのブランドの鼻の鎮痛剤として含まれている。臨床試験の包括的なメタアナリシスでは、エフェドラまたはエフェドリン含有製品は全体的にプラセボよりも約0.9kg/月の中程度の短期的な体重減少をもたらしたことが示された(65)。

精神症状、自律神経過敏症、動悸、上部消化管症状などの副作用のリスクが2.2～3.6倍に増加していた(65)。振戦、ジリジリ感、不眠、発汗の増加などの症状を含む自律神経亢進症状は非常に一般的で、エフェドリンを服用している被験者の20%以上が影響を受けてた。

しかし、エフェドリン含有製品のほとんどにカフェインが含まれていたことから、カフェインが副作用の一部に寄与している可能性がある。1997年6月1日から 1999年3月31日までの間にFDAに提出された140件の有害事象報告書のレビューでは、エフェドラルアルカロイドを含む栄養補助食品の摂取に間違いなく、またはおそらく関連していると考えられるケースが31%に上った(66)。最も多かったのは高血圧であったが、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、心停止の症例も含まれており、3人が死亡、7人が永久障害を負っていた。これにより著者らは、「エフェドラアルカロイドを含む栄養補助食品は、一部のユーザーに深刻な健康リスクをもたらす」と結論づけた。肝臓損傷の十数例も、エフェドラ製剤の摂取後に報告されている(67)。エフェドラを含む栄養補助食品は 2004年にFDAによって禁止された(68)。

最近までスポーツサプリメントに広く取り入れられてきた化合物の一つに、1,3-ジメチルアミルアミン（DMAA）がある。これは約200種類のサプリメントに使用されており 2010年の売上高は1億ドルを超えている(69)。DMAAは、「エフェドリンとアンフェタミンの両方の望ましい特性」を持つ鼻炎用の鼻吸入器として、イーライリリー＆カンパニーによって開発され、特許を取得した医薬品である(70)。これは交感神経を刺激し、血管を収縮させる特性を持つ。栄養補助食品の生産者は、ゼラニウム植物の天然成分として、例えばゼラニウム抽出物として、化合物を記載している(71)。しかし、植物中のDMAAの存在は検証されておらず、サプリメント中のDMAAは化学合成によって生成されるという結論に至っている(72)。DMAAはさらに、世界アンチ・ドーピング機関によってパフォーマンス向上薬として禁止されている(73)。USPlabs, LLCからの減量サプリメントOxyELITE Proの1つのバージョンには、カフェイン、Bauhinia purpurea、Bacopa monniera、Cirsium oligophyllum、およびrauwolscine (Yohimbe)抽出物などの成分に加えて、化合物1,3-ジメチルアミルアミン(DMAA)が含まれてた。少数の健康なボランティアを対象としたUSPlabs, LLCによる資金援助を受けた研究では、このサプリメント製剤は、短期的（2時間）には脂肪分解、代謝率、心拍数、収縮期血圧を増加させ、8週間の摂取後には食欲、体重、BMIのわずかな減少につながることが示唆されている（74）。DMAAを含むサプリメントの偶発的な摂取は、主に小児において、頻脈、悪心、嘔吐などの比較的軽度の副作用を引き起こしている(75)。しかし、DMAA摂取後の重篤な心血管系イベントも報告されている。ニュージーランドでのDMAAのレクリエーション使用は、脳出血の症例と関連している(76,77)。さらに、DMAA含有サプリメントの摂取後、軍やジムでの身体運動中に発生した心停止の症例が3件報告されている(71,78)。そのうちの2件は最終的に米軍兵士の死亡につながった。DMAAがすべての有害事象の原因物質であることを証明することはできないが、DMAAには血管収縮や血圧上昇などの心血管系への影響があることは明らかである(79,80)。DMAAを含む製品に関する42件の有害事象報告を受けて 2012年4月にFDAは、DMAAの安全性が文書化されていないため、米国の法律に従って、製品は不純物であるとの警告書をDMAAを含むサプリメントの製造業者10社に送った(81)。

2013年には、ハワイからUSPlabs, LLCの減量サプリメントOxyELITE Proの服用を待っていた人に、一連の重度の肝疾患が観察された(82,83)。以前は健康だった8人の患者は、疲労、吐き気、腹痛、黄疸などの症状を呈していた。アラニン・トランスアミナーゼと総ビリルビンのレベルが上昇していた。劇症肝炎を発症した3名のうち、2名が肝移植を必要とし、1名が死亡した。その後、ハワイ州保健局がCDCおよびFDAと共同で実施したアウトブレイク調査では、OxyELITE Proに曝露された患者で合計36例の急性肝炎が確認された（84）。すべての人に濃い尿が出ており、ほとんどの人に黄疸、食欲不振、倦怠感が見られた。2013年頃、米国では、薬剤性肝障害ネットワーク（DILIN）の前向き研究や南カリフォルニアの軍人を対象とした研究で、OxyELITE Proを服用した患者の急性肝障害の症例が追加で観察されている（85,86）。2011年1月から 2014年2月までに、FDAはOxyELITE Proを使用した114人の消費者に対して有害事象の報告を受けた。そのうち55例（48%）がOxyELITE Proに起因する可能性の高い肝臓疾患を有すると分類されていた（87）。肝臓病の発生率は2013年2月以降に急増しているようである。発病前60日間にOxyELITE Proを摂取した人の2013年4月1日から 2013年12月5日までに発生した原因不明の急性肝炎の症例を集計したところ、69例の患者がおり、そのうち32例が入院し、3例が肝移植を受け、1例が死亡した(88)。肝臓疾患の急増は、DMAAの代わりに化合物アエゲリンを含むOxyELITE ProのDMAAフリーバージョン（「New Formula」および「Super Thermo」）へのOxyELITE Proの再配合と一致していた（83）。アエゲリンは、糖尿病ラットモデルでは抗高血糖効果を持つベールツリー (Aegle marmelos) に天然に存在するアルカロイドアミドです (89)。しかし、アエグルリンのヒトにおける効果については、関連する研究はないようである。USPlabsへの警告書の中で、FDAは、アエグリンは1994年10月15日以前に米国で販売されていなかったため、「新しい栄養成分」に分類されるべきであると書いている。同社はさらに、「そのような成分が病気や怪我の重大または不合理なリスクをもたらさないという合理的な保証を提供していない」ことから、FDA は aegeline を含むサプリメントを偽物とみなした (90)。aegeline を含むサプリメントは、その後リコールされた (91)。

OxyELITE Proに含まれるエージリンが肝障害の発生を引き起こした肝毒性物質であったかどうかは不明である。ラットにAegle marmelosの植物原料を給与したところ、遠心球うっ血や疎水性変性などの肝障害が認められた(92)が、これがアエゲリンによるものか、他の化合物によるものかは不明である。OxyELITE Proに含まれるアエグリンは、さらに純度不明の合成化合物であった可能性がある(93)。OxyELITE Proには他の既知の肝毒性物質が見られなかったため、特定の原因物質は依然として不明である(88)。観察された肝炎の症例とOxyELITEの摂取との関連性も疑問視されている。TeschkeとEickhoffは、最初の症例を記述した臨床医が、アセトアミノフェン毒性、肝硬変、ウイルス性肝炎などの肝臓病の他の原因を除外するのに十分に慎重ではなかったこと、およびRoussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）の因果関係スコアが、OxyELITE Proが症例の可能性の高い原因であることを示すために膨らんでいたことを論じている(94)。

OxyELITE Pro製品にDMAAとaegelineという2つの異なる化合物が混入していたことは注目に値する。OxyELITE Proスーパーサーモジェニックのバッチには、プロザックとしても知られるフルオキセチンが含まれていることが判明したというFDAからの最近の通達もある(95)。USPlabs、LLCは、この後者のバッチは、会社が製造していない偽造品を表していると主張しているが、それは確かに栄養補助食品事業のセグメントは、消費者が未検証または未申告の化合物にさらされている結果、影のある、あるいは犯罪的な製造業やビジネス慣行を採用していることを強調している。

OxyELITE Proだけが、肝臓障害に関連する多成分栄養補助食品ではない。LiverToxデータベースには、Slimquick、Herbalife、Hydroxycut、Move Freeのブランドに起因する肝障害の事例がリストアップされている(67)。ハイドロキシカットの初期のバージョンにはエフェドラが含まれてたが、それ以外の場合は、緑茶、アロエベラ、および中国の頭蓋骨の含有量に起因するケースもあるにもかかわらず、損傷の正確なメカニズムは一般的には不明である。

上記の例は、生産者によって記載された成分によって引き起こされる副作用を表している。もっと陰湿なのは、栄養補助食品に記載されていない成分や薬剤が添加されていることである。抗肥満薬のリモナバント、オルリスタット、シブトラミンまたはその類似体が、ドイツ、トルコ、中国、ポーランドのダイエットサプリメントで発見されている(96)。パニック発作、精神病のエピソード、およびシブタミンの場合の血圧と心拍数の増加のようなこれらの薬剤の副作用は、したがって、そのような偽装されたサプリメントを使用している人にも遭遇する可能性がある。

ボディビルのサプリメントは非常に頻繁に筋肉量を増加させるために設計されたアンドロゲンの変更された亜種である同化ステロイドと不純化されている。米国を含む 13 カ国で購入した栄養補助食品に基づいて 2001 年と 2002 年からの研究は、栄養補助食品の約 15% が非申告の同化アンドロゲンステロイドが含まれていることを示した (97)。同化ステロイドの副作用には、心筋症、変化した血清脂質、にきび、男性の腫れた乳房組織と肝毒性が含まれている（98）。何人かの患者が、同化性アンドロゲンの摂取後に肝性コレスタシスを発症している(99,100)。米国では 2003年に薬物誘発性肝障害ネットワーク（Drug-Induced Liver Injury Network：DILIN）が設立され、アセトアミノフェンを除く栄養補助食品や薬物による肝障害の症例を特定し、その特徴を明らかにしている。薬物やサプリメントによる肝障害が確認された 847 例のうち、45 例（5.3%）がボディビル用サプリメントによるものであった（101 例）。後者のグループは、男性のみで構成され、すべて黄疸があり、ほとんど（84%）がそう痒症であったことが特徴であった。肝障害のパターンは、胆汁性胆汁症のパターンに似てた。他の症例に比べて、血清ALT、AST、ALPは低いが、総ビリルビン値が高く、黄疸が長く続いた(101)。アナボリックステロイドが肝毒性を誘発するメカニズムはよくわかっていないが、肝細胞のアンドロゲン受容体が活性化され、ミトコンドリア脂肪酸β酸化の律速酵素CPT1のアップレギュレーション、酸化ストレスの増加、最終的にはミトコンドリアの変性と肝毒性につながるという仮説が立てられている(98)。

ボタニカルサプリメント

伝統的な漢方薬は、植物性化合物（アスピリンやモルヒネなど）と現代の植物性栄養補助食品に基づいている現代医学で使用される薬の両方の前駆体であると言うことができる。ハーブや植物製品は、これらの自然な（すなわち、植物の根、葉、または樹皮から派生した）物質は、最古の治療法の一つであったという事実を考えると、人気を維持している。国民健康と栄養検査調査2003-2006の一環としてCDCによって発表された推定値は、成人の20%が少なくとも1つの植物成分（102）を含むサプリメントを使用していることを報告した。これらの物質を摂取する共通の動機は、「全身の健康を改善したい」というものである(3)。したがって、米国食品医薬品局は、植物の大部分を栄養補助食品として規制しており、特定の病気の治療や予防のために開発された医薬品としてではない(103)。植物の使用は、禁煙とより高い自己申告健康と相関している(3)。驚くべきことに、患者はプライマリケア医にハーブサプリメントの使用を報告しないことが多く(104)、多くの植物性サプリメントが処方された薬と相互作用する可能性があることが懸念される。それ自体、植物の生理活性成分は、入院を必要とする急性の副作用を持つことができる。このレビューでは、最も一般的な植物およびハーブサプリメントの急性副作用とハーブ-薬物相互作用について説明する。

植物由来のため、植物性サプリメントは有機化合物の混合物で構成されている。これらの化合物のほんの一部だけが、作用の治療および/または毒性のメカニズムを有する活性化合物の小さなサブセットで、生物学的に活性である。表1は、一般的に使用され、研究されている植物性サプリメント、その主要な活性成分、典型的な使用法と用量、報告されている副作用のリストを示している。

表1.　選択された植物の使用法と用量情報

植物	学名	人気のある用途	アクティブコンポーネント	典型的な用量（^-1日目）^a
エキナセア	エキナセア属（9つの既知の種）	免疫賦活剤	チコール酸、アルキルアミド	900〜1000 mg（124）
ニンニク	ニンニク	酸化防止剤; 降圧薬	アリシン、アデノシン	新鮮な4000mg; 600〜900 mgの粉末（124）
イチョウ葉	イチョウ葉	記憶力の改善; 血圧を下げる	テルペノイド（ギンコライド）	120〜600 mg（125）
人参	高麗人参	健康全般; 抗ストレス	ジンセノサイド	150〜200 mg（124）
緑茶抽出物	ツバキsinensis	抗増殖性; 酸化防止剤	カテキン（ECGC、ECC）	1300mg（カテコール）（126）
ノコギリヤシを見た	セレノア・レペンス	良性前立腺肥大症の治療	さまざまな植物ステロール	100〜900 mg（127）
セントジョンズワート	オトギリソウ	抗うつ剤	ハイパーフォリン、ヒペリシン	900〜1800 mg（128）
オオアザミ	マリアアザミ	DILI; 高コレステロール	シリマリン	160〜800 mg（129）
カバカバ	Piper methysticum	不安を軽減する	カヴァラクトン	45〜1200 mg（108）
ブラックコホシュ	Cimicifuga racemosa、Actaea racemosa	閉経後の症状の緩和	トリテルペン配糖体	6.5〜160 mg（130）
バレリアン	バレリアナオフィシナリス	不安を軽減する	Valepotriates（テルペンアルコール）	1500 mg（131）
ヨヒンベ	パウシニスタリアヨヒンベ	刺激; 勃起不全治療	ヨヒンビン	30〜50 mg（132）
ゴールデンシール	Hydrastis canadensis	風邪/呼吸器感染症の治療; 月経の合併症を軽減します	ヒドラスチン、ベルベリン	750〜6000 mg（124）

a記載されている用法・用量の例は、臨床試験や医療情報サイト（記載されている場合）からのものであり、推奨されている用法・用量ではない。用法用量は用途によって異なる場合がある。

他の化合物（医薬品、喫煙など）との同時暴露やハーブサプリメントの異質性は、たとえサプリメントの用量が報告されていても、臨床例における毒性メカニズムの判定を困難にすることがよくある。そのため、植物に直接起因する副作用の報告は一般的にはまれである(105)。ほとんどのそのようなケースでは、効果は軽度（例えば、吐き気、疲労、頭痛）である。しかし、より深刻な臨床例は、最も頻繁に薬物誘発性肝障害（DILI）とその関連メカニズム、すなわちミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、および胆汁酸のホメオスタシスの変化の一般的なカテゴリに該当する副作用に関連する、登場している。

ブラックコホシュ（Cimicifuga racemosa）は、更年期女性における黄疸および肝不全と関連している（106）。生検サンプルの免疫組織化学は、病理学的な酸化ストレスを明らかにした。これらの結果は、ラットの更年期モデルにおけるC. racemosa処理によるミトコンドリア活性酸素種の増加とカタラーゼ活性の低下を示す生体内試験のデータと一致している(107)。

同様に、カバ・カバの多くの症例報告では、肝臓毒性の詳細が報告されており、時には移植を必要とすることもある（(108)でレビューされている）。カヴァカヴァの肝臓毒性のための候補のメカニズムは、グルタチオンの枯渇（酸化ストレスの増加）とシクロオキシゲナーゼ（ミトコンドリアの機能不全）の阻害が含まれている（109）。

ノコギリヤシの使用は胆汁性肝炎と関連している;その後の胆汁分泌の変化は膵炎と関連している(110)。特定のメカニズムは仮説が立てられていないが、エキナセアを摂取した急性肝不全患者にも胆汁性症状が見られた(111)。

バレリアンの使用は黄疸を誘発したが、57歳の男性ではステロイドの投与で改善した(112)。症例報告は、植物の使用に続く他の非肝疾患の症状の様々な提示している。

ワークアウトセッションの前にヨヒンベを取ってボディビルダーは、ヨヒンビンの交感神経特性（113）と一致する、頻脈と高血圧と発作に苦しんだ。

ミルクアザミを服用している68歳の女性は、増悪したヘモクロマトーシス（鉄過多）の症状を呈したが、サプリメントの服用を止めると消失した。しかし、この患者は遺伝的にヘモクロマトーシスの素因を持っており、医師はミルクアザミの使用停止と同時に、過剰な鉄分を脾臓摘出術で除去した(114)。

高麗人参の使用は64歳の男性の一過性虚血発作に関与していたが、その機序については評価されていない(115)。

その他の心血管系のアウトカムでは、ブラックコホシュは59歳の女性で観察された徐脈に「おそらく責任がある」と考えられている。遅い心拍数は、ブラックコホシュの副作用として報告されている(116)。ブラックコホシュ中に同定された化合物が多種多様であるため、メカニズムを解明することは困難であるが、上記の事例研究の著者は、ブラックコホシュがセロトニン受容体の活性化を介して心拍数を調節していると推測しており、実験結果と一致している(117)。

ニンニクとイチョウ葉の両方の使用は、過剰出血のいくつかの症例に関与している。例えば、71歳の男性は、手術前のニンニクの耽溺的な摂取に起因する持続的な手術出血を有していた(118)。さらに、熟成ニンニク抽出物は血小板凝集を阻害する(119)。銀杏葉の有効成分であるギンコライドBは血小板凝集因子を阻害することが示されており、銀杏葉を摂取している男女では自然出血が認められている(120)。

上記の結果と比較して、潜在的なハーブ-薬物相互作用については、より多くのことが知られている。植物に含まれる薬理学的に活性な化合物は、薬物と同様に、代謝酵素の基質である。そのため、関連する代謝酵素の誘導または抑制は、薬物の薬物動態に影響を与え、医療提供者による禁忌を保証することがある。

試験管内試験研究では、チトクロームP450（CYP）発現（121-123）を誘導する上でいくつかの植物の間で共通のメカニズムとして、プレグナンX受容体（PXR）とアリール炭化水素受容体（AhR）の活性化が示唆されている。臨床試験は、酵素特異的プローブの併用投与により、このようなハーブと薬物の薬物動態相互作用とその酵素的標的を同定することを目的としている。研究対象としては、CYP酵素、有機アニオントランスポーター（OAT）タンパク質、P-糖タンパク質（P-gp）ATP結合カセットトランスポーターなどが挙げられる。表2は、ヒトボランティアの臨床研究から、いくつかのよく特徴づけられたハーブと薬物の相互作用の代表的なリストを示している。

表2 注目すべき薬物動態学的ハーブ-薬物相互作用

酵素	植物	用量（^-1日目）、期間	調査; 効果^B

CYP3A4	ゴールデンシール	600 mg、12日	CsA; 抑制（133）
	エキナセア	1600 mg、8日	MDZ; 肝臓3A4の誘導、腸3A4の阻害（134）
	セントジョンズワート	いろいろ	さまざまな; 誘導（135）
	人参	2000 mg、28日	MDZ; 誘導（136）
	緑茶抽出物	800 mg、4週間	ブスピロン; 抑制（137）

CYP2D6	ゴールデンシール	2700 mg、28日	デブリソキン; 抑制（138）
CYP2D6		3210 mg、14日	デブリソキン; 抑制（139）

CYP1A2	エキナセア	1600 mg、8日	カフェイン; 抑制（134）
		1600 mg、28日	カフェイン; 阻害（p = 0.07、臨床的に関連性なし）（140）
	カバカバ	1000〜4000 mg、6年以上（30日間の中止後の分析）	カフェイン; 抑制（141）

CYP2E1	ニンニク	1500 g、28日	CZX; 抑制（142）
CYP2E1	カバカバ	2000 mg、28日	CZX; 抑制（138）

CYP2C19	イチョウ葉	280 mg、12日	OPZ; 誘導（遺伝子型効果）（143）
CYP2C19	セントジョンズワート	900 mg、14日	S-メフェニトイン; 誘導（遺伝子型効果）（144）

CYP2C9	オオアザミ	420 mg、14日	ロサルタン; 阻害（遺伝子型効果）（145）
	ゴールデンシール	900 mg、14日	ロサルタン; 抑制（146）
	エキナセア	1600 mg、8日	トルブタミド; 抑制（134）

OATP1A2	緑茶抽出物	637 mg、14日	ナドロール; 抑制（147）

P糖タンパク質	ニンニク	1200 mg、21日	サキナビル; 誘導（148）
	イチョウ葉	360 mg、14日	タリノロール; 抑制（149）
	セントジョンズワート	2000〜4000 mg、14日	ジゴキシン; 誘導（150）

aMDZ：ミダゾラム;CZX：クロルゾキサゾン;OPZ：オメプラゾール;CsA：シクロスポリンA。

b遺伝子型効果。高効率代謝系では効果が認められるが、低効率代謝系では効果が認められない。

結論

顧客の健康や幸福度を向上させるために摂取した栄養補助食品や栄養補助食品の市場は莫大なものになっている。しかし、これらは必ずしもすべての人にとって安全なものではない。通常の医薬品と同様に、生理的または薬理学的効果をもたらす有効成分を含むサプリメントも、影響を受けやすい人には副作用を引き起こす可能性がある。重篤な医学的転帰を避けるためには、副作用や潜在的な相互作用にもっと注意を払う必要がある。使用者および医師は、これらの物質を含むレジメンを開始したり、助言したりする前に、最新の文献を参照すべきである。医療提供者は、一般人口の大部分が栄養補助食品を服用していることを認識すべきである。したがって、医療提供者は、最適な医療を提供するために、患者にサプリメントの摂取量についての情報を求めるべきである。