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要旨
動物実験やヒト実験を開始する際には、種間の用量外挿の概念を理解することが重要である。動物実験からヒト実験への用量変換のための種間アロメトリックスケーリングは、臨床薬理学の中で最も議論の多い分野の一つである。
アロメトリック・アプローチでは、動物の体重に伴う体表面積の違いを考慮しながら、種間での治療薬の投与量を外挿している。本総説では、種間の投与量の換算とアロメトリックスケーリングを用いた臨床試験開始用量の推定についての基本的な情報を提供する。また、ヒト換算用量に基づく非経口製剤の注射量の算出方法についても解説している。
キーワード計算、臨床試験、実験、外挿、非経口、種、開始用量、翻訳
序論
投与目的に関わらず、安全で効果的な薬物投与が必要である。特定の種では、特定の薬剤の初期投与量が得られない場合がいくつかある。そのため、動物やヒトを対象とした研究、実験、臨床試験では、そのような薬剤の投与開始用量を選択することが懸念されている。体重（mg/kg）だけに基づいて投与量をスケーリングするという一般的な認識は、正しいアプローチではないことを強調しなければならない。これは主に、種の生化学的、機能的システムが変化し、それによって薬物動態が変化するためである。したがって、動物からヒトへの投与量の外挿は、臨床試験の安全性を高めるために、体表面積、薬物動態、生理的時間を考慮する必要がある。初期投与量の評価には、因子別投与法、類似薬法、薬物動態学的誘導法、比較法の 4 つの方法が文献に記載されている[1]。 因子別投与法は経験的アプローチであり、前臨床毒性試験で得られた薬物の無観察有害影響レベル（NOAEL）を用いてヒト等価投与量（HED）を推定する。一方、薬物動態学的に誘導されたアプローチでは、種間の用量のスケーリングではなく、薬物活性を利用している[3]。 比較アプローチの場合、初期用量を決定するために異なる方法を用い、データを比較して最適化して初期用量を求める。
アロメトリックスケーリングとは、体表面積に対する用量の正規化に基づいて薬剤の投与量を交換する経験的アプローチである。このアプローチでは、種間の解剖学的、生理学的、生化学的過程に固有の特徴があることを前提としており、薬物動態や生理学的時間の差が生じる可能性があることをアロメトリックスケーリングで説明している[5,6]。肝代謝が少なく、分布量が少なく、腎経路で排泄される薬剤は、この方法による用量のスケーリングの理想的な候補である。米国食品医薬品局（FDA）の現在のガイダンスは、臨床試験における最大推奨開始用量（MRSD）を導出するためにアロメトリーを利用して薬剤の NOAELをスケーリングする。dose by factor approachに基づいている[7]。一般的に、MRSD は前臨床毒性試験から係数を適用して算出される[10]。 図 1 は、ヒトでの試験に参入する際の MRSDを算出するための 5 つのステップを示したものである。
最初のステップは簡単に言えば、動物種における。NOAELを決定し、次に NOAELを HEDに換算し、適切な動物種を選択し、安全性係数を適用し、最後に薬理学的に有効な用量に換算する。NOAEL（有意な副作用を引き起こさない最高用量レベル）は、安全な開始用量を決定するために適切な動物実験から得られた代表的な安全性の指標だ[7]。
ステップ 2では、動物種から適切なスケーリング係数を用いて、体表面積補正係数（すなわち、動物の体重に依存する。W0.67）に基づいて NOAEL 値を HEDに換算する[11]。
次のステップ3は、MRSDの計算に使用する最も適切な動物種の選択である。一般的に、ヒトのリスクを決定するためには、HEDが最も低い動物種が最も感受性が高いと考えられ、通常は動物種が選択される[12]。 しかし、動物種間での薬物動態パラメータの変化を考慮することで、より正確さを増すことが可能である。一方で、副作用に対してより敏感な特定の動物もまた、適切な種となり得る。
ステップ4では、最初のヒトへの投与の安全性を高めるために、HEDを係数値10で除算する。この安全性係数は、ヒト種と動物種との間の生理学的および生物学的プロセスの違いを説明するためのものである。
ステップ5の最終段階では、得られた値をヒトにおける薬理学的に有効な用量に換算する。
図1
ヒトを対象とした試験における開始用量を推定するための5つのステップを模式的に示している。
表1 体表面積*に基づく人間の等価用量計算
投与量のスケーリングのポイント
- 体の大きな動物は代謝率が低い
- 大きい動物の生理過程は遅い
- 大型の動物では、体重に応じて投与量を小さくする必要があった。
- アロメトリーは種間の生理的時間の差を計算する
- 大人の用量を子供に変換するためにアロメトリックスケーリングを適用しないでほしい。
投与量の計算と例
因数分解法では、動物とヒトの用量を換算するために、代謝量の差を考慮した体表面積の指数（0.67）を適用している。したがって、HEDは次の式で求められる。
HED (mg/kg = Animal NOAEL mg/kg) × (Weightanimal [kg]/Weightuman [kg])(1-0.67) 式 (1)
例えば、新規に開発された薬物の場合、ラットの体重が約 150 gの場合の NOAEL 値は 18 mg/kg である。ヒトでの試験開始用量を計算するには、式1を使用する。
HED（mg／kg=18×（0.15／60）（0.33）=2.
したがって、60kgのヒトの場合、投与量は150mgである。このHED値をさらに10の係数で割ったものが、ヒト試験への初期投与量は15mgである。
投与量は体重と同じように関係しているが、体重だけが投与量計算の尺度に影響を与える要因ではない。補正係数（Km）は、種の平均体重（kg）を体表面積（m2）で割って推定される。例えば、ヒトの平均体重は60kgで、体表面積は1.62m2である。したがって、ヒトのKm係数は、60を1.62で割った値が37となる[表1]。各種動物種のKm因子値[表1]を用いて、HEDを次のように推定する。
HED（mg／kg）=動物のDes（mg／kg）×（動物のKm／ヒトのKm） 式(2) のように推定する。
各種のKm係数は一定であるため、計算を簡単にするためにKm比を使用する。したがって、式2は次のように修正される。
HED (mg / kg) = 動物は (mg / kg) × Km比式(3)
表1に示すKm比値は、ヒトのKm因子を動物のKm因子で割った値、またはその逆の値を用いることで容易に求めることができる。例えば、ラットのKm比値は、37（ヒトのKm因子）を6（動物のKm因子）で割ると6.2,0.162となる。このように、通常、HED値(mg/kg)を得るためには、動物の投与量(mg/kg)を表1に示すKm比で割るか、または乗算することができる。例えば、ある薬剤の場合、ラットのNOAELは50mg/kgである。式3を用いて、動物の投与量に表1に示すKm比の値を乗算または除算することにより、HEDを算出する。したがって、ラットの投与量（50 mg/kg）を6.2で割るか,0.162を乗算すると、HEDは-8.1 mg/kgとなる。
しかし、km係数は動物種によって異なり、体重が増加するにつれて種内ではW2/3に比例して増加することに留意しなければならない。例えば、ラットの場合、km値は5.2（100gラット)6（150gラット)7（250gラット）と様々である。したがって、ラットのNOAELの薬剤を平均体重250gで50mg/kgとした場合のHEDの計算は以下のようになる。
HED(mg/kg)=50(mg/kg)×画像、イラスト等を格納した外部ファイル。
JBCP-7-27-g003.jpg=9.5 mg/kg（ヒト）とする。
平均体重150gのラットの標準的なkmファクター値6を用いた場合[表1]、投与量は以下のように変化する。
HED(mg/kg)=50(mg/kg)×画像・イラスト等を格納した外部ファイル。
JBCP-7-27-g004.jpg=8.1 mg/kg（ヒト）。
動物またはヒトの投与量の単位（mg/kgからmg/m2への換算）は、Km係数（表1）を用いて次のように換算する。
mg/m2 = Km × mg/kg 式(4)
ただし、外用剤、経鼻剤、皮下剤、筋肉内投与の薬物および分子量が、100,000 ダルトンを超える非経口投与の蛋白質については、mg/m2に基づく種間の換算はサポートされていない。
動物等価用量（AED）は、HEDの推定と同様に、体表面積に基づいて、ヒトの用量（mg/kg）を表2のKm比で除算または乗算することにより算出することができる。AED は、式 3を少し修正して以下のように算出する。
表2 体表面積*に基づく動物換算用量計算
AED（mg/kg）=ヒトは（mg/kg）×Km比式(5)
例えば、ある薬剤のヒトにおける最大投与量が10mg/kgの場合、HEDに6.2を乗算するか,0.162で割ってAEDを算出し、AEDは62mg/kgとなる。
非経口投与の場合、HED換算（mg/kg）も体表面積正規化に基づいて算出される。換算は、適切な種における。NOAELを換算係数で割ることで行うことができる。種別、部位別およびゲージサイズ別の最大注入量のガイドラインを表 3にまとめた。非経口製剤の注入量は以下の式で算出される。
表 3 最大注入量のガイドライン（種、部位、場所、ゲージサイズ別）※1
製剤（例えばナノ粒子）の濃度が10mg/mL、AEDが62mg/kg、ラットの体重が250gで腹腔内投与されたとする。
今回観察された注入量（1.55 mL）は、ラットの腹腔内経路による最大注入量（5～10 mL）を大きく下回っており、注入部位は左下四分儀であった[表3]。
結論
投与量の推定には、常に種間の薬物動態と薬力学の違いを慎重に考慮する必要がある。アロメトリックスケーリングは、研究、実験、臨床試験中に科学者が種間で用量を交換するのを支援する。本レビューで説明した異なる式は、種間の用量外挿に使用することができる。アロメトリックスケーリングは一般的に種間の用量変換に使用され、種内では好ましくない。
A simple practice guide for dose conversion between animals and human