ビタミンD毒性-臨床的観点からの考察
Vitamin D Toxicity–A Clinical Perspective

Vitamin D Toxicity–A Clinical Perspective

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32255467

Front Endocrinol (Lausanne).2018; 9: 550.

2018年9月20日オンライン公開doi:10.3389/fendo.2018.00550.

pmcid:pmc6158375

PMID:30294301

Ewa Marcinowska-Suchowierska,1,*Małgorzata Kupisz-Urbańska,1Jacek Łaszkiewicz,2Paweł Płudowski,3andGlenvilleJones4

要旨

ビタミンD中毒（VDT）;（ビタミンD中毒またはビタミンD過剰症とも呼ばれる）の臨床症状として、錯乱、無気力、反復性嘔吐、腹痛、多尿、多飲、脱水が最もよく指摘される。ビタミンD中毒とその臨床症状である高カルシウム血症は、ビタミンDの長期過剰摂取、ビタミンD代謝経路の異常、または活性型ビタミンD代謝物を局所的に産生する疾患の併発が関係している。

ビタミンD中毒はまれな疾患だが、速やかに発見されなければ、健康への影響は深刻である。

外因性（異所性）および内因性ビタミンD中毒の多くの形態が存在する。外因性ビタミンD中毒は、通常、ビタミンDの薬理学的製剤を不注意または不適切に極めて大量に摂取することによって引き起こされ、高カルシウム血症に関連する。

血清25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D] 濃度が150 ng/ml (375 nmol/l)を超えるものは、ビタミンDの過剰摂取によるビタミンD中毒の特徴である。

内因性ビタミンD中毒は、肉芽腫性疾患や一部のリンパ腫では活性型ビタミンD代謝物である1,25(OH)2Dの過剰生成から、特発性乳児高カルシウム血症ではその代謝物の分解低下から発症すると考えられる。内因性ビタミンD中毒は、ウィリアムズ・ボーレン症候群などの先天性疾患における25(OH)Dおよび1,25(OH)2Dの過剰生産から発症することもある。

日常診療における臨床検査では、一般人に推奨され安全と考えられている量であっても、ビタミンDの摂取によって引き起こされる無症状の高カルシウム血症が見つかることがある。この現象は、ビタミンDに対する過敏症と呼ばれ、ビタミンDの代謝異常が反映されている。

研究者たちは、ビタミンD中毒を説明するために多くのプロセスを提案してきた。例えば、1,25(OH)D濃度の上昇につながる1α-水酸化酵素の活性上昇や24-水酸化酵素の活性阻害、ビタミンD受容体の数の増加、ビタミンD結合タンパク質の飽和などが挙げられる。

ビタミンDに関連する健康効果に対する一般市民の意識の高まりは、年齢や体重に応じたビタミンDの自己投与、あるいは定められた摂取上限値以上のビタミンDの自己投与によるビタミンD中毒のリスクを高めるかもしれない。その結果、高ビタミンD血症による高カルシウム血症の発生率が増加する可能性がある。

キーワード　ビタミンD、25(OH)D、毒性、臨床症状、マネジメント

はじめに

ビタミンDは、骨とカルシウムの健康維持に重要な役割を果たすプロホルモンである。ビタミンDの欠乏は、低カルシウム血症や骨のミネラル化の欠陥につながる。また、多くの論文で示唆されているように、ビタミンDの欠乏は、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、がん、メタボリックシンドロームなどの骨格外合併症のリスク増加とも関連している。ビタミンD欠乏症（25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D] 濃度<20 ng/ml; <50 nmol/l）と不足症（25(OH)D濃度21-29 ng/ml; 52.5-72.5 nmol/l） はともに蔓延していて公衆衛生のグローバルな問題である(1)。ビタミンD欠乏症とそれに関連する健康問題への意識の高まりから、ビタミンDは人気のサプリメントとなり、その使用量は著しく増加している。一般市民がビタミンDサプリメントを摂取する機会が増え、医学的なモニタリングなしに治療量（超高用量を含む）を処方されることが増えた結果、ビタミンD中毒（ビタミンD中毒）としても知られる高カルシウム血症の症状を伴う外因性高ビタミンD症のリスクが高まっているかもしれない（2）。本稿では、過剰摂取によるビタミンD中毒の問題点を紹介するとともに、ビタミンDに対する過敏症の問題点を解説する。ビタミンD中毒に関する既存の知見は、逸話的な事例報告、事故による中毒、動物実験に基づいている。倫理的な理由から、ヒトでビタミンD中毒を実験的に分析することは不可能である。

ビタミンD中毒の定義と発生頻度について

ビタミンDの過剰摂取によるビタミンD中毒（ハイパービタミノーシスD）は、重度の高カルシウム血症を特徴とする臨床症状で、長期に渡って持続し、深刻な健康被害をもたらすことがある（3）。

高カルシウム血症を伴うビタミンD過剰症は、ビタミンDの大量投与やビタミンD代謝物[25(OH)D、1,25(OH)2D]を無制限に使用した後に発症する。臨床症状によっては、ビタミンDアナログ（外因性ビタミンD中毒）を使用した結果、高ビタミン血症が発症することもある。高カルシウム血症を伴う高ビタミンD症は、肉芽腫性疾患、リンパ腫、特発性乳児高カルシウム血症（IIH）（内因性ビタミンD中毒）において、1,25（OH）2Dの過剰産生の結果として現れることもある(3).

健康な人の場合、外因性ビタミンD中毒は通常、ビタミンDメガドースの長期使用（数ヶ月）によって引き起こされるが、皮膚を太陽に異常にさらすことや多様な食事をすることによって引き起こされることはない。人体は、紫外線B線によって皮膚で生成されるプレビタミンD（タキステロールとルミステロール）の量を調節することができる。一般的に、多様な食事で大量のビタミンDを摂取することはできず、ビタミンDを含む食品の強化は控えめである(4)。ビタミンDの過剰摂取による外因性ビタミンD中毒は、25(OH)D濃度が著しく上昇し（150ng/ml以上）、重度の高カルシウム血症と高カルシウム尿症を伴い、副甲状腺ホルモン（PTH）活性が非常に低いか検出されないことで診断される（4）。高カルシウム尿と高カルシウム血症は、ビタミンD中毒の最初の測定可能な症状である。ビタミンD中毒患者の1,25(OH)2D濃度は、血清中のカルシウム濃度が高くなるとPTH活性が抑制され、基準範囲内、わずかに増加または減少（頻度は低い）することがある。1,25(OH)2Dは、1α-ヒドロキシラーゼ活性の阻害と24-ヒドロキシラーゼ活性の亢進の両方によってダウンレギュレーションされる(3)。

副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、骨軟化症、末期腎不全などの低カルシウム血症疾患の治療に用いられるパリカルシトールやドキセルカルシフェロールなどの1α,25（OH）2Dまたは他の1α-水酸化ビタミンDアナログ[1α（OH）D]を過剰摂取する患者に外因性ビタミンD中毒が生じる場合がある。これらの場合、高カルシウム血症は、25(OH)D濃度とは関係なく、薬理学的ビタミンD剤の使用による治療の副作用であり、1,25（OH）2D濃度値は上昇する（3、5）。

内因性ビタミンD中毒のリスクの増加は、IIH患者だけでなく、肉芽腫形成性疾患やリンパ腫においても、臨床的に重大な問題である。これらの疾患では、患者はビタミンDに対して過敏であり、ビタミンD補充後やビタミンDを多く含む食品、あるいは無秩序な日光浴後にも、高カルシウム血症を伴う1，25（OH）2D濃度の上昇が生じることがある（3）。ウィリアムズ・ボーレン症候群の患者もビタミンDに対する過敏症に注意が必要だが、この疾患では25(OH)Dと1,25(OH)2Dの濃度値はいずれも正常または高値であり、病態生理学は不明であることが多い。サルコイドーシス、結核、ハンセン病、真菌症、小児皮下脂肪壊死症、巨細胞性多発筋炎、ベリリウム病などの肉芽腫性疾患では、内因性ビタミンD中毒は、活性化マクロファージによる1,25（OH）2Dの腎外合成異常と関連している（3、6）。リンパ腫では、ビタミンD中毒の病因は複数あり、異質であり、まだ十分に認識されていない(7)。IIHでは、25(OH)Dと1,25(OH)2Dの両方を分解する酵素である24-水酸化酵素（CYP24A1）活性の機能障害により、制御不能な重症高カルシウム血症と関連した結果が生じる（8）。IIHは、小児期早期に発見されることもあれば、診断されずに成人期まで続くこともある(9)。最近発見されたIIHのもう一つの原因は、腎臓のナトリウム-リン酸共輸送体（NaPi-IIA）をコードする遺伝子であるSLC34A1の欠損であり、高カルシウム血症はFGF-23のダウンレギュレーションの間接的症状である（10）。内因性ビタミンD中毒では、高カルシウム血症は1,25(OH)2D濃度の上昇に関係し、一方、ビタミンDの過剰摂取によるビタミンD中毒（外因性ビタミンD中毒）では、高カルシウム血症は高25（OH）D濃度の結果である（5）。

ビタミンD中毒の有病率は不明である。ビタミンDを含むサプリメントの摂取量の増加や、一般集団におけるCYP24A1変異（8-10）の有病率に関する最近の情報（出生数33,000人のうち1人に起こると推定される）（11）の結果、ビタミンD中毒の発生率は増加すると考えられる。

過去には、外因性ビタミンDTは、主に食品強化に関連するまれな副作用と考えられていた。1930年代から1950年代にかけて、米国と英国の公衆衛生担当者は、牛乳やその他の食品にビタミンDを定期的に強化することを推奨した（4）。この政策は、当初は小児の栄養性くる病を予防するための効果的な公衆衛生戦略として、その後、国民の一般的な健康状態を改善するための介入として実施された（4）。

1940年代、結核や関節リウマチなどの慢性疾患の治療法として、ビタミンDの大量投与（20万〜30万IU/日）が有効であると考えられていた。このようにして治療された患者の一部に高カルシウム血症が認められたため、個々の医師は大量投与を中止し、ビタミンD中毒の症状は数ヶ月後に消失した（4、12）。しかし、これらの臨床観察は、ビタミンD中毒の可能性を医師に警告するものだったが、その後、ビタミンDの大量投与の習慣は全国的に中止された。これらの観察結果は、1950年代まで続いた食品などのビタミンD強化に影響を与えることはなかった(4)。1950年代、英国を中心に顔面異常、上弁膜症性大動脈弁狭窄症、精神遅滞、高カルシウム血症を呈する乳児の症例が数例報告された。その後、英国だけでなく他のヨーロッパ諸国でも高カルシウム血症が報告されるようになった(13)。

英国王立医学会と英国小児科学会は、予想外の原因不明の高カルシウム血症発生率の増加を、ビタミンD強化食品からのビタミンDの過剰摂取に関連付けた（当時はビタミンDを測定する信頼できる評価法がなく、ビタミンDの食事摂取量の信頼できる推定値も存在しなかった）。英国王立医師会は、この現象に対する強力な証拠を提示できなかった（彼らは、妊娠中のネズミに高用量のビタミンDを投与したところ、異形、大動脈弁狭窄、高カルシウム血症の仔が生まれたという文献を主な根拠として結論を出している）。英国小児科学会は、1日のビタミンD摂取量が1,500-1,725IUの乳児の孤立したケースにのみ高カルシウム血症を記録している。そのため、英国政府は、ビタミンD食品の強化や一般市民へのビタミンDサプリメントを厳しく規制した（4,13）。しかし、今にして思えば、Williams-Beuren症候群やサルコイドーシスに罹患した幼児では、ビタミンDに対する過敏性から高カルシウム血症が生じたと思われる(4)。しかし、そのうちの相当数の症例では、高カルシウム血症はビタミンDの1日当たりの過剰摂取によるものであったと考えられる。その後、米国でビタミンD中毒が観察され、ビタミンD強化牛乳を飲むと8人の患者に高ビタミン血症が見られた。地元の酪農家で生産された牛乳を分析したところ、1クォートあたり標準的な400IUではなく、最大232,565IUの過剰なビタミンD強化が確認された（14）。この事件をきっかけに、世界中の自治体で牛乳の強化が禁止され、医師にビタミンD中毒の可能性を警告するようになったが、この懸念は現在も続いている（14）。

医学研究所（IOM）（15）と内分泌学会（14）は、過去10年間に発表した声明で、急性ビタミンD中毒は文献上極めてまれであり、血清25（OH）D濃度が150ng/ml（375nmol/l）を超える必要があり、カルシウム摂取量などの他の因子が高カルシウム血症とビタミンD中毒発症リスクに影響する可能性があると結論付けた。ビタミンD中毒の追加的な危険因子にかかわらず、多くの研究が、ビタミンDがおそらく最も毒性の低い脂溶性ビタミンの一つであり、ビタミンAよりもはるかに毒性が低いという証拠を提供した(4)。Dudenkovら（2）は 2002年から2011年にかけてMayo Clinicで行われた20,000件以上の血清25(OH)D測定を調査し、高カルシウム血症の存在によって示されるビタミンD中毒の有病率を決定した。その結果、血清25(OH)D濃度が50ng/ml以上（75nmol/l以上）の人の数は、その間に20倍も増えていた。しかし、25(OH)D濃度が比較的高い場合は、血清カルシウム濃度が正常であることが一致していた。高カルシウム血症と診断されたのは、25(OH)D濃度が364 ng/ml (910 nmol/l)の患者1人だけであった。Pietrasら(16)は、臨床現場において、健康な成人が2週間に1回50,000IU（約3,300IU/日相当）のビタミンD2を最長6年間摂取した場合、ビタミンD中毒を示すことなく40〜60ng/ml（100〜150nmol/l）の25（OH）D濃度を維持したと報告した。これらの結果は、Ekwaruら(17)が、カナダの成人が1日20,000IUまでのビタミンD3を摂取した場合、25(OH)D濃度が60ng/ml（150nmol/l）まで有意に上昇したが、毒性は認められなかったという観察と一致している。

急性期ビタミンD中毒のプロセス

ビタミンDの過剰摂取に起因するビタミンD中毒は、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、25（OH）Dの150ng/ml以上（375nmol/l以上）の上昇、通常は正常かわずかに上昇した1,25（OH）2Dの濃度を特徴とする。

10年前、Jones(18) はビタミンD中毒のメカニズムについて3つの主要な仮説を提示した。3つとも、ビタミンD代謝物の濃度が上昇し、標的細胞の核にあるビタミンD受容体（VDR）に到達し、遺伝子発現の誇張を引き起こすというものである。ビタミンD中毒を説明する3つの仮説は、以下の通りである。

1. 毒性は、活性型ホルモンである1,25(OH)2Dの血清濃度が上昇し、細胞内濃度が上昇することによって媒介される。この仮説は強く支持されてはいない。ビタミンD中毒で1,25(OH)2D濃度の上昇を報告したのは、Selbyら(19)の1研究のみである。他の多くの研究では、1,25(OH)2D濃度は正常かわずかに上昇する程度であった。
2. 1,25(OH)2Dは、ビタミンD結合タンパク質（VDBP）に対する親和性が低く（20）、VDRに対する親和性が高いため、転写シグナル伝達機構にアクセスできる重要なリガンドとなる。ビタミンD過剰症では、様々なビタミンD代謝物、特に25(OH)Dの濃度が著しく上昇し、VDBPの結合能が飽和するため、他のビタミンD代謝物が細胞核に侵入することが可能となる。様々なビタミンD代謝物の中でも、高濃度の25(OH)DはVDRとの親和性が最も高く（用量依存的な効果）、そのため高血清濃度の特定の代謝物はそれだけで転写を刺激する（20、21）。
3. ビタミンDの摂取は、ビタミンD自体の濃度を上昇させ、他の多くのビタミンD代謝物、特に25(OH)Dの濃度を上昇させる。ビタミンD過剰症では、ビタミンD、25（OH）D、24，25（OH）2D、25，26（OH）2D、25（OH）D-26，23-ラクトンなどのビタミンD代謝物の濃度が著しく上昇する（22）。異常に増加したビタミンD代謝物の濃度はVDBPの結合能力を超え、遊離の1,25(OH)2Dの放出を引き起こす。後者の活性代謝物は拡散によって標的細胞に入り、VDRを介して作用する。

これら3つの仮説のうち、25(OH)Dと遊離1,25(OH)2Dの濃度が異常に高いことが最も信頼できるが、その概念すら証明されていない（18、20）。

動物モデルを用いた様々な試験管内試験および生体内試験の研究から、仮説3で示唆されたビタミンD中毒のメカニズムはあり得ないと思われる。例えば、1α-水酸化酵素を欠き、1,25(OH)2Dを合成できないCYP27B1ノックアウトマウスは、野生型対照と同程度のビタミンDを投与してもビタミンD中毒を発症した(23).したがって、この文献は、ビタミンD中毒にはメカニズム2が関与しており、その結果、血清25(OH)D濃度はビタミンD中毒のリスクを正確に示すバイオマーカーであるという概念を支持する(24)。

ビタミンD中毒のサインと症状

ビタミンD中毒の臨床症状は多岐にわたるが、主に高カルシウム血症と関連している(3,5)。

ビタミンD中毒の症状は、他の高カルシウム血症状態と類似している場合があり、集中力の低下、混乱、無気力、眠気、抑うつ、精神病、極端な場合には昏睡などの精神神経症状が含まれる。ビタミンD中毒の消化器症状としては、反復性嘔吐、腹痛、多飲多尿、食欲不振、便秘、消化性潰瘍、膵炎などがある。心血管系症状としては、高血圧、QT間隔の短縮、STセグメント上昇、心電図上第1度心ブロックを伴う徐脈性不整脈などがある。腎症状としては、高カルシウム尿を最も早い徴候として、多尿、多飲、脱水、腎石灰化、腎不全がある。その他、高カルシウム血症によるビタミンD中毒の症状として、帯状角膜症、難聴、有痛性関節周囲石灰沈着症などがある（25、26）。

ビタミンD中毒の診断

ビタミンD中毒の診断は、臨床的に判断することができる。ビタミンD中毒の早期診断には、詳細な臨床歴と薬歴が必要である。ほとんどの患者のビタミンD中毒は、骨粗鬆症、副甲状腺機能低下症、低リン血症、骨軟化症、腎性骨異栄養症の治療で投与されたビタミンDの過剰投与や投与間隔が長すぎたことが原因である。現在、ビタミンDは多くの疾患の治療薬として普及しているため、健康な人でもビタミンDの補給（治療用量の使用を含む）が主流になっている。一般医は、治療量のビタミンDまたはその代謝物を補給した患者におけるビタミンD中毒の症状に注意を払うべきである。高カルシウム血症が発症する場合、肉芽腫性疾患やリンパ腫の患者は、活動性の高い疾患が蔓延している。そのような場合、検査でビタミンD中毒の診断が明らかになる（3,5）。

ビタミンDまたは25(OH)Dの過剰摂取による症候性外因性ビタミンD中毒患者の検査所見（高カルシウム血症以外）は、PTHの抑制（無傷）、25(OH)D濃度>150 ng/ml（>375 nmol/l ）、1，25（OH）D濃度の正常または増加値を示す。

活性型ビタミンD代謝物（1,25(OH)2Dと1α-OHDの両方）を使用した治療の副作用として、外因性ビタミンD中毒は、PTH（無傷）の抑制、1,25（OH）2D濃度の上昇、25（OH）D濃度値の低下または正常値を示す検査所見を特徴とする。

肉芽腫性疾患やリンパ腫の併発による内因性活性代謝物中毒は、PTH（インタクト）の抑制、25（OH）D濃度の低下または正常、1，25（OH）2Dの上昇を特徴とする。

高カルシウム血症患者では、高リン酸血症はビタミンD中毒を示唆し、低リン酸血症は原発性副甲状腺機能亢進症を示唆する。後者はさらに、PTH活性の上昇と1,25(OH)2D濃度の上昇、しかし25(OH)D濃度は正常という特徴がある（3、23）。

急性ビタミンD中毒の治療

ビタミンDの3つの形態（ビタミンD、25(OH)D、1,25(OH)2D）のいずれかが、ビタミンD中毒を引き起こす可能性がある。ビタミンD2またはD3による毒性は、ビタミンDの代謝物[25(OH)Dまたは1,25(OH)2D]による毒性よりも管理しにくい。これは、ビタミンDが肝臓、筋肉、脂肪組織において脂溶性が高く、それに伴って貯蔵容量が大きいため、体内での半減期が長いことが一因である（18-22）。

したがって、ビタミンDの過剰摂取による高カルシウム血症は、理論的には、ビタミンDの投与を中止した後、18カ月まで続く可能性がある。それは、脂肪沈着物から蓄積されたビタミンDの放出が遅いためである。しかし、25(OH)Dと1,25(OH)2Dの体内半減期はそれぞれ15日、15時間と非常に短い。したがって、25(OH)Dの過剰摂取は数週間続く可能性があるが、1,25(OH)2Dに関するものは数日しか続かない（18、22）。

ビタミンD中毒の治療は、第一選択薬と第二選択薬からなる(3,25,27)。第一選択治療には以下のものがある。

• 1.ビタミンDサプリメントの中止と食事性カルシウムの摂取量の減少。肉芽腫性疾患、リンパ腫、IIHの患者は、日光などの紫外線B光源への曝露を避けることが推奨される。
• 2.脱水を是正し、腎機能を回復させるために等張塩化ナトリウム溶液の投与が推奨される。体積が回復・維持されればループ利尿薬を追加することができる。塩化ナトリウムとループ利尿薬の治療が長期にわたる場合、失われたナトリウム、カリウム、塩化物を補充することが重要である。
• 3.グルココルチコイド（GS）療法は、経細胞的な活性輸送過程を減少させることにより腸管カルシウム吸収を減少させ、カルシウムの尿中排泄を増加させることにより、血漿カルシウム濃度を低下させる。さらに、GS療法は肝ビタミンD代謝を変化させ、不活性代謝物の合成を優先させる。その治療は効率的であるが（ヒドロコルチゾン100mg/日または同等の用量のGSで血清カルシウム値は通常数日で正常値に戻る）、全身性（経口または非経口）GS療法の慢性使用は、残念ながら、二次性骨粗鬆症、骨壊死、筋力低下などの一般的有害事象を伴う。
• 4.カルシトニン（CT）、ビスフォスフォネート（BS）、またはその両方を使用する抗骨吸収療法は、1,25（OH）2Dの骨組織への直接作用により破骨細胞の骨吸収が増加した結果、高カルシウム血症となった重症例に有用である。CTとBSの反応は大きく異なる。CTは速やかに効くが、数日後に頻脈が起こる。BSは数日で効くが、効果は長期に持続する。実際，いくつかの報告によると、少なくとも小児では、BS（経口も含む）はビタミンD中毒の最も有効な治療法である。臨床的には、破骨細胞性骨吸収の亢進が起こるかどうかを知ることは不可能だが、著しい高カルシウム血症がある場合には、そうであると推測される。したがって、これらの化合物の使用は、破骨細胞性骨吸収が亢進している状態に限定することはできない。

ビタミンD中毒の二次治療には、以下のようなものがある。

• 5.フェノバルビタールは、肝ミクロソーム酵素の誘導により25(OH)D濃度を低下させ、ビタミンD中毒の治療薬として有用である(28)。
• 6.ケトコナゾールは、シトクロムP450、CYP27B1を阻害することにより、活性化単核細胞による1,25（OH）2Dの産生を非特異的に減少させるが、他の多くの重要なCYPを阻害するので長期使用は勧められない（29）。
• 7.アミノキノリン系薬剤（クロロキン、ヒドロクロロキン）は、肉芽腫性疾患において、未知のメカニズムで活性化単核細胞による1,25(OH)2D産生を低下させる(30)。
• 8.CYP27B1（1α-水酸化酵素）の特異的な阻害剤が開発されており、他のシトクロムP450含有酵素を阻害することなく、1,25(OH)2Dの生成を特異的に阻害するのに有用であると考えられる（31）。
• 9.リファンピンなどの薬剤によるCYP3A4を含む非特異的肝シトクロムP450酵素の誘導は、ビタミンD代謝物の24-水酸化経路からの代替異化運命をもたらし、IIH患者における過剰な1,25（OH）2Dの非特異的分解を可能にする（32）。

ビタミンDを長期間にわたって適度に摂取した場合の毒性の可能性

2011年のIOMレポートでは、高用量ビタミンD製剤の急性・短期間の限定投与に基づいてビタミンD摂取の上限値（UL）を議論するだけでなく、何年にもわたってビタミンDを補給する慢性投与も重視されている。急性毒性は、おそらく10,000IU/日を超えるビタミンDの投与によって引き起こされ、血清25(OH)D濃度が150ng/ml (>375nmol/l)を超えると思われる。このレベルは、IOMが推奨する4,000 IU/日のULを明らかに超えている。4,000IU/日を超える量を長期間（場合によっては数年間）投与し、血清25(OH)D濃度が50-150ng/ml (125-375nmol/l)の範囲になった場合、慢性毒性が生じる可能性がある（15）。

IOMは、血清25(OH)D濃度が50ng/mlを超えると有害な影響を及ぼす可能性を示唆するいくつかの関連研究を引用した。これらの影響には、全死亡、特定のがん（乳がん、膵臓がん、前立腺がん）の発生率、転倒や骨折が含まれる。全死亡率は逆Jカーブ（逆Jカーブとは、ある値が最適範囲を超えるとリスクが急激に上昇する曲線を指す）を描き、25(OH)D濃度が30ng/ml（>75nmol/l）以上の患者では死亡リスクが増加するように見える。しかし、最近の論文（33）では、Durazo-Arvizuらが、標準化された25(OH)D測定結果に基づいてこれらの知見を再分析し、逆J曲線のアップティックは25(OH)D値が高い場合に排除される測定や解析上の誤り（アーチファクト）であると結論付けている。

論争の的となった研究では、年1回のビタミンDの大量投与（500,000 IU）を受けた高齢女性は、プラセボを受けた対照群の女性よりも骨折や転倒の割合が高かった（34）。治療群では血清25(OH)Dは測定されなかったが、サブスタディでは投与1カ月後の血清25(OH)Dは48ng/ml（120nmol/l）だったと報告された。より最近の研究では、Bischoff-Ferrariら（35）が、60,000IU/月を投与した70歳以上の男女において、24,000IU/月±300μgの25（OH）D3/月を1年間投与した対照群よりも転倒リスクが高かったと報告した。血清25(OH)D濃度は、60,000 IU/月の投与で患部グループで40 ng/ml（100 nmol/l）に達し、25(OH)D3投与者ではさらに高くなった。

その結果、中等量のビタミンDを慢性的に摂取した場合に起こりうるいくつかの有害作用が未解明なままである。急性ビタミンD中毒の研究とは対照的に、慢性ビタミンD中毒による健康へのこのような有害な影響のメカニズムについては、もっともらしい説明が存在しない。これらのデータを説明できるメカニズムはまだないが、慢性的な中等度のビタミンD投与が潜在的に有害だろうかどうかは、引き続き疑問視されなければならない。

まとめと結論

高カルシウム血症を引き起こすビタミンD中毒はまれだが、速やかに発見されないと生命を脅かす可能性がある。外因性（異所性）および内因性ビタミンD中毒には多くの形態が存在する。医薬品の使用による意図しない過剰摂取は、外因性ビタミンD中毒の最も頻繁な原因である。ビタミンDの製剤ミスや投与ミスによる過剰投与が原因のビタミンD中毒症例を概観すると、中毒になることは極めて稀であることが確認されている。しかし、高カルシウム血症の患者では、ビタミンD中毒を常に鑑別診断として考慮する必要がある（36）。

臨床症状によっては、内因性のビタミンD中毒も重要な臨床問題である。内因性の病因は、サルコイドーシスや結核などの肉芽腫性疾患やリンパ腫における1,25(OH)2Dの異所性産生から発症すると考えられる。ビタミンD中毒の原因として、24水酸化酵素の活性阻害や1α水酸化酵素の活性上昇が活性型ビタミンD代謝物の濃度上昇につながること、VDRの数の増加、VDBPの容量の飽和など、研究者は多くのプロセスを提案してきた。25(OH)D濃度の目標値や一般人に推奨されるビタミンD量については多くの議論があるが、25(OH)D濃度が150ng/mlを超えるとビタミンD中毒のリスクが高く、高用量（ULより高い）を使用するビタミンD不足治療レジメンでは定期的にモニタリングを行う必要があるということでガイドラインが一致している(37).

一般市民においては、ビタミンDに関連する健康上の利点に対する認識が高まっているが、ビタミンDを含むサプリメントの消費量の増加により、一般市民がビタミンD中毒の発症を増加させる素因となる可能性がある。したがって、医師の監督なしに、年齢や体重に応じた推奨量以上のビタミンDを自己投与する場合は注意が必要である。

利益相反に関する声明

著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。査読者のLGとハンドリングエディターは、共有の所属を宣言した。