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Low-Dose Naloxone(LDN)—Review of Therapeutic Utilization
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6313374/
オンラインで公開2018年9月21日
概要
ナルトレキソンとNaloxoneは古典的なオピオイド拮抗薬である。ナルトレキソンとNaloxoneは古典的なオピオイド拮抗薬であるが，標準的な用量よりも大幅に低い用量では，異なる薬理作用を示す。低用量ナルトレキソン（LDN）は、1日1〜5mgの用量で、Toll様受容体4のシグナルを調節することによりグリアの炎症反応を抑制し、さらに一過性のオピオイド受容体遮断により内因性オピオイドシグナルを全身的にアップレギュレートすることが示されている。
LDNの臨床報告では、線維筋痛症、クローン病、多発性硬化症、複合局所疼痛症候群、Hailey-Hailey病、癌などの疾患に有効である可能性が示されている。
ナルトレキソンの経口投与やナロキソンの静脈内投与は、1日1μg以下の投与量で、μ-オピオイド受容体のシグナル伝達に関与する足場タンパク質であるフィラミンAに作用してオピオイド鎮痛作用を増強する。この用量はultra low-dose ナルトレキソン/naloxone（ULDN）と呼ばれている。ULDNは、術後のオピオイド使用量を減らし、オピオイドによる副作用を軽減することで、術後の鎮痛をコントロールすることができる。超低用量ナルトレキソン（VLDN）は、1μgから 1mgの用量範囲で、主にオピオイド離脱時のメタドン漸減の忍容性を高めるための実験的な補助療法として使用されてきた。
一般的に、ナルトレキソンおよびnaloxoneの低用量投与の特徴はすべて、ごく最近になって科学的に評価されたものであり、まだほとんどない。本レビューでは、これらのトピックに関する現在の知識の概要を示し、査読付きの情報源で発表された主要な知見を要約することを目的とする。また，LDN，VLDN，ULDNが生物医学の様々な分野でどのような可能性を持っているのかについては，まだ十分にかつ包括的に検討されていない。
キーワード：ナルトレキソン, naloxone, 低用量ナルトレキソン, 線維筋痛症, クローン病, 痛み, グリア
1. はじめに
ナルトレキソン（ナルトレキソン）は、通常、1日50mg以上の経口投与で処方される。この純粋なオピオイド受容体拮抗薬は、アルコール依存症やオピオイド使用障害の薬物療法としてFDA（米国食品医薬品局）に承認されている[1]。1980年代にBihari博士が後天性免疫不全症候群（AIDS）の補助療法として1.5mgから3mgの用量のナルトレキソンを初めて適応外で使用した後、低用量ナルトレキソン（LDN）が臨床に導入された[2]。LDNの適切な適応を見つけるための大規模な臨床試験や標準的な実験が行われていないため、LDNは適応外の選択肢として残っていた。LDNは先駆的に使用された後、代替医療として広く受け入れられ、支持者の間では様々な病状の治療に使用されている。LDNを検索語にしてネット検索すると、50万件以上の検索結果が出てく[3]。現在、LDNは日常的なサプリメントとして一部の薬局で販売されており（例：[4])1日1回の服用であれば1ドル以下で入手可能な化合物である。エビデンスに基づいた研究がなされていないLDNの使用は、「ヘビの油」になってしまうのではないかというBihari博士の発言が実現しているように思えるかもしれない[2]。幸いなことに、最近ではLDNに対する科学的関心が高まっており、このテーマに関する査読付き文献の増加が目立っている。LDNに関する多くのランダム化比較試験が登場したにもかかわらず、他のタイプの研究が依然として優勢である。その一つが、最近行われたノルウェーの薬剤疫学研究である。この研究では、人気テレビチャンネルでLDN関連のドキュメンタリー番組が放映された後、国の全人口の0.3%が少なくとも1回のLDN投与を受けたことが証明された[5]。
1.1. 狙いと目的
このナラティブレビューの主な目的は、治療法としてのLDNを評価する科学的証拠を提示することである。第二に、低用量のナルトレキソンまたはnaloxoneの使用に関する作用機序を議論することである。第三に、この種の論文としては初めて、低用量でのナルトレキソンまたはnaloxoneの使用に関する最新の知識を包括的にまとめたものであることが理想的である。
1.2. 方法
PubMedおよびGoogle Scholarのデータベース検索で，’LDN’，’low-dose ナルトレキソン’，’ultra low-dose ナルトレキソン’，’very low-dose ナルトレキソン’という用語を用いて検索を行った。結果は、1980年1月1日から 2018年7月1日までに英語で発表されたすべての論文を対象とし、それを精査して、ナルトレキソンまたはナロキソンが標準治療よりも実質的に低いと考えられる用量または濃度で使用されている、つまり1日5mg未満の用量で使用されている査読付き科学論文のカテゴリーに属するものを読み物として選択した。臨床研究と基礎研究の両方が結果に含まれており、最終的に85の論文がプールされた。そのうち71は（超）低用量のナルトレキソン/naloxoneに基づいており、14は超低用量のナルトレキソン/naloxoneに基づいていた。参考文献には、プールされたすべての出版物のほか、このナラティブレビューに関連する追加のリソースも含まれている。経験則上、臨床医はナルトレキソンを「低用量」とするために1日0.5mg～4.5mgの用量で使用しており、1日1マイクログラム未満の用量は「超低用量」（ultra low-dose)とされている。その中間の値は「ごく低用量」（very low-dose）とされている。この論文では、前述の用語を遵守し、これらのトピックに関するすべての関連する基礎および臨床データを網羅することを意図して、物語形式で書かれている。システマティックレビューではなく、ナラティブレビューの形式を採用したのにはいくつかの理由がある。この種の初めての包括的なトピックレビューとして、主に質的分析を行い、入手可能な最良のエビデンスを評価している。特定のシステマティックな基準を設けた場合、ほとんどの研究が除外されてしまい、証拠の質もまちまちである。このレビューは、今後の研究デザインや研究実施のためのリソースとして役立つはずである。
2. 薬理学的特性
ナルトレキソンとナロキソンは、それぞれ慢性または急性の乱用状態で使用される有名なオピオイド拮抗薬である[6]。両者とも、その薬理学的特性に関しては、目的や患者層が異なる低域投与で実験的に使用されている。臨床現場では経口投与が好まれることから、投与量の範囲を「低用量」および「ごく低用量」とみなすのは、主にナルトレキソンに関するものである。「超低用量」という表現については、超低用量の投与範囲を評価する際に静脈内投与を示す臨床研究が多数あることから、ナルトレキソンとnaloxoneはほぼ同義であると考えられる。試験管内試験の実験条件では、naloxoneとナルトレキソンは、このレビューの中心である適切な臨床効果のための薬力学に関して、最も似通った方法で作用することが示されている[7,8]。本論文の著者は、このテーマに関して明確かつ独立した最新の解釈を行うことを目的としているが、質の高い研究が少ないために、潜在的または不可避的な偏りが生じている。
2.1. ナルトレキソンおよびNaloxoneの標準的な薬理学
ナルトレキソン（17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one）は、非選択的な純粋なオピオイド拮抗薬であり、μ-オピオイド受容体に最も高い親和性を持つ[6,9]。ナルトレキソンはほぼ完全に吸収される（96%）が、初回通過代謝により経口バイオアベイラビリティーは5%から40%の範囲となっている。主な代謝物は6-β-ナルトレキソールで、半減期は13時間で、オピオイド受容体に拮抗作用を示する。腎排泄は糸球体濾過が主で、ごく一部の未代謝のナルトレキソンが排泄されるが、6-β-naltrexolはさらに分泌される。
ナロキソン（17-アリル-3,14-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシモルフィナン-6-オン）は、強力な純オピオイド受容体拮抗薬である[6,10]。通常は非経口的な注射で投与されるが、経鼻製剤もある[11]。血清中の半減期は30～80分である。肝臓で代謝され、主な代謝物としてnaloxone-3-glucuronideが生成される。代謝物の排泄は主に尿を介して行われ、投与後6時間で最大40%が排泄される。
2.2. 低用量ナルトレキソンの作用機序
LDNの薬理学的研究は、ベンチサイエンスよりも臨床段階が先行していたため、最近まで正確な作用機序の理論化が主流であった[12]。ナルトレキソンは、線形の用量効果曲線に関する標準的なアプローチを拡大するものである。ある種の薬理学的または毒性学的物質が適用された量に関連して質的に異なる薬理学的効果を発揮するという「ホルメティック原理」として知られているものは、LDNの特性をより適切な方法で扱っているようである[13]。これは、異なる作用を持つ複数の用量依存性薬理学的標的を持つナルトレキソンが、そのような物質と考えられることを意味する。
1～5mgの個別の「低用量」では、ナルトレキソンはグリア調節因子として作用する[14,15]。ナルトレキソンはToll-like receptor 4に特異的に結合し、そこでアンタゴニストとして作用する[8,16,17]。Toll様受容体4の下流の細胞シグナルには、骨髄分化一次応答88（MyD88）経路とToll-interleukin receptor（TIR）domain-containing adapter-inducing interferon-β（TRIF）経路があり、いずれも最終的にはインターロイキン（IL）-1,腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターフェロン-β、一酸化窒素などの炎症性最終産物を引き起こす[18]。低用量のナルトレキソンは、シグナル伝達カスケードのTRIF部分を破壊し、TNF-αとインターフェロン-βの合成を減少させる[8]。その結果、非構成受容体であるToll様受容体4を発現している活性化ミクログリア細胞は、炎症性プロファイルを弱めることができる[16]。神経系のToll様受容体4のシグナル伝達の範囲と重要性については、ex vivo [19]および試験管内試験 [20]の研究では、神経炎症における役割が強調されているが、中枢神経系（CNS）では伝統的にグリアの役割とされてきた[21]。そのため、LDNの説明に「グリア抑制剤」という表現が使われることがある[15,22]。
オピオイド拮抗作用を発揮するナルトレキソンの「古典的」効果は、伝統的な用量効果曲線に従っているが、低用量域ではこの薬物の作用機序はあまり重要ではないように思われる。それどころか、標準的な投与量では永久的なオピオイド受容体遮断を引き起こす代わりに、低用量での使用から生じる一過性のオピオイド受容体遮断はオピオイドシグナルをアップレギュレートする[12,23,24]。このことは、LDNが神経免疫軸[25]の調整ツールであることを示唆しており、神経免疫軸はさらに神経内分泌軸と絡み合い、中枢神経系と他の身体の間の交差点を形成している。内因性オピオイドシステムのアップレギュレーションは、実験モデルにおいて、オピオイド成長因子として知られるエンドルフィンとメトエンケファリンのレベルが上昇し、それに伴ってμ-オピオイド、δ-オピオイド、ζ-オピオイド受容体（後者はオピオイド成長因子受容体とも呼ばれる）の発現がそれぞれ増加することで明らかになっている[24,26,27,28,29]。
免疫細胞の高い反応性と癌細胞の成長の低下は、どちらもオピオイド成長因子のシグナル伝達の一時的な増加によって媒介されている[23,24,30,31,32]。オピオイド成長因子受容体の恒久的な遮断は、細胞の成長を促進するが、これは腫瘍の場合には望ましくないが、創傷や角膜の擦過傷の治癒には実験的に使用されている（知見やメカニズムに関する包括的なレビューは[33]を参照）。さらに、上昇したエンドルフィンは、神経心理学的な効果をもたらす可能性がある[34]。LDNのこのような正味の効果によって得られる潜在的な理論的利益により、感情神経科学の創始者であるパンクセップ博士は、LDNを「生活の質の向上剤」として提案した[12]。立体選択性とLDNの標的の特徴を指摘する。古典的なオピオイド受容体は(-)-オピオイド異性体に選択性があるが，Toll様受容体4はそうではない[8]。(+)-ナルトレキソンまたは(+)-naloxoneを利用することで，オピオイド関連のシグナル伝達には影響を与えず，Toll様受容体4のみを標的とすることができる。理論的には，このような立体選択的な標的化は，内因性オピオイドのアップレギュレーションに関わる薬物作用のスペクトルを減少させるだけでなく，実際の臨床現場で特定の作用機序をより具体的に評価することを可能にする。
2.3. 超低用量ナルトレキソンの作用機序
超低用量ナルトレキソンまたはnaloxone（ULDN）は、1μg以下の量の薬物を使用する投与範囲に該当する。その作用機序は、オピオイドに対する二峰性の細胞反応に関連している。オピオイドは、抑制的なGi結合反応に加えて、より控えめなGs結合刺激反応を誘発する[35]。この刺激反応は、少量のオピオイドアゴニストを使用した場合には、急性に排他的になるが、そうでない場合には、慢性的なμオピオイド受容体の刺激によって着実に増加する。オピオイド受容体のGs結合反応カスケードは、活動電位の延長、痛覚過敏、耐性、依存性と関連している。μオピオイド受容体のセカンドメッセージングを媒介する重要な要素は，フィラミンA（FLNA）と呼ばれる足場となるタンパク質フィラメントである[36,37]。フィラミンAには、ナロキソンやナルトレキソンに対する高親和性結合部位（3.94pM）が存在する。このような結合が起こると、μ-オピオイド受容体のGs結合が弱まり、Gi結合による反応が優勢になる。したがって、オピオイドの鎮痛効果が増強され、望ましくない結果が緩和される。しかし、FLNAには前述のオピオイドアンタゴニストに対する低親和性の結合部位（834pM）も存在する。両方の結合部位が飽和すると、μ-オピオイド受容体シグナル伝達の好ましいプロファイルが消失する。これらの親和性部位により、ULDNがμ-オピオイド受容体のアゴニズムに対する反応を高める上で、臨床的に意義のある範囲が決定される。これに対応する薬物濃度の計算値は、ナロキソンが1.3～272.9pg/mL、ナルトレキソンが1.4～284.7pg/mLである。ULDNの使用に関する臨床データの概要は本稿でさらに詳しく述べられている（セクション4「臨床医学における超低用量ナルトレキソン」参照）。
2.4. ごく低用量ナルトレキソンの作用機序
超低用量ナルトレキソン（VLDN）の薬理作用を具体的に評価した薬理学的な実験研究は、後述する臨床現場でのいくつかの試みのほかには存在しない。LDNの用量範囲に近いことから、VLDNはLDNによく似た特性や特徴を持っているかもしれない。
3. 臨床医学における低用量ナルトレキソン
低用量ナルトレキソンは、様々な疾患を改善し、その経過を修正することが示されている（表1）。その複数の薬理学的標的および作用機序に関しては、ある程度の複雑さがある[8,21,33]。臨床的証拠は、初期の症例報告[38,39,40]からより最近のランダム化比較試験[41,42]まで、幅広い情報源をカバーしている。低用量のナルトレキソンは、クローン病[44]や線維筋痛症[41]など、慢性炎症や免疫調節不全[43]を伴う状態に有用であると考えられる。
表1 異なる用量のナルトレキソンを使用した場合の作用機序および臨床使用。
| 用量範囲 | 用量特異的な作用機序 | 臨床使用 |
|---|---|---|
| 標準 （50〜100 mg） |
オピオイド受容体拮抗作用 | アルコールとアヘン剤の乱用 |
| 低用量 （1〜5 mg） |
トール様受容体4拮抗作用、オピオイド成長因子拮抗作用 | 線維筋痛症、多発性硬化症、クローン病、癌、ヘイリー-ヘイリー病、複合性局所疼痛症候群 |
| 非常に低用量（0.001〜1 mg） | おそらく低用量と同じ | メタドン解毒テーパーへのアドオン |
| 超低用量 （<0.001 mg） |
高親和性フィラミン-A（FLNA）部位への結合と、 μ-オピオイド受容体に関連するGsカップリングの減少 |
オピオイド鎮痛の増強 |
3.1. 多発性硬化症
多発性硬化症（MS）の治療法としてのLDNの科学的調査の提案は 2005年に医学的仮説として発表された[45]。その直後、40名の患者を対象とした多施設共同オープンラベルパイロット試験において、一次進行性MSにおけるLDNの安全性と忍容性が6ヶ月間にわたって評価された[46]。LDNの忍容性は良好で、痙性の統計的に有意な減少が認められた（副次的評価）。また、患者の末梢血単核細胞中のβ-エンドルフィンレベルは、LDNの投与と同時に上昇し、薬剤の作用機序の1つを生体内試験で証明した。
その後、あるレトロスペクティブ研究では、LDNを服用した215人の患者（87%が再発性MS、10%が二次進行性MS）が評価された[47]。平均罹患期間は10年で、LDN治療期間の中央値は804日であった。思い出しバイアスの影響はあったものの、77%の患者はLDN投与中のどの時期にも副作用がなかった。6%が不眠症、5%が悪夢に悩まされた。60%の患者は、LDN服用中に疲労感が軽減されたと報告し、反対の評価をしたのは4人だけだった。4分の3の患者が生活の質の向上を認めた。さらに、前述の研究に先立ち、MSのQOLに対するLDNの効果を検証した17週間の無作為化プラセボ対照試験[42]と8週間の無作為化プラセボ対照試験[48]が発表されている。前者は96人の患者で構成され、両群間に統計的な差は認められなかった。後者では60人の患者が試験を完了し、QOLを評価するメンタルヘルスの項目で有意な改善が認められた。
LDNのみの患者とLDNとグラチラマーアセテートの併用患者の標準化されたコホートを比較したレトロスペクティブな研究[49]では、磁気共鳴画像の炎症マーカーによる疾患の進行にグループ間の差は見られなかった。両コホートの患者の半数は、10年間にわたって病状が安定していた。平均罹患期間は14年で、治療としてのLDNの使用期間は平均3年であった。このように、副作用や病気の悪化を直接引き起こさない期間は、MSに適用した場合のLDNの安全性を裏付けるものである。さらに、過去に行われた臨床試験では、LDNを再発性MSに使用しても、肝臓、腎臓、血液の標準的なパラメータに変化はなかった。すべての試験に共通しているのは、薬剤の忍容性が高く、標準的なMS治療との互換性があることである（表2）。興味深いことに、完全な医薬品調剤データベースを用いたノルウェーの大規模な薬剤疫学研究では、2年間のプロスペクティブな期間にLDNを投与された多発性硬化症患者の標準的な治療法の利用に関する違いは見られなかった[50]。
表2 多発性硬化症における低用量ナルトレキソン（LDN）の臨床経験（査読付き文献）の要約
| 疾病分類 | 研究の種類 （被験者数） |
注目すべき成果 | 参照 |
|---|---|---|---|
| 原発性進行性多発性硬化症 | 非盲検非管理フェーズII（40） |
|
Gironi etal。[ 46 ] |
| 多発性硬化症 | ランダム化プラセボ対照試験（60） |
|
クリー他 [ 48 ] |
| 再発寛解型および二次性進行型多発性硬化症 | ランダム化プラセボ対照試験（96） |
|
Sharafaddinzadeh etal。[ 42 ] |
| 再発寛解型および二次性進行型多発性硬化症 | 後ろ向きコホート（215） |
|
Turel etal。[ 47 ] |
| 再発寛解型多発性硬化症 | 後ろ向きコホート（54） |
|
ルドウィック他 [ 49 ] |
| 多発性硬化症 | 準実験的薬理疫学コホート（341） |
|
RaknesとSmåbrekke[ 50 ] |
標準的なMSモデルである誘導性自己免疫性脳脊髄炎のマウスを用いた実験的研究により、MSの病態生理における顕著な特徴としてオピオイド成長因子シグナルの証拠が示された。マウスに予想される臨床症状が出る前に、循環オピオイド成長因子の減少が見られた[51]。LDN療法の導入後、オピオイド成長因子の値は回復した。以前の試験管内試験の実験では，オピオイド成長因子やLDNがB細胞やT細胞の増殖を抑制する可能性が報告されており[52,53]，この特徴は自己免疫状態に影響を及ぼすものである。前述のMSモデルマウスを用いた最近の実験では、オピオイド成長因子やLDNの投与により、インターフェロン-γ、TNF-α、IL-10のレベルが低下する一方で、IL-6のレベルが上昇することが示された[54]。これは、MSを改善すると考えられているTh2免疫プロファイルに有利な反応状態を達成するのに役立つ可能性がある[54]。同じマウスモデルを用いた以前の研究では、オピオイド成長因子とLDNが、病気の進行を止め、神経学的な障害を回復させ、神経学的な機能障害の発症をかなり遅らせるという点で有益であることが示された[24]。血清中のオピオイド成長因子レベルの低下は、MSに罹患したヒトにおいても認められ、同様にLDN療法はその矛盾を解消した。このような発見により、研究者たちはオピオイド成長因子をMSの場合の可能なバイオマーカーとして位置づけ、その治療的意義を認識した[51]。
3.2. 複雑性局所疼痛症候群
複雑性局所疼痛症候群（Complex Regional Pain Syndrome：CRPS）という名称は、この疾患の特徴を反映しており、その効果的な治療は臨床上の課題である。標準的な疼痛管理に加えて、LDNは3人の患者の症状を大幅に改善した[22,55]。最初に報告された2例は、長年(3年以上)に渡って難治性のCRPSが複数の四肢に存在し、歩行などの単純な動作を含む日常生活に深刻な影響を与えている患者であった。LDN導入後の2ヶ月間で、両患者は疼痛管理のためのケタミンの使用を大幅に減らし、臨床的にも改善した。客観的、主観的なCRPS症状の軽減に加え、1人目の患者は杖を使わなくなり、もう1人の患者はCRPSに罹患したジストニーフットの手術を受けたが、術後に疾患の悪化は見られず、最終的に完全寛解に至った[22]。後者の結果は、外傷と手術の両方がCRPSの病因と広がりに関与する共通の要因であることから、特に興味深いと思われる。 2つ目の症例報告では、エーラスダンロス症候群、小腸細菌の過剰増殖、睡眠時無呼吸症候群、心臓カテーテル検査後の右足のCRPSなど、多臓器不全の患者が紹介されている[55]。CRPSに対するマルチモーダルな疼痛管理に8年間失敗した後、LDNが導入された。他の疾患に対する同時治療に加えて、この患者はLDNで寛解を達成した。
3.3. 線維筋痛症
線維筋痛症の補助療法としてLDNを評価した最初の研究は、単盲検プラセボクロスオーバー試験としてデザインされ、線維筋痛症に苦しむ10人の女性が参加した[56]。2週間のプラセボ投与の後、4.5mgのLDNを8週間投与し、その後2週間のウォッシュアウト期間を設けた。毎日、症状の重症度スコアリングと、間欠的な疼痛閾値テストを実施した。試験終了後、6名の患者が症状の30%以上の軽減を達成し、奏効者とされた。症状の軽減率は、ベースラインと比較して、プラセボで2.3%、LDNで32.5%であった。また、副次的な効果として、日常的な痛み、最高度の痛み、疲労感、ストレスの軽減が認められた。また、初期の赤血球沈降速度が高いほど奏効率が高いことが示され、線維筋痛症の炎症性成分に対処するツールとしてLDNが有効であることが示された。その後、同じ研究グループによって、このテーマに関する無作為化プラセボ対照クロスオーバー二重盲検試験が実施された[41]。この試験は、LDNを12週間、プラセボを4週間投与するなど、20週間にわたって行われた。主要評価項目は，症状の日常的な評価によって測定された。28名の患者が、データ分析に必要な目的を果たすことができた。半数以上（57%）の患者が、前回の研究で使用された基準により、レスポンダーとみなされた。LDNを服用している間、患者の生活満足度と気分は有意に向上した。パイロット試験では副作用の報告がなかったため、プラセボと同等の忍容性があると評価されたにもかかわらず、LDN服用中に鮮明な夢と頭痛がより頻繁に現れたことは興味深いことであった。これらの副作用は、LDNの用量を1日3mgに減らすと最小限に抑えられた。同じグループによる最新の論文は、LDN治療後のサイトカインプロファイルの変化を評価したものである[57]。この論文は10週間の単盲検試験で、最終的なデータ解析には8人の女性が含まれていた。最初の2週間はベースライン試験に充てられ、残りの期間はLDNが投与され、プラセボや対照群は設けられなかった。その結果、炎症性サイトカイン（特にIL-6,TNF-α、TGF-β、IL-17,IL-1,IL-2,インターフェロン-α）の有意な減少が認められた。最後に、LDNで治療を受けた線維筋痛症の患者は、27週間の継続的な追跡調査で、主観的な症状の大幅な改善を示した[58]。さらに、LDN治療の8週目には、冷間圧迫テストが当初の7秒から50秒に増加したことが認められた。27週目以降、患者はLDNを少なくとも6ヵ月以上、副作用なく安定して使用している。現在のデータに基づいて、線維筋痛症におけるLDNのさらなる調査が必要である。
3.4. 消化器系疾患
LDNが胃腸関連の問題に初めて適用されたのは 2006,イスラエルの研究グループが過敏性腸症候群（IBS）に苦しむ42人の患者を対象としたパイロット研究を発表したときである[59]。これは，0.5 mgのLDNを4週間にわたって毎日投与する非盲検試験であった。薬剤の忍容性は良好で，無痛日数や症状の緩和を測定する主観的な尺度により，75%以上の患者が反応したと考えられた。その後、炎症性腸疾患（IBD）に関する研究も数多く行われた（表3）。
表3 クローン病における低用量ナルトレキソンの臨床経験の概要（査読付き文献による）
| 研究の種類 （被験者数） |
治療期間 | 注目すべき成果 | 参照 |
|---|---|---|---|
| 非盲検前向き（クローン病に冒された17人の成人患者） | 12週間+4週間のフォローアップ |
|
スミス等。[ 38 ] |
| クローン病に関する小児の症例報告（1） | 4週間+3ヶ月のフォローアップ |
|
シャノン等。[ 60 ] |
| プラセボ対照試験のコクランレビュー（クローン病に冒された34人の成人患者と12人の小児患者） | 12週間（大人）と8週間（子供） |
|
パーカーら。[ 61 ] |
| 非盲検前向き（クローン病に罹患した成人患者19人、潰瘍性大腸炎に罹患した28人） | 12週間 |
|
嘘ら [ 44 ] |
| 炎症性腸疾患に冒された患者の準実験的薬理疫学的コホート（582） | 4年 |
|
Raknes etal。[ 62 ] |
最も早いものの1つは、組織学的に活動性の疾患を有し、クローン病活動性指数（CDAI）スコアが220～450の患者17名を対象としたオープンラベル試験であった[38]。低用量ナルトレキソンは、1日4.5mgを12週間にわたって投与された。治療後、89%の患者はCDAIスコアが70ポイント低下してレスポンダーとみなされ、67%は疾患寛解を達成した。QOL（生活の質）は、毎月の炎症性腸疾患質問票およびShort Form-36質問票で有意に改善し、その効果はLDN投与後4週間でも持続した。また、LDN投与中に7名の患者に睡眠障害が認められたが、忍容性は良好であった。この結果を受けて、難治性の活動性十二指腸クローン病の小児患者にLDNを使用した[60]。症状はLDN開始から4週間後に改善し、生検を伴う対照内視鏡検査では粘膜の完全な治癒が認められた。2014年に発表され 2018年に更新されたコクラン・レビュー[61]では、クローン病の寛解を誘導するための様式としてLDNを評価した。総プールは46人の患者（12人の小児）で、成人の場合は12週間、小児の場合は8週間の期間でLDN療法をプラセボに対して評価する無作為化プラセボ対照試験に登録された。CDAIスコアの70ポイントの有意な低下は、成人患者の83%に支持された（リスク比（RR）2.22,95%信頼区間（CI）1.14～4.32）。さらに、内視鏡的反応は治療群でより多く認められたが（RR 2.89,95%CI 1.18～7.08)寛解に関しては有意な差は認められなかった。LDNを投与した小児患者の4分の1が臨床的寛解（すなわち、小児クローン病活動性指数スコア10未満）を達成したが、プラセボでは達成できなかった。また、本剤の忍容性は高く、睡眠障害、疲労感、吐き気、頭痛などの軽度の副作用は、LDN服用中に多く発生することはなかった。エビデンスの質は低く評価されたが、このレビューでは、LDNが活動性IBDに効果をもたらす可能性があることが示された。
IBDにおけるLDNを評価した最新の臨床試験は、クローン病患者28名と潰瘍性大腸炎患者19名を対象とした前向きの非盲検試験でした[44]。IBDの難治性の活動期にある患者は、標準治療に加えてLDN 4.5mgを毎日投与された。観察期間の中央値は3カ月で、35人の患者（74.5%）が治療に反応した。つまり、少なくとも1カ月間続く疾患活動の低下が認められた。6人の患者が臨床的に完全寛解し、そのうち5人は内視鏡的にも完全寛解した。さらに、ナルトレキソンの腸上皮細胞およびオルガノイドに対する効果を調べるため、試験管内試験/ex vivoの補助的研究が行われた。ナルトレキソンは、細菌やリポポリサッカライドなどの細菌生成物にさらされた腸上皮細胞の培養物と同様に、腸組織オルガノイドにおいても小胞体ストレスを有意に減少させた。LDN投与前後の患者から採取した上皮細胞を用いたペアテストでは、小胞体ストレスが有意に減少した。スクラッチ損傷を受けたHCT116およびCACO2大腸上皮細胞の培養液にナルトレキソンを投与したところ、細胞の移動が促進され、より早く治癒した。これらの知見は局所的な抗炎症反応を示唆するものであるが、腸管細胞が産生するサイトカイン、特にIL-8とTNF-αの全身レベルは、患者の追跡調査では変化しなかった。マウスIBDモデルを用いたこれまでの前臨床研究では、ナルトレキソンの投与により、大腸細胞におけるIL-6やIL-12などの炎症性サイトカインの発現が減少し、大腸炎の組織学的特徴が改善され、C-reactive proteinやTNF-αの全身レベルが低下し、症状の重症度が低下することが示された[64,65]。
ノルウェーの医薬品疫学研究では、全国の医薬品調剤データベースからデータを抽出し[62]、少なくとも1回のLDN投与を受けたIBD患者582人の薬の使用状況を評価した。最初のLDN投与の2年前と2年後の薬剤調剤履歴を分析した。少なくとも2回のLDN投与を受けた患者集団では、その他のIBDに関連する薬剤の使用が10%以上減少した。LDNを1回以上投与した後、アミオノサリチル酸塩の使用量が12～16.5%有意に減少し、その差はLDNの投与量と正の相関があった。LDNを4回以上投与したグループでは、腸管用コルチコステロイドの使用量（32.1%減)その他の全身性免疫抑制剤の使用量（28.9%減）が有意に減少した。残念ながら、このテーマに関するすべての研究は、エビデンスに基づいたパラダイムに沿ったより強力な手法がないことや、統計的に有意な結論を得るには参加者が不十分であることが問題となっている。とはいえ、IBDのような複雑な消化器系疾患の管理は、依然として大きな臨床的課題であり、LDNは安全で有益な補助的治療法となりうるものである。
3.5. がん
低用量のナルトレキソンが実験的に移植された神経芽細胞腫の腫瘍の大きさを縮小させたのに対し、高用量のナルトレキソンは正反対の効果をもたらしたという最初の発見[66]により、オピオイド-免疫相互作用とがんの成長、特に低用量のナルトレキソンとオピオイド成長因子受容体のシグナル伝達が関与するメカニズムについての展望が開かれた（最近の話題のレビューは[33]を参照のこと）。LDNが適用されてきた他の分野とは対照的に、薬理学的なベンチサイエンスの研究が、がん管理のための臨床使用に先行していた。LDNと栄養補助食品のα-リポ酸を用いた臨床グループは、いくつかの示唆に富む症例報告を行った[67,68]。この組み合わせは，臨床的にも病理学的にも進行した膵臓がんが確認され，従来の治療を拒否したか，適応とならなかった4人の患者に投与された。驚くべきことに、発表の時点で、2人の患者は78カ月と39カ月の間、病気の進行や症状がなく、日常生活を続けていた。もう1人の患者は、臨床的に大きな効果が得られたが、プロトコルを中止し、最終的には診断から 14カ月後に病気が治った。4人目の患者は、3つの原発性腫瘍の既往があり、膵臓がんの手術を受けるのに十分な改善が得られたが、残念ながら診断から 12カ月後に術後の敗血症により死亡した。同じグループは、濾胞性リンパ腫が確認された61歳の多臓器不全の患者を治療した[39]。この患者は従来の治療を拒否し、LDNを開始した。6ヵ月後，頸部と鼠径部のリンパ節は最大で12.7cmにまで縮小し，その後の陽電子放射断層撮影（ポジトロンCT）でも異常は認められなかった。その後、1年間の経過観察を経て、本誌掲載時には症状がなくなっていた。オピオイド成長因子を併用した低用量ナルトレキソンは，重度の肝芽腫を持って生まれた小児患者の場合，補助的な手段として使用された。外科的切除後、初回の化学療法のみが生命を脅かす毒性のために中止されたが、この代替となる非毒性の治療法が有効であることが証明され、10年後の追跡調査でも患者は無病息災であった[31]。フランスのグループによるプロスペクティブケースシリーズ[69]では、ヒドロキシクエン酸、α-リポ酸、およびLDNからなるがんの代謝治療が、複数の従来のがん治療を受けて余命2～6カ月の患者11人に適用された。一部の患者は病状が進行して比較的早期に亡くなったか、発表時点では追跡期間が短すぎて長期的な治療効果を確立できなかったにもかかわらず、この併用療法は副作用もなく良好な忍容性を示したことが注目された。8例では、症状の改善とともに病状の進行が止まり、予測されていた6ヵ月間の生存率を上回ることができた。最近の試験管内試験/生体内試験の実験的研究では、オピオイド成長因子のシグナル伝達の理解がさらに深まり、メトエンケファリンとLDNの併用投与が、腫瘍学的臨床実践のためのトランスレーショナルな価値を持つ様式であることが指摘されている[30]。
3.6. 皮膚疾患
最近発表された2つの症例報告では、Hailey-Hailey病として知られる皮膚疾患が、LDNを単独で使用した後、著しく改善したことが報告されている[71,72]。この慢性家族性天疱瘡は、4人の患者全員が難治性であった。最初の症例は、わずか7カ月で臨床状態が劇的に改善し、皮膚科の生活の質指数スケールで重症度が29から4に低下した患者を紹介している[71]。2つ目の症例報告では、唯一の治療法としてLDNを開始してから3カ月後に、病状の程度が少なくとも80%減少した3人の患者について述べている[72]。再燃の頻度も減少しており、副作用も認められていない。どちらの症例報告にも共通するパターンは、患者自身が治療法としての導入を最初に希望した後に、LDNの処方が開始されたことである。
3.7. その他の疾患または状態
LDNに関する最初の発表されたランダム化比較試験は、精神科医のチームによって行われた。Panksepp博士が自閉症は内因性オピオイドシグナルが過剰な状態であると仮定したことを受けて,0.5mg LDN/kg/dayで治療された自閉症の子供10人を含む無作為化プラセボ対照試験が実施された[73]。6人の子どもが恩恵を受け，3人が強い反応を示した。分析の結果，そのグループではバソプレッシンとセロトニンの初期濃度が高かった。この2ヵ月間のカウンターバランス試験の終了時には、すべての患者の血清β-エンドルフィン濃度がコントロール値に近い傾向を示したが、これ以上の調査は行われなかった。最近の無作為化プラセボ対照試験では、1mgのLDNを1日2回服用し、ドーパミン作動性抗うつ薬治療への追加として、12名のうつ病患者を3週間にわたって評価した [74]。すべての結果指標は、LDN投与群でよりポジティブな効果を示した。特にMontgomery-Åsberg Depression Rating Scale (M薬物有害反応S)-10とM薬物有害反応S-15のスコアに有意な差が認められ、気分と集中力に顕著な効果が認められた。
抗ヒスタミン薬に反応しない長年の全身性硬化症に伴うそう痒症の患者3名を対象とした症例報告では、このような場合にLDNがもたらす効果が示されている[75]。LDNの1日の投与量は4.5mgまで増量されたが、1人の患者は2mgを主に使用することを選択した。すべての患者が、ベースラインのそう痒症の重症度を1～10のスケールで6以上と報告した。2ヵ月後の評価では、2人の患者はそう痒が完全になくなっており、3人目の患者は重症度が6ポイント減少していた。
別の症例報告では、4mgのLDNを1日1回投与することで、長年の進行した両下肢の糖尿病性神経障害による難治性の痛みが効果的に軽減された[76]。治療導入後，痛みのスコアは0～100点のvisual-analog scaleで90点から5点に減少した。これまでの疼痛管理では，複数の鎮痛剤，侵襲的処置，栄養補給などが行われていた。
実験的な治療として，介入前に少なくとも1年間続いていた確立された腸間膜下垂体炎の3人の患者に，4.5mg/日のLDNが使用された[77]。12週間のフォローアップ検査で、2名の患者は標準化されたテストで測定された疾患の重症度と生活の質の領域で有意な改善を認めた。
長期間続く難治性の姿勢起立性頻脈症候群および肥満細胞活性化症候群に罹患した患者において、LDNはこれらの症状の重症度を部分的に低下させ、自覚的な緩和をもたらした[78]。シャルコー・マリー・トゥース病1A型の患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験において、LDN 0.7mgをソルビトールおよびバクロフェンとともに1日1回投与する併用試験薬の一部として使用された[79]。この併用療法はPTX3003と名付けられ、12カ月間にわたり，機能スコアを有意に改善し、疾患の進行を遅らせることが示された。この研究におけるLDNの具体的な効果は、複合的なポリファーマシーと区別がつかない。
筋萎縮性側索硬化症におけるLDNの使用を示唆する論文が発表されており、偶発的な非公式の患者の自己報告によって明らかになった機能的利益が得られる可能性があると主張している[79]。LDNが鍼治療の効果を高めるという仮説はかなり前から発表されているが[80]、このバイモーダルなアプローチに関する臨床経験はない。ホメオスタシスには神経免疫軸が中心的に関与しているため、LDNの適応症が様々な病態を包含していることは驚くことではない。
4. 臨床医学における超低用量ナルトレキソン
超低用量ナルトレキソンは、Manelli博士の指導の下、研究グループによって独占的に使用されている。主に物質乱用と診断された患者のメタドン解毒療法に追加して使用される。VLDNはオピオイド系の感度が低いため、ナルトレキソンの投与量は慎重に選択され、通常の1日の投与量は0.125mgまたは0.250mgである。2つの無作為化二重盲検試験 [81,82] では、オピオイド依存症患者が6日間のメタドン漸増療法に加えてプラセボまたはVLDNを投与されたが、積極的な治療法である1日0.125mgまたは0.250mgのVLDNは、離脱症状の軽減、渇望の減少、1週間目のフォローアップにおける外来治療への参加の増加という点で有意な効果をもたらすことが実証された。174名の患者を登録し、そのうち85名が試験を完了した同一デザインの試験では、VLDNは低用量のクロニジンおよびプラセボと比較された。VLDN投与群は、プラセボ投与群、クロニジン投与群に比べ、離脱症状が有意に少なかった[83]。同様に、繰り返しデザインで174人の患者を対象とした追加の研究では、追加のアウトカムとして喫煙行動を追跡した結果、VLDNは解毒に関連する離脱症状を緩和し、低用量クロニジンとの併用でタバコへの渇望を有意に減少させると結論づけた[84]。同じグループが実施し、174名のオピオイド依存症のアルコール依存症患者を対象とした同じデザインの以前の研究 [84]では、VLDNが離脱症状、治療へのアドヒアランス、アルコール摂取量の減少に有意に役立つことが、解毒完了後6日目の状態で報告された。14人の患者が参加した別の試験[85]では、VLDNを7日間にわたって段階的に投与し、同時に3日間のブプレノルフィンの漸減を行い、被験者が360mgのナルトレキソン徐放製剤を筋肉内に投与できるように準備した。その結果、薬物使用率は初日の67%から注射当日の36%に減少し、ブプレノルフィンを除くオピオイド陽性検体は23.8%から 14.1%に減少した。解毒治療の一環として、VLDNは発表された試験全体を通して良好な忍容性を示し、特にVLDNに関連するような副作用は報告されていない。追跡情報が限られているため、VLDNの効果を1週間以上の期間で判断することはできない。この特定の患者グループに、継続的なVLDN療法、あるいはLDNが有効であるかどうかを検討する必要がある。逆に、物質乱用歴はないがLDNで副作用が出ている患者には、VLDNに相当する低用量投与が有効である可能性がある。
5. 臨床医学における超低用量ナルトレキソン
ULDNに関する最初の臨床報告の一つは、末期癌で重度の難治性胆汁うっ滞性掻痒症を患っていた患者が,0.2mgのnaloxoneを24時間連続で静脈注射したところ、掻痒症のスコアが9/10から0-2/10に下がり、機能的に改善したというものである。ULDNの投与により、同時に投与されていたブプレノルフィンによる鎮痛効果は低下せず、オピオイドの大量投与による精神状態の悪化も改善された[40]。
ULDNの即興的な使用とは対照的に、オピオイドとULDNの併用による大規模な臨床試験は、医薬品の開発と前臨床研究の翻訳の継続的な段階として実施された（2.3節で前述）。オキシコドンと1日2μgまたは4μgのナルトレキソンの併用療法は、腰痛患者719人を対象とした無作為化比較盲検試験の一環として、プラセボおよびオキシコドンに対してそれぞれ試験された[86]。オキシコドン80mg/日を超えない範囲で忍容性のある十分な疼痛コントロールを達成するための初期滴定期間の後、12週間の積極的な試験期間が設けられ、試験後4日間はオピオイド離脱症状の評価が行われた。最終的には360名の患者を対象とした。すべての治療群でプラセボと比較して有意な疼痛緩和が得られたが、オキシコドンと2μgのナルトレキソンを毎日併用する方法が、研究で得られた治療法の中で最も優れていることが判明した。この併用療法を受けた患者は、便秘、傾眠、そう痒などのオピオイド関連の副作用が有意に少なかった。また、治療中止後のオピオイド離脱症状が最も少なかったのもこの併用療法であった。ナルトレキソンとの併用療法を受けた患者群では、オキシコドン群と比較して1日のオピオイド消費量が12%有意に少なかった（34.5mgまたは34.7mg vs. 39mg）。残念ながら、脱落率が高かったため、このような介入の臨床的意義を解釈する際には重大な注意が必要である[87]。同じ研究グループは、変形性関節症の疼痛に対するオピオイドとULDNの併用を評価する同様の臨床試験を実施した。第2相試験では良好な結果が得られたものの、その後の試験では脱落率が高く、有効な結果を得ることができなかった[88]。最近のエビデンスでは、このようなケースでオピオイド治療を選択することは支持されていないため、研究で使用された両方のタイプの痛みは、薬剤の組み合わせをテストするのに理想的ではなかったかもしれない[89]。
ULDNがオピオイドに対する急性反応を強化するために追加された、外科的な環境からの信頼できるデータがいくつかある（表4）。腰椎椎間板ヘルニア摘出術を受けた80名の患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験では、患者がコントロールする術後鎮痛にULDNを追加した場合の効果が評価された[90]。ナロキソンは0.25μg/kg/hの速度で持続的に注入された。両群のエンドポイント値は非常に似通っていたが、ULDN群の方が統計的に有意に痛みの軽減が早く、吐き気や掻痒感の報告が最初から少なかったことが示された。モルヒネ消費量の中央値は、プラセボ群で34mgであったのに対し、同群では26mgであった。別の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、麻酔開始時から開腹手術後72時間までに投与されたULDNの効果が検討された[91]。72人の患者が、セボフルラン麻酔に低用量のレミフェンタニル、高用量のレミフェンタニル、高用量のレミフェンタニルにULDNを併用する方法にそれぞれ割り振られた。解析の結果、ULDN群では腸管機能の回復が有意に早く、入院期間の中央値も短くなった。術後の累積モルヒネ使用量はULDN群と低用量レミフェンタニル群で同程度であり、高用量レミフェンタニル群の術後のオピオイド総使用量が約2倍であったのとは有意に異なっていた。
表4 超低用量のナロキソン/ナルトレキソンに関する臨床経験のまとめ（査読付き文献あたり）
| 症候群/モデル | 研究の種類（被験者数） | 注目すべき成果 | 参照 |
|---|---|---|---|
| 胆汁うっ滞性掻痒 | 症例報告 （1） |
|
Zylicz etal。[ 40 ] |
| 変形性関節症 | フェーズIIランダム化比較試験 （362） |
|
Chindalore etal。[ 88 ] |
| 腰痛 | 第III相ランダム化比較試験 （719） |
|
Webster etal。[ 86 ] |
| 腋窩腕神経叢遮断 | ランダム化比較試験 （112） |
|
Movafegh etal。[ 92 ] |
| 健康な被験者におけるブプレノルフィンの痛覚抑制 | 二重盲検クロスオーバー試験 （10） |
|
ヘイら。[ 93 ] |
| 結腸直腸手術後の術後疼痛管理 | ランダム化比較試験 （72） |
|
Xiao etal。[ 91 ] |
| 腰椎椎間板切除後の術後疼痛管理 | ランダム化比較試験 （80） |
|
Firouzian etal。[ 90 ] |
ULDNの臨床特性は、腋窩腕神経叢遮断についても検証され、局所麻酔に使用される薬剤に添加された[92]。この無作為化二重盲検試験では，前腕部の選択的手術を受けた112名の患者に，プラセボまたは100ngのナロキソンをリドカインおよび/またはフェンタニルと併用して投与した。ULDNとフェンタニルを併用した群では、運動と感覚の遮断時間が有意に長くなり、これらの遮断の開始時間も5～7分延長した。その後、ULDN群では術後疼痛の出現が有意に遅かった。興味深い二重盲検試験では、10名の健常者を対象に冷間圧迫試験を行い、ブプレノルフィンとULDNを様々な相対比（それぞれ1:100,1:133,1:166,1:200）で併用した場合の鎮痛効果を評価した[93]。ブプレノルフィンを0.5μg/kgの用量で経口投与した。すべての組み合わせでベースラインと比較して増加したが、1：166の組み合わせが統計的に有意で，最も効果的なピーク平均増加率は30.9%であった。
高親和性FLNA部位のみに選択的に結合する特性を併せ持つμオピオイド受容体活性化剤として、実験的に設計された薬剤PTI-609の開発は、ULDN効果を目指す際の用量漸増の難しさを克服することができた[37]。前臨床モデルでは有望な効果が示されている。現在設計されているオピオイドアゴニストとアンタゴニストの組み合わせは、末梢の副作用を軽減することを目的としているが、時に不注意にULDNの有益な効果を引き起こす可能性がある[94]。
6. 安全性と副作用
ナルトレキソンの安全性プロファイルを記述した利用可能な薬理学的情報[9]によると、オピオイド乱用時の禁断症状の促進を除いて、唯一の主要な懸念は1日300mgの投与による肝細胞傷害である。通常の1日50-100mgのナルトレキソン治療は、人間にとって十分に安全であると考えられているが、わずかな行動上の副作用は、治療自体が完全に原因ではなく、むしろアルコールまたはオピオイドの乱用という基礎的な病態生理学的背景を持つ患者集団に起因するものである。ナロキソンは経口でのバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）が低いため、この投与経路による全身性の副作用は最小限に抑えられる。不適切な非経口投与は、副作用を引き起こす可能性があるが [10]、実際のシナリオでは、この薬剤は通常、専門的な医療の下で投与される。LDNに関しては、実際の副作用に関するデータはまだ少ない。実施された臨床試験によると、治療開始後に鮮明な夢を見たり、不眠症になったりすることがあるが、これは通常の就寝時から朝方に服用タイミングを変更することで対処できる可能性があり、また、これらの睡眠障害は治療を継続することで自然に解消されるとされている[14,44]。治療に耐えられないような副作用は、例えば、MSに罹患した患者の特異的な反応としてLDN治療に関連した可能性のある免疫関連血小板減少症のケースなど、個々のケースで起こる可能性がある[95]。低用量ナルトレキソン、VLDN、およびULDNは、ヒトにおける現在の研究によれば、オピオイド治療との併用であっても、すべて許容可能である。後者の場合、VLDNの経験が示すように、オピオイドの離脱が促進された場合は、用量を下げることで対処できる。臓器提供を受けた人など、免疫抑制状態にある場合、LDNによる免疫調節が副作用を引き起こすかどうかは、今後の検討課題である。
7. 結論と今後の方向性
LDN、VLDN、ULDNの効果的な臨床薬理学に必要な正しい適応症、投与方法などのエビデンスを確立するためには、適切な臨床試験が必要である。これらの治療法は産業界にとって限られた商業的魅力しかないため、強力にデザインされた試験を実施することは困難なプロセスである。オピオイド成長因子のシグナル伝達におけるLDNの役割に関する前臨床の証拠に基づいたがん研究は、公衆衛生上の特別な関心事となるかもしれない。さらに、LDN、VLDN、またはULDNをマルチモーダルな治療法の一部として開発することは、研究者や開発者がこれらの薬剤の特性を臨床の場に持ち込むことを促すかもしれない。現在、多くの有用性と優れた安全性が報告されていることから、線維筋痛症やIBDの患者さんにLDNを臨床使用することは合理的な選択肢であると考えられる。病院では、術後の鎮痛やオピオイド関連の副作用を軽減するための新たな選択肢として、ULDNをさらに検討することができる。また、LDNを舌下、クリーム、スプレーなどの形態にすることで、新たな臨床応用が考えられる。また、PTI-609のように、スマートドラッグとしての応用も考えられる。疼痛関連症候群におけるLDNを評価した最近のレビューでは、可能性があるにもかかわらず、現在のエビデンスは限られていると結論づけている[96]。膨大な数の患者が代替治療としてLDNを服用していることから、生物医学界は「可能性」を精査し、臨床的に有効な手段が実際に存在するかどうかを判断するために、これらの手段に関与し調査することを促している。