Decline in SARS-CoV-2 Antibodies After Mild Infection Among Frontline Health Care Personnel in a Multistate Hospital Network — 12 States, April–August 2020

www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6947a2.htm

週刊誌／2020年11月27日号／

概要

このトピックについてすでに知られていることは何か？

ほとんどの人が感染後に SARS-CoV-2 に対するウイルス特異的抗体を発現するが、時間の経過とともに抗体が減少する時期は不明である。

この報告書では何が追加されているか？

2020年春にSARS-CoV-2抗体検査の結果が陽性であった156人の最前線の医療従事者のうち、約60日後の再検査で94%が抗体の低下を経験し、28%が陽性の閾値以下まで血清反応を起こした。初期抗体反応が高かった参加者は、初期抗体反応が低かった参加者よりも、フォローアップ検査で抗体が検出される可能性が高かった。

公衆衛生の実践にはどのような意味があるのか？

SARS-CoV-2 抗体は急性感染後数週間で減少する。SARS-CoV-2の血清学的結果が陰性であっても、以前の感染を排除するものではなく、これは血清学的研究がどのように解釈されるかに大きな影響を与える。

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コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に感染した人のほとんどは、数週間以内にウイルス特異的抗体を発現するが、抗体価は時間の経過とともに低下することがある。抗体の低下の時期を理解することは、SARS-CoV-2血清学の結果を解釈する上で重要である。13 病院の最前線の医療従事者の利便性の高いサンプルから血清検体を採取し 2020 年 4 月 3 日～6 月 19 日の間に SARS-CoV-2 に対する抗体の検査を行い、このタイムラインを評価するために約 60 日後に再度検査を行った。

ベースライン時の抗体シグナル対閾値比が1.0以上、フォローアップ訪問時の抗体シグナル対閾値比が1.0未満であると定義された、血清の逆流を経験した参加者の割合を評価した。全体では、3,248人の参加者のうち194人（6.0%）がベースライン時にSARS-CoV-2に対する検出可能な抗体を有していた（1）。

約60日後（範囲=50～91日）に再検査を行ったところ、156人中146人（93.6%）の参加者がベースライン時と比較して、フォローアップ時にS/T比が低下して抗体反応が低下し、44人（28.2%）が血清変化を経験した。初期抗体反応が高かった参加者は、初期抗体反応が低かった参加者よりも、フォローアップ検査で抗体が検出される可能性が高かった。

これらの抗体の崩壊が再感染や病気のリスクを高めるかどうかは、まだ答えが出ていない。しかし、これらの結果は、1回の時点での血清検査では、SARS-CoV-2に以前に感染した人の数を過小評価する可能性があり、血清検査が陰性であれば、以前の感染を確実に除外できない可能性があることを示唆している。

 

SARS-CoV-2に感染すると、ほとんどの人は2～3週間以内にウイルス特異的抗体を発現する(2,3)。血清学的検査は、ウイルスの拡散パターン、SARS-CoV-2感染の累積発生率、およびパンデミックの軌跡を理解するために、現在、広く血清有病率研究で使用されている(4-6)。さらに、血清学的検査は、以前に感染して免疫を獲得した可能性のある人を特定する方法として提案されている。血清転換後に SARS-CoV-2 抗体レベルがどのように急速に低下するかを理解することは、血清検査の結果を解釈する上で非常に重要である。限られた数の研究では、SARS-CoV-2抗体レベルの経時的な低下が認められているが（7-9)血清転換（最初の血清転換後の陽性閾値以下の抗体レベルの低下）の頻度と時期については、ほとんど不明である。

インフルエンザとCOVID-19（1）を研究している米国の学術医療センターの共同研究であるInfluenza Vaccine Effectiveness in the Critically Ill（IVY）Networkでは、12州13センターの最前線の医療従事者を対象に便宜的なサンプルを登録した。医療従事者は、COVID-19患者と定期的に直接接触していることを報告し、COVID-19患者の治療を行う救急部、集中治療室、またはその他の病院のユニットに勤務している場合に対象となった。参加者は、ベースライン訪問（2020年4月3日～6月19日実施）と、ベースライン訪問から約60日後のフォローアップ訪問の2回の試験訪問を受けた。両訪問では、SARS-CoV-2抗体検査のために血液を採取し、参加者は、人口統計学的特徴、基礎疾患 2020年2月1日から訪問日までの急性ウイルス感染症の徴候または症状、§および急性感染症に対する過去のSARS-CoV-2検査（例：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応［RT-PCR］）について質問された。ベースラインおよびフォローアップ訪問時に採取した血液検体は、CDCでSARS-CoV-2スパイク蛋白質（4）の細胞外ドメインに対する酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を用いて、SARS-CoV-2抗体の検査を行った。このアッセイはすべてのSARS-CoV-2免疫グロブリン（Ig）型（IgA、IgM、またはIgG）を検出する。検体は、1:100のバックグラウンド補正された血清希釈でのシグナル対閾値比>1.0で反応性があると考えられ、高い抗体価を示す高い比率であった。このアッセイの感度は96%、特異度は99%と推定されている（4）。

ベースライン訪問とフォローアップ訪問の間のシグナル対閾値比の変化を定量化し、血清反転を経験した参加者の割合を報告した。ロジスティック回帰を用いて、年齢、性別、人種/民族、ベースライン訪問からフォローアップ訪問までの日数、および1つ以上の慢性的な病状の有無を調整して、ベースラインのS/T比と血清遷延との関連を評価した。解析はStata（バージョン16;StataCorp）を用いて行われた。このプロジェクトは、参加機関およびCDCによって非研究公衆衛生サーベイランスであると判断され、適用される連邦法およびCDCの方針に沿って実施された。

3,248人の医療従事者のうち、194人（6.0%）がベースライン訪問時にSARS-CoV-2に対する抗体を持っていた（1）。このうち、156人（80.4%）が60日後（範囲=50～91日）に追跡調査のために再訪した。ベースラインの血清検査が陽性で、フォローアップ抗体検査が実施された156人のうち、年齢中央値は38歳（四分位間距離［IQR］=30～48歳)94人（60.3%）が女性、108人（69.2%）が2020年2月1日からベースライン訪問時までの間にCOVID-19と一致する急性感染症の症状を1つ以上報告していた。症状を報告した 108 名の参加者のうち、症状発症からベースラインの血清検査までの間隔の中央値は 30 日間（IQR = 19～40 日間）であった。2月以降に急性ウイルス性疾患の症状を報告した参加者は、症状を報告しなかった参加者よりもベースラインのシグナル対閾値比（中央値=3.6;IQR=3.1～3.9）が高かった（中央値=2.5;IQR=1.5～3.6）（p＜0.001）。これら 156 人の参加者のうち 72 人（46.2%）が SARS-CoV-2 の RT-PCR 検査を受けたことがあり、そのうち 46 人（63.9%）が検査結果が陽性であった;入院は報告されていない。

追跡調査のために再訪した156人の参加者のうち、146人（93.6%）のS/T値はベースラインの訪問から低下しており、その中には血清反転を経験した44人（28.2%）が含まれていた（表1）（補足図、https://stacks.cdc.gov/view/cdc/97358)抗体レベルは陽性のしきい値を下回っていた。以前にCOVID-19対応の徴候または症状を報告した108人の参加者のうち、21人（19.4%）が血清化したのに対し、症状を報告しなかった48人の参加者のうち23人（47.9%）が血清化した（p＜0.001）。以前にRT-PCR検査を受けた72人の参加者のうち、検査結果が陽性の46人中1人（2.2%）が血清化したのに対し、検査結果が陰性の26人中7人（26.9%）が血清化した。血清化は、抗体反応が低かった参加者の64.9%（57人中37人）で起こり、抗体反応が高かった参加者の7.1%（99人中7人）で起こった（ベースライン signal-to-threshold値≧3.0）（p＜0.001）（図）。ベースラインのsignal-to-threshold比が高ければ高いほど、追跡調査時の血清逆流のオッズが低かった（signal-to-threshold比の1単位の増加に対する調整オッズ比[aOR]=0.29;95%CI =0.18-0.46）（表2）。このモデルでは、参加者の年齢が10年間増加すると、血清遷延の高いオッズと関連していた（aOR = 1.74;95%CI = 1.06-2.85）。非ヒスパニック系白人参加者と比較して、非ヒスパニック系黒人参加者では血清遷延のオッズが低かった（aOR = 0.11;95%CI = 0.15-0.76）およびヒスパニック系参加者では（aOR = 0.10;95%CI = 0.01-0.88）。

議論

2020年春にSARS-CoV-2抗体検査で陽性の結果を受け、約60日後のフォローアップ検査のために戻ってきた米国の最前線の医療従事者156人を対象とした本研究では、146人（93.6%）がベースラインからフォローアップまでの間に抗体レベルが低下し、44人（28.2%）が完全な血清化、すなわち抗体が陽性の閾値以下のレベルまで低下していた。ベースラインの抗体価が低い人の血清化率は、ベースラインの抗体価が高い人（7.1%）よりも高い割合（64.9%）であった。これらの結果は、SARS-CoV-2に感染した人のかなりの割合が、感染後数ヵ月間に血清学的検査結果が陰性である可能性を示唆している。

これにはいくつかの重要な意味がある。SARS-CoV-2に感染したことのある人の数を推定する横断的な血清有病率調査では、以前に感染した人の中には血清検査で陰性となり、以前に感染した人としてカウントされない人もいるため、発生率が過小評価される可能性が高い。

さらに、これらの結果は、個人レベルでの血清学的検査結果を用いてSARS-CoV-2の既感染者を特定するという考え方に疑問を呈している。

COVID-19の治療薬としてCOVID-19の回復期血漿が広く使用されており、米国では食品医薬品局（FDA）の緊急使用許可を得ている（10）;これらの結果は、COVID-19から回復したドナーから高レベルのSARS-CoV-2抗体を有する回復期血漿を採取する最適なウィンドウが、60日以内に抗体レベルが大幅に低下するために短い可能性があることを示している。

SARS-CoV-2抗体の低下がヒトにおける再感染および疾患のリスクを増加させるかどうかは不明のままである。新規ウイルスからの一次感染に対する体液性免疫は、二次感染に対する体液性免疫ほど耐久性がなく、また強力ではないかもしれないが、記憶されたB細胞およびT細胞の反応は、繰り返しの曝露や感染による重症化を軽減する可能性がある。

 

本報告書の知見には、少なくとも4つの制限がある。第一に、症状の発症に関連したベースラインの血清検査のタイミングが標準化されていなかったため、ベースラインのシグナル対閾値比に影響を与える可能性があり、特に抗体レベルがまだ上昇している可能性のある最近の感染症については、その可能性がある。

第二に、研究対象者は便宜的なサンプルから得られたものであり、これは代表性を欠く結果となる可能性がある。第三に、38人（20%）の参加者がフォローアップから失われており、研究集団の規模が制限されている。最後に，抗体状態の誤分類の可能性があるが，ELISA の感度と特異度が高いため，その可能性は低いと考えられた。

 

2020 年春に SARS-CoV-2 抗体検査結果が陽性であった 13 の医療センターの最前線の医療従事者を対象としたこの研究では、検査後約 60 日後に 4 分の 1 以上が血清陰性であった。SARS-CoV-2抗体レベルは、一次感染後に減少する人の割合が多いため、血清検査が陰性であっても、前感染を確実に除外することはできない。

このような抗体の減少は、防御免疫の低下や再感染リスクの増加とは一致しない可能性がある。集団免疫を評価するための横断的な血清有病率調査では、抗体が検出されるのは感染後の一定期間のみであるため、前回の感染率を過小評価している可能性がある。