高用量の葉酸は、COVID-19肺炎を伴うケースも含め、肺高血圧症の治療薬として期待されている
High dose folic acid is a potential treatment for pulmonary hypertension, including when associated with COVID-19 pneumonia
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720321952
要旨
背景
肺高血圧は、COVID-19肺炎患者の一部、特に集中治療を必要とする患者にとって重要な合併症である。現在の治療法である吸入一酸化窒素(iNO)に対するタキフィラキシーも一般的である。試験管内試験(in vitro)では、葉酸は一酸化窒素(NO)の産生を直接増加させ、その作用時間を延長させる。私たちの研究では、全身循環において、多量の葉酸が内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)を活性化することで、一酸化窒素を介した血管拡張を迅速に改善することが示されている。
仮説
高用量葉酸の肺内皮機能に対する同様の効果は、同じメカニズムから期待され、肺灌流の改善につながるであろう。したがって、5mg以上の葉酸は、NO療法が検討されている重症COVID-19関連肺炎患者において、副作用のリスクが極めて低く、肺高血圧症および/または難治性の重症低酸素血症の治療に有用な選択肢であるという仮説を立てた。
序論
肺高血圧症は、様々な基礎となる肺、心血管系、または全身状態の一次性または二次性である可能性がある [1], [2]。新生児の持続性肺高血圧症(PPHN)では、吸入一酸化窒素(iNO)療法が十分に確立されている。肺高血圧は重症肺炎の合併症として発生し、重症COVID-19肺炎を合併したとの報告がある。iNO、プロスタサイクリンともに臨床家による有効な治療法であることが報告されているが、iNO療法に対するタキフィラキシーが問題となっている(英国Royal Free HospitalのスタッフからNZ COVID-19 Doctors Facebook Group経由での連絡)。2002年のSARSコロナウイルス発生時の低酸素血症にも吸入NO療法が有効であることが報告されている[3]が、再び換気の可能性を示唆している:コロナウイルス関連肺炎における灌流ミスマッチまたは肺高血圧症。肺高血圧の根本的なメカニズムは、肺血管機能の障害、特に酵素内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)の機能の障害であり、したがってNOの局所産生の低下である。注目すべきは、最近、重度のCOVID-19感染症患者において、有意に低い血清葉酸値も報告されていることである[4]。
内皮機能とeNOS自体は、両方とも葉酸の補給によって直接影響を受ける。葉酸はeNOSの機能に直接、またその補因子であるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の利用可能性を高めることで影響を与える[5]。また、スーパーオキシドを消去することでNOのバイオアベイラビリティを高めることもある[6]。冠循環における内皮機能は、葉酸の経口投与から数時間以内に改善し[7]、活性型である5-メチルテトラヒドロ葉酸の静脈内投与から数分以内に改善する[8]。全身循環では、我々は、一酸化窒素媒介プロセスであるフロー媒介拡張を用いて評価した1型糖尿病[9]の小児の内皮機能障害を、高用量の経口葉酸(5mg)が迅速に逆転させることを示した[10]。この効果は投与後2時間以内に発生し、急性的には4時間、継続治療では少なくとも8週間持続し、副作用はなかった。しかしながら、葉酸への反応は、eNOSにおける特定の遺伝子多型にも依存する可能性があり、NO産生に影響を与える挿入型のキャリアは、我々の研究では葉酸に反応する可能性が高くなっている[11]。重要なことに、葉酸はまた、全身循環における硝酸塩に対する耐性を防ぐ[12]。
限られたデータでは、eNOSを介した肺血管系に対する葉酸の効果が示唆されている。低酸素に曝露されたヒト肺動脈内皮細胞とマウス肺動脈の両方において、葉酸はeNOSのアンカップリングを反転させ、NO産生を回復させる[13]。肺高血圧症はコバラミン-C欠乏症の小児でも発症し [14], [15] 、原発性肺高血圧症の患者では血漿中ホモシスト(e)イネが上昇しており [16]、肺高血圧症の発症における葉酸代謝の役割を支持している。
仮説
これらのデータを組み合わせることで、葉酸の高用量投与は、肺の灌流または肺高血圧症の治療に有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されている。葉酸は肺高血圧が発生する様々な状況で効果を発揮する可能性があるが、現在 COVID-19 のアウトブレイクでは、iNO 治療が検討されている重度の肺炎に伴う低酸素血症患者に特に有効である可能性がある。これらの患者において、葉酸 5-10 mg の経口投与(経口投与が不可能な場合は、活性型の 5-メチルテトラヒドロ葉酸 50-100 mcg を静脈内投与)は、以下のような効果があると考えられる。
1)肺高血圧による低酸素血症を急速に改善し
2)吸入一酸化窒素(iNO)療法に対するタキフィラキシーを防止する。
これらの仮説の検証は、当初、iNOを検討している重症COVID-19肺炎患者の症例シリーズで行われる可能性がある。全身循環への効果は 2 時間以内に起こるため [9]、効果があれば、個人でも同様の時間枠で低酸素症の改善が期待できる。iNO に対するタキフィラキシーへの影響を評価するために、iNO が必要とされた時間の長さと経時的な用量要件に対する 1 日 1 回の経口葉酸 5 mg の追加の効果を評価することができた。個々のケースまたはケースシリーズから利益の証拠があった場合は、その後、短期間の正式な無作為化比較試験が有効性を確立するだろう。
幸運にも重度のCOVID-19病の影響をあまり受けていない国に住んでいる医師として、私たちはこれらの仮説を自分たちで検証する立場にはないが、より長い期間投与してもリスクが非常に低い補助療法として、一部の患者にとって有益であることが証明された場合に備えて、このアイデアを医療界に提出したいと思う。