Contents
ミニレビュー ビタミンB3の生体サイクルと酸化ストレスへの影響を探る。さらなる分子的・臨床的側面
Minireview Exploring the Biological Cycle of Vitamin B3 and Its Influence on Oxidative Stress: Further Molecular and Clinical Aspects
www.mdpi.com/1420-3049/25/15/3323/htm
要旨
ビタミンB3（ナイアシン）は、B-ビタミン複合体の中で最も重要な化合物の一つである。最近の報告では、ビタミンB3がホメオスタシスを維持する多くの重要な機能に関与していることが明らかにされている。
さらに、ビタミンB3の合成とその作用機序が興味深いことから、ビタミンB3の外因性供給と依存性酵素の活性化との密接な関係についての理解を深めることを目的とした研究が進められている。この重要な役割は、腸内細菌叢と代謝物のバイオアベイラビリティを媒介することによって人間の行動や発達を形作る能力に起因することができる。
最近の研究では、新規コロナウイルスと常在菌との間に相互に関連性がある可能性が示唆されている。そのため、我々は、SARS-CoV-2感染者が示す消化管欠損がどのようにして生じるのかを説明することを試みてきた。その結果、炎症性カスケードが刺激され、大量の活性酸素が産生されることで、宿主の腸管機能が低下すると考えられている。
活性酸素、SARS-CoV-2、腸内細菌叢との関係についての研究は、現在のところほとんど行われていない。酸化ストレス（OS）は、統合的な要素として、宿主の共生、体外受精の結果、および卵子の質に悪影響を及ぼすが、感染症に対するセンチネルとしての役割を果たすことがわかっている。
結論として、将来的には、健康的な食生活が、人間の主要な内部パラメータを維持し、最適化するための信頼できるツールと考えられる可能性があることを研究は示唆している。
キーワード
ナイアシン、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド、DNA、酸化ストレス、消化管微生物叢、卵子の質、SARS-CoV-2
1. ナイアシンの生体サイクル
ナイアシン（NA）は、ビタミンB3、ニコチン酸、またはビタミンPPとしても知られており、Bビタミン複合体グループの中で最も重要な化合物である。ナイアシンは、二重の電荷を持つ有機・水溶性ビタミンである。摂取すると、ナイアシンはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）に生合成的に変換される[1]。外因性の供給に応じて、NADはその後、無数の生物学的機能を実行し、酸化還元反応で中心的な役割を果たしている[2]。
例えば、ペラグラを治療するためのナイアシンの可能性は、1930年代後半から認識されている。ペラグラは、ナイアシンの重度の細胞欠乏の最終段階を表す、症状[3]の明確なパネルを持つ顕著な慢性疾患である。既知のものから、B3が代謝されるのを妨げる物質乱用または消化器障害[4]がその病因を説明することができる。
Altschulら[5]は、抗脂質異常症治療薬としてのニコチン酸の信頼性を最初に評価した。彼らは、ナイアシン（NA）が高密度リポタンパク質（HDL）のコレステロールを増加させることで、コレステロールを多く含む低密度リポタンパク質（LDL）に対して有益な効果を発揮することを実証した。
脂肪組織や分離された脂肪細胞では、カテコールアミンによる脂肪分解刺激により遊離脂肪酸（FFA）の産生が減少する[6,7]。3H標識ニコチン酸はほぼ独占的に脂肪組織に存在し、脂肪分解におけるニコチン酸の調節的役割を示唆している[8]。
ニコチン酸の抗脂肪化効果の1つの可能性としては、脂肪細胞に蓄積する環状アデノシン一リン酸cAMPを防ぐこと、特にアデニルシクラーゼの阻害を介して、ということが考えられる。同じ研究チームはその後、Giに結合した受容体についての言及を含め、作用の基礎となる可能性のあるメカニズムに関してさらなる議論を行った[9,10,11]。
ニコチン酸は、脂肪細胞と脾臓の膜では[35S]GTPγSの結合を刺激するが、他の組織では刺激しない[12]。脂肪細胞と脾臓の膜にニコチン酸の特異的な結合部位があることを示唆する以前の仮説[13]に続いて、2003年にいわゆるGタンパク質共役型受容体に結合した受容体が同定された[14]。
ヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA2）と名付けられたこの受容体は、期待される親和性でGタンパク質に結合しており[14]、このことは、様々なシグナルがどのように伝達されるのかを説明するのに役立った[15]。3つの相同受容体[16]のうち、HCA2はクラスAのロドプシン/βアドレナリン受容体の唯一のメンバーである。その天然リガンドは3-ヒドロキシ酪酸であり[17]、その受容体への利用可能性は腸内微生物によって媒介される[18]。
HCA2は、3-ヒドロキシ酪酸が代替エネルギー源として使用され得る脳や他の組織を含む異なる細胞型に広く分布している[17,19]。GPR41およびGPR43と並んで、HCA2は飢餓状態で微生物由来の代謝物[20,21,22,23]を媒介する。受容体はまた、神経発達障害に苦しむ新生児および成人において、GPR109A [24]を介して腸-脳軸（GBA）の神経免疫メディエーターを調節する[25,26]。
ナイアシンの合成には3つの主要な経路がある。サルベージ経路は、NAMホスホリボシルトランスフェラーゼ（NamPRTase）を用いてNAMおよびニコチンアミドリボース（NR）をニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）に変換することによりナイアシンを生成する。NRはニコチンアミドリボシドキナーゼ（NRK）によってリン酸化され、NMNはNMNアデニル転移酵素（NMNAT）の活性下でNADに変換される[27]。
NRK1受容体は体内に広く分布しているのに対し、NRK2受容体は筋肉、脳、心臓に限定されている[28]。NMNAT1およびNMNAT2は、核に限定されているが、それぞれNRK1およびNRK2と同じ分布を持つ。NMNAT3は様々な臓器、血液、骨格筋に広く発現しているが[29]、ミトコンドリアマトリックス内に主に位置している[30]。
NAは、キヌレニン経路[31]を介してトリプトファンからde novoで合成することができ、2-アミノ-3-カルボキシムコナート-6-セミア ルアルデヒド（ACMS）が分岐点となる。ACMSは、ACMSデカルボキシラーゼ（ACMSD）によって脱炭酸されるか、または自然環化によりキノリン酸（QA）を形成するPreiss Handler経路に従うことができる[32]。
NADは水素アクセプターとしてトリカルボン酸（TCA）サイクルで使用され、脱水素反応からのNAD(H)の生成を媒介する。そのため、新たに合成された分子の多くはリダイレクトされ、酸化的リン酸化プロセスを受けて大量のATPを産生する[33]。
NMNAT3のミトコンドリア局在化は、細胞小器官が必要なときに細胞質からNMNを利用できることを強く示唆している[34]。[34]. 核内の細胞質とミトコンドリアのNADプールの他に、ペルオキシソーム、小胞体（小胞体）、ゴルジ装置のレベルでも同様のコンパートメントが存在することが示されている[35]。
NADはSLC25A17トランスポーターを介して細胞質からペルオキシソームに輸送され、脂肪酸のβ酸化に利用される[36]。小胞体では、NADPは、免疫グロブリン結合タンパク質（BiP）とリボソームから小胞体への新しく合成されたタンパク質の移動を媒介するペントソリン酸経路の第一段階[37]に必要とされる。小胞体の内腔でのそれらの折り畳みは、その後、NAD依存性モノ（ADP-リボジル）によって制御される[38]。しかし、ゴルジ体装置におけるNADの役割とその輸送機構は不明のままである[39]。
外因性ナイアシン、NAD(P)の利用可能性、および依存性酵素活性化の間の密接な関係を探求する文献が増えているようである[40]。NADとそのリン酸化された形態は、異化反応において酸化還元酵素の基質として作用するが、その前駆体は同化反応に関与している[2]。NADの異化反応は活性酸素（ROS）を産生し、NAPDは抗酸化防御を維持している。
現在、NADは細胞内の様々な制御経路においても重要な役割を果たしていることが明らかになっていた。NADが切断されてニコチンアミドが生成され、残りのADP-リボシルフラグメントはニコチンアミドシグナル伝達のために変換されたり、タンパク質に付着したりする3つの異なる反応が知られている。まず、NADグリコヒドロラーゼはADP-リボースと環状ADP-リボース（ADPRc）を産生する[33]。これらの分子は、細胞質膜または小胞体のカルシウムチャネルを活性化し、細胞質カルシウム濃度の上昇をもたらす。第二に、ADP-リボシルトランスフェラーゼは、細胞内および細胞外タンパク質の両方の生物学的活性の変化を触媒する。ADP-リボシル転移酵素の細胞表面は、主に免疫学的機能に関与している。細胞内酵素は、代謝酵素の調節や核内プロセスの制御など、幅広い機能を持っている[33]。
酸化ストレス（OS）は統合的な構成要素であり、アポトーシスはセンチネルとして作用するという仮説が立てられる。本研究では、まず、主なNADを消費する酵素の特徴と恒常性維持への関与についてレビューする。
1.1. ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP)
PARPは、標的とするDNAタンパク質への特定のエステルの移動を触媒するために使用される特殊な細胞シグナル伝達酵素である[41]。ADP-リボシル化（ADPr）は、原核生物および真核生物においてADP-リボースを保存するために使用される可逆的な翻訳後修飾（PTM）である[42,43,44]。それは、ADP-リボシル転移酵素（ART）活性の結果として生成され、NADからN-、O-、およびS-などの特定の基質へのADPrの転送によって定義される[45]。
PARPファミリーの16のメンバーが今日までに同定されており、相同触媒ドメイン（CAT）を持つ遺伝子の異なるグループによって定義されている。PARP-1は、主にDNA修復プロセス、細胞増殖、およびアポトーシスに関与している、PARP-2とPARP-3であるが、より少ない程度に、それぞれ[41,46]。
また，PARP-1-5はグルタミン酸（Glu988）を有していることにも注目すべきであり，PARP-6-16は一般にモノ（ADP-リボース）ポリメラーゼであると考えられているが，PARP-9と-13は不活性である[47]．DNAの完全性の維持におけるそれらの関与を表1に示する。
1.2. サーチュイン
ADPrと同様に、タンパク質のアセチル化は、タンパク質の相互作用や安定性だけでなく、DNA認識や触媒活性における役割など、重要なタンパク質機能を調節するPTMである[49]。N-エプシロンリジン残基のアセチル化および脱アセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）およびヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）によって触媒される[50]。
すべてのHDAC関連タンパク質の系統解析に基づいて、HDACには4つのクラスがあり[51]、クラスIIIに属するサーチュインを含む。サーチュインは7つあり、これらは3つの細胞内コンパートメントに分布している。SIRT1とSIRT2は核と細胞質に存在し、SIRT6とSIRT7は核のみに存在し、SIRT3、SIRT4、およびSIRT5はミトコンドリアに存在する[52]。
SIRTと他のHDACとの唯一の違いは、NADを用いてタンパク質の脱アセチル化を触媒し、様々な重要なプロセスで決定的な役割を果たす能力である（表2）。
1.3. 差別化のクラスター 38および157
CD38およびCD157は通常、第2のcADPRメッセンジャー[55]およびADP-リボシルシクラーゼ産生糖タンパク質の産生を介してカルシウムシグナル伝達および細胞周期に関与している。1分子の環状ADPリボース（cADPR）を産生するためには、約100分子のNADが必要である[56]。
Quaronaら[57]は、CD38とCD157の主な特徴を、特にコーディング遺伝子、細胞内での分布、自然免疫と適応免疫の相互作用に焦点を当てて詳述している。
Ca2+シグナル伝達は、より重要なシグナル伝達機構の一つであり、Ca2+沈着物からのカルシウムの動員を可能にする機構によって厳密に制御されている[58]。環状ADPRはNADから直接由来するが、NAADPはNADPの誘導体である[59]。両方の分子は、カルシウムチャネルとの相互作用において異なる [60]。
cADPRは、Ca2+(CICR)を用いてCa2+放出を誘発し、リアノジン受容体(Ryr)との相互作用を有する[61,62]。さらに、CD38はNADからADPRを産生することができ、このADPRはTRPM2の細胞膜に結合し、細胞外Ca2+の流入を調節する[63]。したがって、貧弱なCa2+シグナル伝達が腫瘍形成と関連していることは驚くべきことではない[64]。
2. NAD、NAD(P)のアポトーシスと遺伝子発現への関与
壊死のメディエーターとしてのPARP-1の役割に関する文献[65,66]と比較すると、アポトーシスにおけるNADの影響を強調した研究は限られた数しかない。
キヌレニン経路[67]の阻害は重度のアポトーシスを特徴とし、一方、NAD[68,69]の枯渇は減少したアポトーシスを特徴とする。これは、p53 [70]およびオートファジープロセス[71]の異常発現の結果である。興味深いことに、酸化ストレスはアポトーシスプロセス全体を阻害することが示されており[72,73]、一方、NMNによる外因性供給は細胞死を調節し[74]、NAD/NADPH備蓄の早期枯渇を引き起こすことができる[75]。
NADはいくつかのメカニズムを介してアポトーシスを調節することができるが、その理由は(1)NADは細胞のエネルギー代謝を仲介し、さまざまなタイプの細胞死の発症に影響を与えるからである。(2)NADH/NAD比は細胞の還元力の主要な指標となり、ミトコンドリア転移透過性に影響を与える[76]。
しかし、いくつかの研究では、ミトコンドリアNADPイソシトラート依存性デヒドロゲナーゼ（IDH2）のような保護的役割が明らかにされており、この酵素は様々な障害（例えば、カドミウム暴露によって誘導されるアポトーシス）に対して作用する[79]。IDH2 の競合的阻害剤（オキサロマロン酸塩）を投与すると、マウスモデルでは電離放射線によるアポトーシスが悪化することが示されている[80]。
多くの研究が、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）の両方の条件で、細胞死におけるNADPHオキシダーゼの重要な役割を実証してきた[82]。例えば、アストロサイトにおけるNADPHオキシダーゼ活性は、βアミロイドプラークによって誘導される神経細胞死を媒介している[83]。NADPHオキシダーゼはまた、試験管内試験（in vitro）の脳虚血モデルにおいて、酸素とグルコースが不足した場合のニューロンにおける活性酸素種（ROS）の生成においても重要な役割を果たしている[84]。細胞死における酸化ストレスの重要な役割 [85] のため、細胞死におけるNADPHの役割についての理解を深めるためには、さらなる研究が必要である。
前述のメカニズムは、PARP-1がいくつかのメカニズムを介して遺伝子発現を仲介する重要な役割を果たしているという事実によって説明することができる。
(1) PARP-1は、アクチベータータンパク質1および2(AP-1/2)、カッパB核因子(NF-κB)、腫瘍タンパク質p53、cAMPの感受性要素に関連するタンパク質1、Y染色体の性決定領域(Sry)、および低酸素誘導因子1(HIF1)を含む複数の転写因子に影響を与えることができる[86,87,88,89,90,91]。
(2) ヌクレオソームへのPARP-1の結合は、NAD依存的な方法でクロマチンの構造を可逆的に調節することができる：その結合は、転写後に抑制される構造化クロマチンの形成を促進することができ、一方、NADの存在下でのオートポリ（ADP-リボシル）アチオン領域は、クロマチンからのPARP-1の解離を生成し、転写のために活性である解読されたクロマチン構造の形成を導く[88,92]。
(3) PARP-1はヒストンH1のポリ(ADPribozyl)化を産生し、クロマチンの脱縮合を引き起こする[93,94]。
(4) PARP-1はRNAポリメラーゼII転写（Pol II）を依存的に阻害することができる[95,96,97]。
(5) PARP-1は、アイソフォーム一酸化窒素合成酵素（iNOS）やケモカイン（理由C-X-C）リガンド1などの特定の遺伝子のプロモーターに結合することで、遺伝子発現に直接影響を与える可能性がある［98,99］;(5) PARP-1は、RNAポリメラーゼIIの転写（Pol II）を依存的に阻害する可能性がある［95,96,97］。
(6) PARP-1はDNAメチル化を調節することで遺伝子発現を抑制することができる[100,101,102,103]。
(7) PARP-1依存性NADの消費は、転写因子の活性を調節することができるNAD依存性サーチュインに影響を与えることにより、遺伝子発現を抑制することができる[53]。
サーチュインもまた、複数の経路を介して遺伝子発現を媒介する可能性があることが研究により示唆されている。
(1)酵母のサイレント情報調節因子2(SIR2)や哺乳類のSIRT1は、ヘテロクロマチンアセンブリを促進することで、ヒストンの低アセチル化や異常な遺伝子発現を引き起こす可能性がある[53]。
(2) SIRT1 は、腫瘍タンパク質 p53 [104]、フォークヘッドタンパク質 [105,106]、活性化 B 細胞核内因子κ-光鎖エンハンサー（NF-κB） [78]、腫瘍タンパク質 p73 [107]、転写活性化因子（tat） [108] などの転写に関与する特定の因子のアセチル化を引き起こすことが知られている。
(3) SIRT7はRNAポリメラーゼI（Pol I）介在性転写の活性化因子である[109]。
(4) SIRT1はTAFI68の脱アシル化を介してPol I介在性転写を阻害する[110]。
3. DNA損傷応答におけるNADのメカニズム
加齢は、DNA の損傷の増加と蓄積に寄与する主な要因の一つとして同定されている。さらに、加齢とNADの枯渇（NAMPT活性の低下）とNAD(H)レベルの上昇との間には相関関係があることが明らかにされている[111]。
エイジングプロセスは、ほとんど常に様々な疾患と関連しており[112]、最近の研究では、特定の加齢に関連する疾患の病態生理におけるNAD合成の重要性が強調されている[113]。In vivoイメージングデータから、高齢者では若年者と比較してNADレベルとミトコンドリア機能が異なることが明らかにされている[114]。
NAMPTの発現は加齢とともに減少することが明らかになり、NAMPTの阻害または過剰発現が加齢に関連した変化を加速または減速させる理由を説明できるかもしれない[115,116,117]。さらに、NAMPT発現と概日振動との間には相関関係がある。振動は加齢とともに減少するため、NAMPTの総レベルにも影響があると理論化されている[118]。
高齢者では、蓄積されたDNA損傷が増加すると、PARP-1の活性化はNADレベルの低下を引き起こし、同時に代謝を変化させる。しかし、PARP-1はゲノムの完全性を維持するのに役立ち、老化過程におけるその活性化は多面的であるように思われる[119]。
マウス株の場合、老化はCD38活性の増加と関連しており、これはNADおよびミトコンドリア活性のレベルと負の相関がある。この反応は、少なくとも部分的にはSIRT3活性の低下に起因している可能性がある。対照的に、CD38ノックアウトマウスモデルは、NADおよびミトコンドリア活性の加齢に伴う低下から保護されているようである[120]。サーチュインの活性が継続的に低下するため、NADレベルの低下がサーチュイン活性の欠乏の主な原因となり、加齢に伴う疾患の発症の可能性がある[121]。
上記のすべてのメカニズムは、活性酸素（ROS）および窒素種（RNS）の産生を促進する。RNSおよび活性酸素はDNAに直接影響を与えうるが、細胞はゲノムの完全性をある程度保護するための複雑な機構を備えている。塩基切除修復（BER）、ヌクレオチド切除修復（NER）、ミスマッチ修復（MMR）は一本鎖切断（SSB）の修復に役立つが、相同組換え（HR）と非相同末端結合（NHEJ）は二本鎖切断（DSB）に対する保護者です（表3）。
その結果、DNAは侮辱に非常に敏感であると結論づけることができるので、次のセクションでは、酸化ストレスのような成分が、ヒト消化管微生物叢と体外受精の結果をどのようにさらに妨害するかに焦点を当てている。
4. 酸化ストレスは受精率に影響するか？
活性酸素が卵子の質に与える影響を直接調べた研究は、長年にわたって比較的少ないため、利用可能なデータは限られている。前のセクションで説明したすべてのメカニズムをまとめた、考えられるメカニズムの模式図を図1に示する。
Tulićら[123]は、活性酸素が体外受精の結果に悪影響を及ぼさないことを実証したが、プロトコル間で有意差があることが指摘されている。GnRHアンタゴニストプロトコルは、GnRHアンタゴニストと比較した場合、成熟卵子の発育と受精の点でより信頼性が高いことが証明されている。生化学的妊娠の数、流産の数、出生率に違いはなかった。また、血清中のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、マロンジアルデヒド（MDA）、SHを測定したところ、SODはMDA、SHとは対照的に有意に低かったと結論づけた。
一方、Siristatidisら[124]は反対の所見を報告しており、卵子採取時の血液サンプルおよび卵胞液（FF）中の活性酸素を測定したところ、体外受精後の胚の質と活性酸素との間には関連性がないことを示している。
しかし、抗酸化状態を評価することは、体外受精の予後を予測するのに役立つかもしれない。これは、西原ら[125]の研究で報告されたケースで、受精率が低い患者は、細胞質内精子注入（ICSI）後のグルタチオン（GSH）のレベルも低いことが示されている。一方、受精率の高い患者では、FF中の8-Oxo-2′-デオキシグアノシン（8-OHdG）のレベルが高かった。著者らはまた、不妊女性の酸化ストレスが子宮内膜症と関連していることを示唆した。
彼らの観察はBorowieckaら[126]の結果によって補強された。彼らは、妊婦のチオバルビツール酸反応性物質（TBARS）を分析した結果、FF脂質レベルの上昇とタンパク質の過酸化過程が体外受精の転帰に悪影響を及ぼす可能性があることを明らかにした。
体内パラメータの障害に加えて、重元素[127]および微量元素[128]は、特定の酸化性バイオマーカーの産生を増加させるため、外因性ストレス因子として作用する。考えられる治療法としては、活性酸素種に対する宿主の微小環境を最適化する可能性のある微量栄養素による治療が挙げられる[129]。
ナイアシンの補給が早産卵巣不全（POF）の治療に重要な役割を果たす可能性があることが実証されている。研究者たちはまた、B3が卵胞成長を促進し、マウスの培養細胞株におけるアポトーシスの媒介に関与する2つのマーカーのレベルの増加を発見した[130]。
5. 酸化ストレスと腸管出血症との間には関係があるのであろうか？
腸内細菌叢が果たす無数の機能[131]や、脳[25,132]と消化管[33,133]との密接な関係を考えると、酸化ストレスがどのようにして腸内細菌叢の異常を徐々に誘発するのかを実証することを目的とした報告は比較的少ない。本節では、酸化ストレスがどのようにして宿主の共生を阻害するのかを明確に示した研究と仮説に焦点を当てる[134]。
Lactobacillus plantarum YW11 [135]、Lactobacillus plantarum CCFM10 [136]、およびEnterococcus durans MTCC 3031 [137]は、老化したマウスモデルにおいて、酸化還元比の正常化を通じて微生物の完全性を回復することが明らかになった。一方、マウスの腸内代謝は抗生物質の投与後に破壊される可能性があり、わずか24時間後に酸化還元電位がシフトすることが特徴であった[138]。
食事もまた、消化管マイクロバイオータの機能を最適化する上で極めて重要な役割を果たしている。げっ歯類の食事は、酸化された動物性タンパク質で構成されており、その結果、粘膜バリアの著しい障害が生じる。この不均衡は、エシェリヒア-シゲラやムチスピリルムのような炎症性菌株が不利益を被る一方で、Akkermansia、Lactobacillus、Desulfovibrioのような有益な菌株が減少することで特徴づけられる[139]。
押出ソルガムきび粉（ESF）は、Bacteroidetes属の割合を高め、Firmicutes属の割合を低下させることで、肥満ラットの腸内細菌叢を改善することがわかっている。ESFはまた、一連の炎症性バイオマーカーの濃度を低下させ、その後、全体的な抗酸化能力を増加させた[140]。
同様のパターンは、心血管疾患や腎臓疾患を持つヒト患者でも見られた。血漿および血清バイオマーカーを測定したところ、株間で変動があり、リッチ度が低く、酸化ストレス、プロ炎症カスケード、エンドトキシン血症のレベルが上昇していることが示されている[141,142]。
一方、大腸がんの治療薬として銀ナノ粒子（AgNP）を使用した場合、Enterococcus duransの代謝に悪影響を与えた。AgNP濃度が低い場合でも、細胞内ヒドロキシルラジカルと細胞外葉酸濃度の上昇が観察された[143]。環境ヒ素は遺伝子の発現にも同様の影響を及ぼし、マウスにおける微生物の多様性や様々な機能に関与する合成経路を改変している[144]。
このようなストレスの多い状況では、プロ酸化物質と抗酸化物質の間に生じるアンバランスが重要であり、酸化ストレスが多くの神経疾患の主な病理学的基質の役割を果たしていることは確かである[145,146,147,148,149,150,151]。
残念ながら、酸化ストレスがこれらの微生物との関連をどのように変化させるかを示すことを目的とした研究は限られている。これらの考察に基づいて、以下では、新型コロナウイルスによる「世界的なパンデミック」の観点から、宿主のユビキオスの喪失を説明することを試みる。
消化器疾患と新型コロナウイルスとの関連性の可能性
本研究では、このような概念を踏襲しながら、新型コロナウイルスが宿主の免疫力を低下させ、炎症を誘発するカスケードに関与していることを明らかにすることを目的とする。
最近のレビューでは、高齢者の肺と腸内細菌叢のクロストークについて議論されている。著者らによると、高齢者がSARS-CoV-2感染症にかかりやすいのは、年齢が原因である可能性があるという。年齢は、腸管透過性の亢進およびそれに伴う消化管の欠損と直接相関しているようであり、これは糞便-口腔感染の可能性を示唆している[152]。
このトピックに関する研究は実施されていないが、COVID-10に関する初期の研究では、低い[153,154,155,156]から中程度の[157,158,159,160]の消化管欠損の発生率が強調されている（表4）。最も一般的な症状は下痢であった[161,162,163,164]ことから、消化管レベルでのCOVID-19の潜在的な作用経路を示唆している。
これらの最初の考察に基づいて、胃腸（GI）機能障害（例えば、下痢）は、過敏性腸症候群（IBS）に苦しんでいる患者によって表示される特異的な症状の群集の一部であることにも言及すべきである[165]。我々は、腸-脳軸（GBA）に沿った障害に起因する可能性のあるこれらの異常に関連するデータを要約した（表4）[166]。
表4. SARS-CoV-2感染者によって示された最も珍しい消化器症状の頻度。
長年にわたり、分析生化学分析は、分子生物学と並んで統合された構成要素として使用され始めている。このように、技術（例えば、ELISA）の最適化により、糞便カルプロテチン（FC）は腸内炎症の同定を可能にする信頼性の高いバイオマーカーとして進化してきた [168]。
40人の患者からなるコホートを用いて、Effenbergerら[169]はFCのレベルを測定することを目的とした。彼らのデータによると、45%の患者はGI症状を報告しておらず、55%の患者では2日後に下痢が止まり、9人の患者では2日後以降も下痢が続いていた。下痢の有無にかかわらず、下痢をした患者のFC値はインターロイキン-6（IL-6）濃度と有意な相関があったが、C反応性蛋白（CRP）やフェリチンの濃度とは有意な相関はなかった。
追加疾患を持つ人は感染しやすいという仮説に反して、IBDを持つ人はCOVID-19とそれに伴う死亡率のリスクが増加していないことが観察されている。確かなことは、私たちはまた、反専門的な研究を同定したので、このトピックの周りには論争があるということである。
例えば、急性の重症潰瘍性大腸炎（UC）フレアと診断された患者が死亡したという報告に遭遇した。この患者はIBDの管理の一環として、コルチコステロイドを大量に静脈内投与されていた。その後肺炎を発症し、鼻咽頭スワブからCOVID-19が検出された [171]。
現在までに、糞便サンプルの分析後にGI症状を評価し、ウイルスを検出することを目的とした大規模な臨床試験は2件しか実施されていない [157,160]。Jinら [157] は、全患者（n = 651）のうち、消化器機能障害に基づいて、11.4%（74例）のみが消化器障害を有し、そのうち28%は呼吸器障害を示さなかったと結論付けている。Linら[160]はより決定的な見解を示し、61.1%（58/95）の患者に消化器機能障害が認められ、最も多かったのは下痢、吐き気、嘔吐、肝機能障害であった。このように、SARS-CoV-2が検出されたニッチを特定することが可能であり[160]、7日目の便サンプルでも12日目まで観察されていた[156,172,173,174]。
SARS-CoV-2は死後にも感染する可能性があるという仮説が立てられており[175]、呼吸器系がクリアランスされた後も体内に残留しており[176]、入院後1ヵ月後にはウイルスサインが発見されている[174]。
COVID-19と、あらゆるヒト消化管レベルで収集される無数の顕微鏡的実体との間に潜むメカニズムや相互関係の可能性については、文献の傾向が高まってきている[177]。
その中で、免疫病理学的メカニズムと新規治療標的が明らかにされている。結果を予測するために中核的な微生物叢を探索することに特化した機械学習モデルを用いて、14種類の炎症性サイトカインの発現増加と増悪レベルを特定することが可能となった[178,179]。
機械的に言えば、ウイルスのメインゲートウェイは、アンジオテンシン系、より正確には、生存可能な受容体としてのアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）によって表される。ACE2は腸の炎症を媒介することができ[181]、これは上皮細胞でのその高発現[182]およびリンパ球の枯渇状態[183,184]を説明している。単細胞RNAシークエンシングデータを解析することで、ACE2が小腸で高発現していることが明らかになった[164]。
最新の報告では、神経免疫ネットワークの調節に腸内細菌叢が重要であることが明らかにされている[185,186,187]。SARS-CoV-2は、ACE2受容体の存在だけに依存しているわけではない。ACE2が発現する構造構成および割合は、消化管（例えば、食道、胃、回腸、および結腸）で異なる。したがって、これは、Sタンパク質が細胞膜上でどのように切断されるか、および膜貫通型プロテアーゼ、セリン2および4（TMPRS2／4）の間の相互作用を説明し得る［188］［188］、および腸管腸球がどのようにして徐々に感染するかを説明し得る［189］。
PCRベースの方法は効率性が証明されており、世界規模で使用されているにもかかわらず、最近の報告では、「感染した」子供の10人中8人が偽陽性である可能性があることが実証されている。最初の鼻咽頭検査が陰性であった場合でも、直腸スワブはその逆であることが証明されている[190]。電子顕微鏡検査では、下痢をしなかったが陽性であった患者を検出することが可能であり、これは再び経口糞便感染を強く示唆している[191]。
ある研究では、発症から約3週間後に、全患者（n = 285）で免疫グロブリンG（IgG）と免疫グロブリンM（IgM）の血清転換が起こったことが報告されている[192]。
この感染症に対する積極的な治療法がないため、β-シクロデキストリンとシトロックスを併用した洗口剤が有益な効果を発揮することが提案されているが、ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）の使用と同様、理論的な段階にとどまっている[193]。
一方、クロルヘキシジンを含む洗口剤は、FirmicutesやProteobacteriaの数種の菌株が豊富であるが、Bacteroidetes、Saccharibacteria、Candidate division TM 7、Candidate division SR1、Fusobacteriaとは負の相関があり、口腔内の微生物が酸性化し、口腔内の微生物間で大規模なシフトを引き起こしていた[195]。
現在のところ、COVID-19の活性酸素産生への関与を示すことを目的とした研究は行われていない。しかしながら、細菌感染症は炎症性カスケードを特徴としており、その結果として活性酸素の持続的な産生をもたらしている。したがって、COVID-19は、プロ炎症状態の結果として、細菌感染症を介して活性酸素の産生の増加を引き起こす可能性があるという仮説を立てることができる。活性酸素の産生は、適切な栄養、またはより正確には、腸管上皮を強化するプロバイオティクスを介して媒介することができ、その結果、病原体のあらゆる可能性のある付着を防ぐことができる[196]。
6. 結論
本ミニレビューでは、ナイアシンがホメオスタシスにおいて極めて重要な役割を果たしていると結論づけることができる。
ナイアシンは、最適な体内環境を維持し、主要なNADを消費する酵素やメカニズムを機能させるために必要不可欠なビタミンである。ナイアシンとその派生形は、遺伝子の発現やアポトーシスのプロセスなど、多くの生物学的機能に関与している。
腸内細菌叢はナイアシンを摂取すると、腸内代謝と活性酸素の産生が直接相関していることが証明されており、腸内細菌叢がナイアシンの利用可能性を調節しているように思われる。
COVID-19の研究はまた、COVID-19、腸、および炎症性カスケード（複数可）との間の基礎となる相互作用メカニズムに関する新たな洞察を提供している。しかしながら、今後の新たな課題と同様に、未解明の疑問が残されている。
現在の診断アプローチにかかわらず、我々はまた、患者が最初に偽陰性であったケースを提示していたが、これは珍しいことではない。したがって、便サンプルまたは綿棒上で行われる分析にさらに注意を払うことは、スクリーニング手段の全体的な感度を向上させることを目的としたCOVID-19の同定における新たな診断ツールを提示する可能性がある。
恒常性の重要性はまた、恒常性の可能な損失が受精の結果に影響を与える体外受精プロトコルで見ることができ、ここでも、そのようなプロトコルにおける酸化ストレスの拮抗的な関与に関する論争がある。
それは、酸化ストレスと卵子の質と全体的な受精率との間に相関関係が存在することを次のように、追加の研究が必要な理由である。それはナイアシンの外因性供給が重要であることが証明されていることを結論付けることができ、遺伝子の発現、アポトーシスプロセス、宿主のユビオーシス、および体外受精の結果にその分岐した意味合いのために、酸化ストレスによって与えられた侮辱に対してゲノムの完全性を維持するためだけでなく、重要であることが証明されている。
一方、酸化ストレス産生は、新型コロナウイルスなどの感染症に対しても重要な役割を果たす可能性があるが、この点については議論の余地があり、現在のところ文献には報告されていない。