ウルソデオキシコール酸・胆汁酸

COVID-19関連サイトカインストームを緩和および／または予防するための候補治療薬としてのウルソデオキシコール酸

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7261102/

新型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、未曾有の世界的な公衆衛生危機を引き起こしている。世界的には、2020年5月10日までに約400万人の感染者と約278,000人の関連死が報告されている。重症化の原因は、サイトカインストーム症候群（CSS）と呼ばれる急性呼吸窮迫症候群（ARDS）とそれに続く呼吸不全であることが示唆されている。

CSSは、その名の通り、自然免疫の過剰反応により、IL-1β、IL-12、IL-6、IL-18、IL-33などのインタールーキン（IL）、インターフェロンαおよびγ（IFN-αおよびγ）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、腫瘍成長因子β（TGFβ）などの炎症性サイトカインが突然異常に放出されることを特徴とする[1]。さらに、CSSは多くの活性酸素を誘導することが知られている[2]。前述のように、CSSは重度の組織障害と強く関連しており、COVID-19の致死的な転帰に寄与している[1]。

ウルソデオキシコール酸（UDCA）は親水性の胆汁酸である。これは熊の胆汁の治療的に有効な成分であり、3000年以上前から伝統的な漢方薬で使用されてきた。通常、人間の胆汁に存在するが、低濃度のUDCA。胆汁酸のプールの 3%。UDCAは、抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用、抗アポトーシス作用を持つことが示されている[3], [4]。

多くの研究で、UDCAはTNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6のプロ炎症性サイトカインをmRNAおよびタンパク質レベルで抑制している[5], [6]。また、UDCAには強い抗酸化作用があり、優れた消去効率があることが明らかにされている[7]。UDCAの投与量は13～15mg/kg/日で、安全性が高く推奨されている。UDCAは、米国食品医薬品局（FDA）により、胆石の溶解、および原発性胆管炎などのいくつかの胆汁性肝疾患の治療のために承認されている[8]。

呼吸器疾患に対するUDCAの有効性は以前にも実証されており、気道リモデリングに伴う病理組織学的変化のすべてにおいて有意な改善が見られた。このような効果は、Th-2由来のサイトカインの効率的な調節と気道上皮細胞のアポトーシスの抑制に起因すると考えられている[9]。

最近では、リポ多糖類誘発性肺水腫において、ALX/cAMP/PI3K経路を介して肺胞液クリアランスを促進し、急性呼吸窮迫症候群を改善することが示されている[10]。後者の研究は、COVID-19-誘発肺炎および関連する肺水腫に対してUDCAが有望な治療効果を有する可能性を明確に示している。抗炎症作用や免疫調節作用があることを考えると、UDCAは免疫メディエーターを抑制するため、CSSに有効である可能性があり、COVID-19の現在の治療プロトコールにUDCAを加えることを提案する。この仮説は臨床試験に値する。

COVID-19患者を対象としたウルソデオキシコール酸臨床試験のメリット

www.mdpi.com/2076-393X/8/2/320

コロナウイルス病2019（COVID-19）は全世界で800万人以上が罹患している。我々は、COVID-19の治療におけるウルソデオキシコール酸（UDCA）の役割を評価するために、無作為化オープンラベル非盲検臨床試験を実施することの潜在的な利点を強調している。

COVID-19患者の中には、多臓器不全や死に至る重篤で不可逆的な臓器障害を引き起こすサイトカインストーム症候群を特徴とするものがある。したがって、COVID-19患者のプログラム細胞死（アポトーシス）と高免疫性炎症反応の両方を制御することは、上昇する罹患率と死亡率を減少させるために非常に重要である。

UDCAは、炎症を抑え、細胞死を防ぐことができる安全性プロファイルが実証されている既存の薬剤である。ナショナルジオグラフィックは、「中国がコロナウイルス治療薬として熊の胆汁を推進」と報じている。熊の胆汁にはUDCAが豊富に含まれており、胆汁酸全体の最大40～50%を占めている。UDCAは熊胆汁に代わるものであり、錠剤で入手可能であり、臨床試験を検討する価値がある。

 

COVID-19（コロナウイルス病2019）の原因としてのコロナウイルスSARS-CoV-2は、全世界で800万人以上に感染している。COVID-19患者の間で浮上しているコンセンサス観察の1つは、疾患の重症度に関連する全身性炎症である[1]。

COVID-19患者の中には、二次性血球貪食細胞性リンパ組織球症（sHLH）に類似したサイトカインストーム症候群を呈しており、疾患の重症度と関連していることを示す証拠が増えている[2]。COVID-19とsHLHの臨床的特徴と病態を重複して比較した研究では、炎症のマーカーが重複していることが示されている[3]。したがって、抗ウイルス薬による治療だけでは、COVID-19に関連するサイトカインストーム症候群に対抗するのに十分ではないかもしれない。

 

COVID-19患者の炎症を減少させるために、いくつかの抗炎症剤が検討されている[4]。SARS-CoV-2に感染した者は、IL-2、IL-17、およびTGFαなどのサイトカインプロファイルの有意な増加を示す[5,6]。

感染の初期段階では、CD4+およびCD8+ T細胞がSARS-CoV-2に対する防御に重要である。CD4+ T細胞はB細胞を刺激することでウイルス特異的抗体を誘導する。一方、CD8+ T細胞は、ウイルスに感染した細胞を攻撃して死滅させる。免疫系をサポートするために、ヘルパーT細胞によってプロ炎症性サイトカインが産生される。

しかし、ウイルス負荷の増加はT細胞のアポトーシスを誘発し、患者の免疫応答の増加につながる[7]。炎症性サイトカインの過剰反応、すなわち高炎症性症候群は、肺や他の臓器に重篤で不可逆的な損傷をもたらし、細胞死や多臓器不全につながる可能性がある。したがって、上昇する罹患率および死亡率を減少させるためには、COVID-19患者におけるアポトーシスおよび高免疫性炎症反応の両方を制御することが重要である。

過剰炎症の抑制はCOVID-19患者において有用であるかもしれないが、コルチコステロイドを用いた全体的な免疫抑制は、ウイルスクリアランスの遅延をもたらし、粘液を増強し、抗菌ペプチドの分泌を障害する可能性がある[8]。

 

注目すべきことに、最近の研究では、胆汁酸代謝物がTh細胞およびTreg細胞の分化を調節し[9]、免疫学的恒常性を制御することが示されている[10]。胆汁酸はまた、NLRP3 イン フラナソームの阻害を介して、一部では炎症を制御している[11]。第二の胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（UDCA）は、炎症を減少させることができる安全性プロファイルが実証されている既存の薬剤である。

TNF-α、IL-1、IL-2、およびIL-6などのプロ炎症性サイトカインは、UDCAによって有意に減少する[12]。広範な文献とUDCAに取り組んだ経験に基づき、COVID-19の治療におけるUDCAの役割を評価するために、無作為化非盲検非盲検臨床試験を実施することを推奨する。

 

20世紀初頭に発見されたUDCAは、熊の胆汁から初めて発見され、デオキシコール酸の異性体であると考えられていたことから、その名がついたと言われている。クマの胆汁には特にUDCAが豊富に含まれているが、冬眠期間中の動物種によっては総胆汁酸プールの40〜50%まで構成されているが、人間では胆汁酸プールの〜2〜3%までしか構成されていない。

UDCAは、他のより疎水性の胆汁酸の相対的な毒性とは対照的に、確立された治療特性を持っている。1970年代には、合成的に製造されたUDCAは、胆石形成を抑制する能力に加えて、原発性胆汁性肝硬変のような特定の胆汁性肝疾患を治療するための新薬として西洋医学に入った。

UDCAは他の胆汁酸とは異なる物理化学的特性を有しており、細胞保護作用と抗炎症作用の両方を有することが明らかになっている。我々、および他の人は、UDCAは、内因性親水性胆汁酸は、強力な抗アポトーシス剤であることを示している。

UDCAは、死の受容体経路を調節し、ミトコンドリア膜電位を保持し、活性酸素を減少させ、プロアポトーシスBaxのミトコンドリア膜への転座を阻害し、チトクロムcの放出を減少させ、カスパーゼ活性化を阻害する、細胞に対する多元的な作用で注目されている[13]。

さらに、E2F-1/p53/Bax経路を阻害し、核内ステロイド受容体を活性化し、アンフォールドタンパク応答を介して小胞体ストレスが介在する経路を調節し、MAPKおよびPI3K生存経路を活性化する。ミトコンドリアの安定化は、代謝活性の改善、酸化ストレスの減少、アポトーシスや細胞死に関与する他の経路からの保護につながる[14]。

 

我々は、タウリン抱合体であるタウロウルソデオキシコール酸とともに、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患の動物モデルの治療薬としてUDCAを使用していた。

UDCAは強力な抗アポトーシス作用を持つだけでなく、生存経路を有意にアップレギュレーションする。治療薬としてのUDCAは、測定可能な毒性がなく、血液脳関門を通過し、患者に経口投与できる天然の胆汁酸であることが特徴である。

特筆すべきは、韓国食品医薬品局がすでに筋萎縮性側索硬化症の治療にUDCAを使用することを承認していることである[15]。また、網膜色素変性症、黄斑変性症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病など、さまざまなヒトの臨床疾患を対象としたUDCAの臨床試験が世界中で数多く行われている[16,17]。最近では、「中国がコロナウイルス治療薬として熊の胆汁を推進」とナショナルジオグラフィック誌で報じられている[18]。

 

治療法としては、ユニークな細胞保護作用と抗アポトーシス作用があるとの報告に加えて、いくつかの論文では、UDCAの顕著な抗炎症性と免疫調節作用が強調されている[19,20,21,22]。最近では、多くのCOVID-19前臨床モデルが開発され、様々な薬剤を用いた試験に使用されている[23,24,25]。

これらのモデルはCOVID-19の病態生物学や薬物試験を理解するのに有用であるが、これらのモデルシステムがヒトで観察される幅広い症状やCOVID-19の合併症をどの程度再現しているかは不明である。

注目すべきは、COVID-19モデルを用いたUDCA治療の前臨床データがないことである。さらに、中国におけるコロナウイルスの治療におけるクマの胆汁の使用またはその有効性に関する最近の最新情報はない。

しかし、UDCAの豊富な文献とその細胞保護作用、免疫調節作用、抗炎症作用を踏まえ、肥満、糖尿病、慢性肺疾患、心疾患、任意の免疫不全状態で特にリスクが高い人に加え、COVID-19発症時の予防的治療として、初期症状のある患者を対象にUDCAの臨床試験を行うことを推奨する。

特筆すべきは、UDCAには大きな副作用がなく、動物、特にクマの長い冬眠期間中の細胞や臓器の機能を守るための自然の贈り物であるということである。

UDCAは注目すべき薬物であり、COVID-19の治療への使用の可能性は、文献や私たちの研究、そして中国では3000年以上も前からクマの胆汁が炎症性疾患の長いリストの治療に使用されてきたことからも、一部では正当化されている。