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コロナウイルス 呼吸器系常在細菌叢・肺のマイクロバイオーム/腸肺軸
Covid-19はSARS-CoV-2に起因する大流行であり、我々の感染症の理解に大きな影響を与えている。SARS-CoV-2は主に肺胞上皮細胞に存在するACE2受容体と結合して肺感染を引き起こすが、最近では感染者の糞便からSARS-CoV-2 RNAが検出されたことが報告されている。興味深いことに、腸管上皮細胞、特に小腸の腸球にもACE2受容体が発現していることが明らかになった。
呼吸器ウイルス感染と腸内細菌叢
肺疾患に影響を与える腸内細菌叢の役割は、これまでにもよく知られている。また、呼吸器ウイルス感染が腸内細菌叢に摂動を引き起こすことも知られている。
このことは、この疾患の一部の患者が下痢をするという事実とともに、腸-肺軸の関与の可能性を明確に指摘しており、腸内細菌叢の可能性を示唆している。
腸内細菌叢の形成には、食事、環境因子、遺伝が重要な役割を果たしており、免疫力に影響を与える可能性がある。
腸内細菌叢の多様性は高齢になると低下し、Covid-19は主に高齢者に致命的な影響を与えており、腸内細菌叢がこの疾患で果たす役割を改めて指摘している。
個別化された栄養・サプリメント
免疫力を向上させることが知られている個別化された栄養やサプリメントによって腸内細菌叢のプロフィールを改善することは、高齢者や免疫力が低下している患者において、本疾患の影響を最小限に抑えるための予防的な方法の一つであると考えられる。
プレバイオティクス/プロバイオティクスを含むパーソナライズされた機能性食品を現在の治療法と併用することの効果を確認するために、より多くの試験が開始されるかもしれない。
2. 腸内細菌叢と腸肺軸
ヒトの腸内細菌叢は、細菌、古細菌、ウイルス、真菌を含む1014種の常在微生物で構成されている（Gill et al. 主に、健康な個体の腸内細菌は、アクチノバクテリア、Firmicutes、Proteobacteria、Bacteroidetesの4つの系統に支配されている。
大腸には、バクテロイデス科、プレボテラセア科、リケネラセア科、ラクノスピラセア科、ルミノコッカス科の細菌が非常に高密度に生息している（Hall et al. 腸内微生物叢は、その保護作用、栄養作用、代謝作用を介して健康に重要な役割を果たしている。
微生物が宿主から生息地と栄養を得る間、これらの微生物は、食事の消化を含む様々な宿主の生理機能を調節し、病原体に対する保護免疫を付与することによって、順番に宿主を助ける。腸内細菌叢の変化は、時に「腸内異臭」と総称され、心血管疾患のような様々な疾患および障害と関連していることが示されている。
腸肺軸の双方向性
腸内微生物叢と同様に、現在では、肺における明瞭な微生物の存在を示唆する証拠が存在する。腸内ではBacteroidetesとFirmicutesが優勢であるが、肺ではBacteroidetes、Firmicutes、およびProteobacteriaが優勢である。
興味深いことに、腸内細菌叢は、腸内細菌叢と肺との間の重要なクロストークを通じて肺の健康に影響を与えることが示されている。腸-肺軸は双方向性であると考えられており、エンドトキシンや微生物代謝物は血液を介して肺に影響を与え、肺で炎症が起こると腸内細菌叢にも影響を与える。
このことは、新型のSARS-Cov2が腸内微生物叢にも影響を与える可能性があるという興味深い可能性を提起している。実際、いくつかの研究では、呼吸器感染が腸内細菌叢の組成の変化と関連していることが示されている。
腸内細菌叢による敗血症への影響
COVID-19の重篤な臨床症状の１つは、特に高齢の免疫不全患者における肺炎および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）への進行である。数多くの実験的および臨床的観察から、腸内細菌叢が敗血症およびARDSの病態形成において重要な役割を果たしていることが示唆されている。
腸内細菌の多様性の損失は、その後、多くの疾患と関連している可能性のある生物学的異常につながる可能性がある。実際、高齢者は腸内細菌叢の多様性が低く、ビフィズス菌のような有益な微生物は地上を失う。
多くの高齢者や免疫不全の患者が重篤な臨床転帰に至ることから、Covid-19では、肺と腸内細菌叢の間で行われている可能性のあるクロストークが存在し、それが臨床症状の転帰に影響を与えているのではないかと推測したくなる。
2.1. 腸内細菌叢-免疫における役割
宿主と腸内細菌叢との相互作用は、複雑で多数かつ双方向性である。腸内細菌叢は、自然免疫系と適応免疫系の発達と機能を大きく調節すると考えられている。腸内細菌は抗菌ペプチドを分泌し、栄養分と生息地を競い合うことで恒常性の状態を助けている。
腸内細菌叢と免疫恒常性は、フィードフォワード制御の関係にあるようで、感染症の分野でも大きな関心と集中的な研究が行われている。また、腸内細菌叢由来のシグナルは、免疫細胞のプロおよび抗炎症反応を調整することで、様々な疾患の感受性に影響を与えることが知られている。
免疫腸の恒常性は、Th17対炎症性調節性T細胞(Tregs)のようなプロ炎症性応答の調節バランスの微調整によって調整され、最終的には微生物によって制御される。
コロナウイルスのような病原性感染症への反応を回避するためには、健康な腸内マイクロバイオームが最適な免疫システムを維持することが重要であり、肺や重要な臓器システムに有害となる過剰な免疫反応の配列を防ぐことができる。
このような状況下では、バランスのとれた免疫反応が不可欠であり、過剰反応や過剰反応は肺炎やARDSのような臨床合併症を悪化させることになる（以下の図）
トール様受容体(TLR)
微生物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と同様に、微生物関連分子パターン（ＭＡＭＰ）の供給源として機能する。この２つは、トール様受容体（TLR）およびヌクレオチド結合受容体（NOD）を含むパターン認識受容体（PRR）を介して宿主の細胞上で認識される。
TLRは、他の分子のうちMAMPSとPAMPを認識し、細胞、リガンドまたは受容体の種類に応じて異なる免疫学的反応を誘発する。二次感染/病原性曝露時の適応免疫とは独立した防御機構として、腸内微生物/非微生物リガンドを発現するPRRのトレーニングが必要とされている。
重要なことに、腸内微生物が分泌する代謝物および免疫調節シグナルは、酪酸、酢酸およびプロピオン酸のような短鎖脂肪酸（SCFA）と、バクテロイデス、乳酸菌およびビフィズス菌のような常在菌が分泌する二次胆汁酸を構成するものであり、それによってDCおよびマクロファージのような自然細胞の受容体に結合し、それらの代謝および機能を調節する。
プロバイオティクスによる白血球、NK細胞活性の増加
実際、ビフィドバクテリウム・ラクティスのようなプロバイオティクス株を健康な高齢者ボランティアに導入すると、単核白血球の割合が有意に増加し、NK細胞の腫瘍性活性が増加した。
バランスのとれた腸内細菌叢の組成は、肺免疫の効果に大きな影響を与えることが知られている。腸内マイクロバイオータを欠いた無菌マウス（GFマウス）は、肺における病原体クリアランス能力が損なわれていることが示されている。
抗生物質の広範な使用に伴う腸内細菌叢の破壊もまた、ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、およびキノロンの使用の増加がヒトにおける肺癌のリスクの増加と相関したことを示す集団研究で観察されたように、同様の効果を有することができる。
インフルエンザウイルス
興味深いことに、マウスの呼吸器管内のインフルエンザウイルス感染は、腸内細菌叢の乳酸菌と乳酸球菌を減少させるだけでなく、腸内細菌叢を増加させる。
以上、腸内微生物叢が免疫に重要な役割を果たしていることから、SARS-Cov2による感染症は、腸内および肺の常在微生物が果たす役割について適切に研究する必要があることが示唆される。
3. 栄養と腸内細菌叢 リザーバーの強化
食事の影響
食事は腸内細菌叢の組成を形成する上で重要な役割を果たし、それによって宿主の健康状態に影響を与えます。様々な食事形態が腸内細菌叢の特定の組成パターンに影響を与えることがわかっている。
例えば、動物性脂肪やタンパク質ベースの食事と植物性の食事では、腸内細菌叢の組成が異なることが報告されている。
高脂肪または高糖質食を与えられた動物の腸内微生物叢は、概日リズムの乱れを起こしやすいということは興味深いことである。
逆に、全身的なストレス、組織損傷、持続的な炎症もまた、腸内細菌叢に急性の変化をもたらす可能性があり、それによって、環境因子が食事と共に腸内細菌叢の構成を調節することができることが証明されている。
ホエイタンパク質
心強いことに、食品の様々な成分が腸内マイクロバイオームに差動的な影響を与えることが示されている。
例えば、ホエイおよびエンドウ豆のタンパク質抽出物の消費は、腸内細菌ビフィドバクテリウムおよびラクトバチルスを増加させ、一方、ホエイはさらに、病原性細菌バクテロイデス・フラジリスおよびクロストリジウム・ペルフリンゲンスを減少させることが示されている。
低脂肪食・高飽和脂肪職
同様に、低脂肪食の消費はビフィドバクテリウムの糞便の豊富さの増加につながったことが指摘されている。
一方、高飽和脂肪食は、Faecalibacterium prausnitziiの相対的な割合を増加させた。消化性炭水化物とは対照的に、繊維や耐性デンプンのような難消化性炭水化物は、腸内に常駐する微生物によって発酵を受けることが知られている。
プレバイオティクス(食物繊維)
食物繊維は、宿主にエネルギーを提供し、腸の健康を改善する微生物のアクセス可能な炭水化物の良い供給源である。プレバイオティクスは、ヒトの腸内マイクロバイオータの改変の文脈で研究されてきた。イヌリン、ポリデキストロース、トウモロコシ繊維などのプレバイオティクス化合物は、ヒト、特に高齢者において、免疫、腸内多様性、消化などを改善することが示されている。
マイクロバイオータの組成に対する効果に加えて、プレバイオティクスはまた、免疫および代謝マーカーの顕著なシフトをもたらす。例として、全粒穀物に存在する難消化性炭水化物の消費が、抗炎症性サイトカインIL-6およびインスリン抵抗性の低下につながることが観察された。
短鎖脂肪酸の増加 胃腸関連リンパ組織の強化
同様に、抗炎症性サイトカインであるIL10の血漿レベルの上昇は、ブチリル化高アミローストウモロコシデンプンの摂取によって観察された。プレバイオティクスの有益な効果は、主にSCFAsの生産の増加と胃腸関連リンパ組織（GALT）の強化によって媒介されると考えられていることに留意すべきである。
思索的な結論は、繊維が豊富な食事は、腸内細菌叢だけでなく、変更するだけでなく、肺の微生物叢に影響を与えることができることを示しているが、肺の免疫力に栄養の影響を示す。
プロバイオティクス
プレバイオティクスと同様に、一般的に「生きた微生物で、適切な量を投与すると宿主に健康上の利益を与える」と定義されているプロバイオティクスの役割は、宿主の健康に深い影響を与えることが示されている。
腸内では、プロバイオティクスは主にラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属を指し、L. johnsonii、L. fermentum、L. reuteri、L. paracasei、L. rhamnosus、L. acidophilus、L. plantarum、B. longum、B. breve、B. bifidum、およびB. animalis subsp. Lactisのような多くの異なる株を含む。
培養乳製品やヨーグルトなどの発酵食品には、プロバイオティクスが濃縮されている。プロバイオティクスを含有するヨーグルトは、腸内病原体である大腸菌とヘリコバクター・ピロリの数を有意に減少させることがわかっている。
下痢の予防
興味深いことに、乳酸菌とビフィズス菌は旅行者の下痢の予防に成功している。プロバイオティクスは、炎症状態を改善するだけでなく、トール様受容体およびそれに対応するシグナル伝達経路を用いて自然免疫を調節することにおいても良好な結果を示している。
マウスモデルに基づく研究では、アレルギー反応をダウンレギュレートするＴreg細胞が、ラクトバチルス・ラムノサス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、ビフィドバクテリウム・ブレベのようなプロバイオティクス細菌の投与によって誘導され得ることが示されている。
個別化された食事
全体的に見て、食事が腸内細菌叢の変調を媒介し、ある程度までは肺内細菌叢も免疫に影響を与えうることが明らかである。
したがって、特にパーソナライズされた食事療法は、COVID-19に罹患した慎重に投与することで、予防的に改善する可能性があり、回復を促進し臨床症状を改善することができる。
4. 結論と今後の展望
COVID-19は世界を危機に陥れた この病気を理解するのが早ければ早いほど、次回に備えることができる。腸内細菌叢の研究は、慢性疾患や感染症の分野で私たちの知識を推進してきた。一部の患者の便中にSARS Cov2 RNAが存在し、少数の患者に下痢が見られたことから、肺と腸の間に微妙なつながりがあることが示唆されている。
糞便からの経口感染は報告されていないが、無症状の小児や成人の多くが便中に感染性ウイルス粒子を排出し、他の人への感染につながる可能性があると考えられます。腸内細菌叢の多様性と腸内有益微生物の存在は、本疾患の経過を決定する上で重要な役割を果たしていると考えられる。
高齢者、免疫不全の患者、および2型糖尿病、心血管疾患などの他の合併症を持つ患者は、Covid-19に対抗するのに十分ではない。
興味深いことに、このような患者や高齢者では、「ディスビオーシス」と呼ばれる腸内細菌叢の一般的な不均衡が関与していることに注意する必要がある。
抗生物質による感染症の増加
興味深いことに、マウスモデルでは、抗生物質による特定の腸内細菌の除去が、肺におけるインフルエンザウイルス感染症への感受性の増加につながることが知られている。また、いくつかの細菌代謝物や細菌断片が肺の免疫応答を調節することもある。
したがって、腸内環境の異常がCOVID-19の臨床症状にも影響を与えている可能性は十分に考えられる。食物繊維での微生物の作用は、血中の短鎖脂肪酸（SCFA）を増加させることが知られており、それによって肺のアレルギー性炎症から保護することができる。
プロバイオティクスによる抗炎症・喘息治療
実際、小麦ふすまやフラクトオリゴサハライド(Fos)、ガラクトサハライド(Gos)などのプレバイオティクスは、酪酸値を増加させることで炎症を抑え、喘息や嚢胞性線維症の状態を改善することが知られている。
同様に、多くのプロバイオティクスは、肺疾患の状態を改善または緩和することが示されている。
これらのプロバイオティクスは、免疫系を調節することで効果を示す。喘息のマウスモデル研究では、ラクトバチルス・ラムノサス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、ビフィドバクテリウム・ブレベのようなプロバイオティクス細菌を導入すると、アレルギー反応をダウンレギュレートし気道疾患を阻害できることが示されている。
同様に、嚢胞性線維症患者へのラクトバチルス・カセイ・シロタまたはラクトバチルス・ラムノサスGGの投与は、症状の改善につながる。
食事戦略
腸内細菌叢は順応性があり、食事によって調節されるので、現在のルーチン治療の補足として、個別化された食事戦略を実施することが不可欠である。
これは、個々の患者の腸内細菌叢をプロファイリングし、腸内細菌叢を改善し、それによってそのような患者の全体的な免疫応答を改善するために、FOS、GOS、および様々な乳酸菌株などの特殊なプレ/プロバイオティクスを含む効果的な食事療法を推奨することによって行うことができます。
これにより、特にSARS-Cov2ウイルスに感染している高齢者や免疫不全の患者の回復が早まる可能性がある（下記図）。
栄養戦略
また、SARS-Cov2ウイルスに感染している高齢者や免疫力の低下した患者には、プレバイオティクスやプロバイオティクスなどの専門的なサプリメントを予防的に提供することも考えられる。(下記図）。
このように、特定の人口集団のための効果的な栄養戦略と特定の機能性食品が必要とされているのかもしれません。コビド-19の腸内細菌叢への影響を調べるために研究が行われるかもしれないし、その逆もまた然りである。
真菌・ファージ・肺微生物叢
第二に、細菌だけでなく、腸内で非常にニッチな生態系を形成している真菌やファージのような他の微生物の役割をCOVID-19で解剖することは興味深いことであろう。
最後に、肺微生物叢の役割も調査されるかもしれない。このような研究から得られた知見は、感染症の理解に新たな次元をもたらし、将来的には決定的な行動をとるための一助となるであろう。
肺微生物叢・腸肺軸
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7042389/
肺微生物叢内での界間のクロストーク
肺微生物叢は、腸内細菌叢よりもかなり低いバイオマスを示している。
ヒト細胞1,000個あたり約10～100個の細菌が存在する。
その組成は、唾液のマイクロ吸入による口腔咽頭および上気道からの微生物のコロニー化、宿主の排泄能力（特に咳および粘膜クリアランス）、宿主免疫系との相互作用、およびpHまたは酸素濃度などの微生物増殖のための局所的な条件に依存する。
優勢な細菌叢
肺における優勢な細菌叢は腸内と同じであり、主にFirmicutesおよびBacteroidetesが、ProteobacteriaおよびActinobacteriaに続いている。健康な被験者では、主に同定された菌類は、通常、環境菌である。アスコミコータ（Aspergillus、Cladosporium、Eremothecium、およびVanderwaltozyma）およびMicrosporidia（Systenostrema）である。
複数の経路によるクロストーク
腸内または口腔微生物叢とは対照的に、ヒト呼吸器管内の細菌および真菌の間の相互作用を強調するデータは、より散在している。しかしながら、インビトロおよびインビボの両方の研究から得られたデータは、関連する領域間のクロストークを示唆している。このクロストークは、物理的相互作用、クォーラム感知分子、抗菌剤の生産、免疫応答の調節、および栄養交換としてのいくつかの経路が関与している可能性がある。
カンジダとストレプトコッカス
カンジダとストレプトコッカスの間には、カンジダによるストレプトコッカス増殖の刺激、バイオフィルム形成の増加、またはストレプトコッカスによるカンジダ病原性の増強など、相乗的な相互作用が記録されている。
インビトロ研究は、緑膿菌の存在下で、緑膿菌由来の揮発性硫黄化合物を同化するカビの能力に起因する、アスペルギルス・フミガタスの増殖の増加を示した。しかしながら、肺微生物叢の調節は、局所的な領域間クロストークに限定されず、また、腸と肺の間のコンパートメント間クロストークにも依存する。
微生物のコンパートメント間のクロストーク
出生から全生涯を通じて、腸内細菌叢と肺微生物叢の組成の間には密接な相関関係が存在し、宿主全体のネットワークを示唆している。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30367675/
食事の肺微生物叢への影響
例えば、新生児の食事の改変は肺微生物叢の組成に影響を与え、ラットにおける糞便移植は肺微生物叢の変化を誘導する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22911969/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29071167/
宿主の健康状態
宿主の健康状態は、この腸-肺の相互作用にも影響を与えうる。嚢胞性線維症の新生児では、Roseburia、Dorea、Coprococcus、Blautia、またはEscherichiaの腸の植民地化は、呼吸器の外観を予測し、それらの腸と肺の豊富さは、時間の経過とともに高度に相関している。同様に、肺マイクロバイオームは、敗血症後にBacteroides spp.などの腸内細菌で濃縮される。
肺マイクロバイオームからの影響
逆に、肺マイクロバイオームは、腸マイクロバイオーム組成に影響を与える可能性がある。前臨床モデルでは、インフルエンザ感染は、腸内のEnterobacteriaceaeの割合の増加およびLactobacilliおよびLactococciの減少した豊富さを誘発する。
一貫して、マウスの肺へのリポ多糖類（LPS）の植え込みは、腸内細菌叢の障害と関連している。胃食道内容物の吸入および喀痰の嚥下は、この器官間接続を部分的に説明するが、腸肺軸はまた、宿主免疫調節のような間接的な通信をも含む。
腸-肺軸とヒト免疫系との相互作用
腸内細菌叢と局所免疫
局所免疫系に対する腸内細菌叢の影響は、広範囲に検討されている。簡潔に言えば、腸内微生物叢は、プロ炎症性シグナルと調節シグナルの両方を用いて粘膜免疫系と密接に相互作用する。
また、好中球の応答に影響を与え、血液からの滲出能力を調節する（KarmarkarおよびToll様受容体（TLR）シグナル伝達は、マイクロバイオータ主導のミエロポイエーシスに不可欠であり、長期的な結果を伴う腸内細菌叢を形成する新生児選択を発揮する。
さらに、腸内細菌叢は、微生物関連分子パターン（MAMPs）または短鎖脂肪酸（SCFAs）を介してTLRまたはGPR41/43を発現する免疫細胞と交信し、影響を与える。
腸内細菌叢の免疫系への影響に焦点を当てたデータはまばらである。コメンサル真菌は、高度に保存された真菌壁成分であるマンナンに特異的な役割を持ち、局所免疫と全身免疫の両方で細菌の保護効果を強化しているように思われる。
さらに、真菌はSCFAsを産生することができる。したがって、腸マイコバイオータ摂動は、バクテリアバイオータ摂動と同様に劇症的であり得る。
肺マイクロバイオータと局所免疫
肺免疫の成熟および恒常性における肺微生物叢の重要な役割は、ここ数年で浮上してきた。呼吸器管のコロニー化は、長期的な結果を伴う局所免疫細胞の成熟に不可欠なシグナルを提供する。
前臨床研究は、気道微生物のコロニー化と気道の免疫細胞の調節および成熟との間の因果関係を確認している。無菌マウスは、局所的なＴｈ２関連サイトカインおよびＩｇＥ産生の増加を示し、アレルギー性気道炎症を促進する。
一貫して、常在菌への肺曝露は、アレルゲンチャレンジ後のTh2-関連サイトカイン産生を減少させ、初期の段階で調節細胞を誘導する。
肺における常駐記憶Ｂ細胞の確立はまた、特にインフルエンザなどのウイルスに対する免疫に関して、肺微生物叢の局所抗原に遭遇することを必要とする。
肺マイクロバイオータと免疫との間の相互作用もまた、双方向のプロセスである。肺における主要な炎症は、肺ミクロバイオータ組成物を病的に変質させることができる。
腸-肺軸内での長期にわたる免疫調節
部位特異的マイクロバイオータによる局所的な免疫調節を超えて、腸内マイクロバイオータの長期的な免疫影響が、特に肺の免疫系に及ぼす影響が認識されるようになってきている。
腸間膜リンパ系経路
腸間膜リンパ系は、無傷の細菌、その断片、または代謝物（例えば、短鎖脂肪酸）が腸関門を越えて転座し、全身循環に到達し、肺の免疫応答を調節する可能性がある肺と腸の間の重要な経路である。
短鎖脂肪酸（SCFA）
主に、特に高繊維食の場合に細菌の食物繊維の発酵によって産生される淡彩脂肪酸は、炎症性およびアレルギー応答を減衰させるために、常駐抗原提示細胞上のシグナリング分子として肺で作用する。
短鎖脂肪酸受容体欠損マウスは、喘息の実験モデルにおいて、増加した炎症性応答を示す。A. fumigatusを含む真菌もまた、短鎖脂肪酸を産生するか、または細菌の短鎖脂肪酸産生を増強するバイオフィルムを作成することができるが、一方で、細菌の短鎖脂肪酸は真菌の増殖を減衰させることができる。短鎖脂肪の真菌生産が宿主に与える影響は、これまでのところ評価されていない。
腸細分化糸状菌（SFB）
この長期にわたる免疫効果の他の重要なプレーヤーは、ヒトを含むほとんどの動物の回腸をコロニー化する常在菌であり、免疫系の発達の調節に関与している腸細分化糸状菌（SFB）である。
SFBは、肺真菌感染症および肺自己免疫症状への応答に関与するTh17経路へのCD4+ T細胞の分極を調節する。最近では、組織修復に関与する自然リンパ系細胞が、IL-25に伴う炎症性シグナルに応答して、腸から肺にリクルートされることが示されている。最後に、自然免疫および炎症のNF-κB依存性経路に必要な腸管TLR活性化は、マウスにおけるインフルエンザ関連肺応答の増加と関連している。
他のメカニズムは、ビフィドバクテリウム・ラクティスHN019プロバイオティクスによる治療後の単核白血球数の増加および貪食活性および溶解活性の増加に例示されるように、腸内細菌叢に関連した長期にわたる免疫応答の調節に関与している可能性がある。
食物繊維・短鎖脂肪酸
食事、特に食物繊維の摂取は、短鎖脂肪酸の全身レベルを増加させる、またはプロバイオティクスは、肺の免疫応答に影響を与え、したがって呼吸器疾患の進行に影響を与える。
腸肺軸における免疫対話は、依然として双方向のプロセスである。例えば、サルモネラ経鼻接種は、肺樹状細胞に依存するサルモネラ特異的な腸管免疫化を促進する。
呼吸器インフルエンザ感染はまた、上述のように腸内細菌叢の組成を調節する。
これらの腸内微生物の混乱は、インフルエンザウイルスの腸内トロピズムとは無関係であるが、Th17細胞によって媒介されているように思われる。
要約すると、腸肺軸は、腸と肺の両方の異なる微生物成分間の複雑な相互作用の結果として、局所的かつ長期にわたる免疫効果と組み合わされている。これらの相互作用はすべて、最近マウスモデルで証明されたように、呼吸器疾患における腸肺軸の主要な役割を強く示唆している。
呼吸器疾患における腸肺軸
抗生物質による免疫反応の低下
インフルエンザ感染と腸内・肺微生物叢の影響については、ヒトでのデータはまだ断片的であるが、抗生物質投与によりインフルエンザウイルスに対する免疫反応が有意に低下する。マウスでは抗生物質の投与によりインフルエンザウイルスに対する免疫反応が著しく低下する。
高繊維食による生存率の増加
逆に、インフルエンザに感染した高繊維職で飼育されたマウスは、Ly6cパトローリング単球の増強された生成のおかげで、感染したコントロールと比較して生存率の増加を示した。
これらの単球は、局所的にCXCL1を産生する能力が限られているマクロファージの数を増加させ、気道への好中球のリクルートを減少させ、その結果、組織の損傷を引き起こす。並行して、食事由来のSCFAsは、HFD給餌マウスにおけるCD8+ T細胞エフェクター機能を高める。
細菌性肺炎と腸肺軸
肺と腸の両方のマイクロバイオータは、細菌性肺炎に対して不可欠である。肺微生物叢は、IL-17およびNod2刺激を介して顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の肺産生をプライミングすることにより、肺炎球菌および肺炎クレブシエラによる呼吸器感染症から保護することができる。
腸内細菌叢もまた、肺細菌感染症への応答において重要な役割を果たしている。潔白マウスを用いた研究は、K. pneumoniae、S. pneumoniae、またはP. aeruginosa急性肺感染の間の罹患率および死亡率の増加を示した。
マウスの腸内細菌叢を混乱させるための、広汎な抗生物質治療の使用は、肺感染マウスモデルにおいて、より悪い転帰をもたらす。メカニズム的には、抗生物質処理によって腸内細菌叢を奪われたマウスからの肺胞マクロファージは、刺激に対する反応性が低く、減少した貪食能を示す。
興味深いことに、トール様受容体アゴニストで抗生物質処理した動物のプライミングは、肺感染症に対する抵抗性を回復する。SFBは、Th17サイトカインであるIL-22の産生を誘導し、黄色ブドウ球菌肺炎時に肺の好中球数を増加させる能力のおかげで、細菌感染に対する肺の防御のための重要な腸内細菌叢の構成要素であるように思われる。
慢性感染症を調節することは、同様に腸および肺のマイクロバイオータに依存するであろう。例えば、マイコバクテリウム結核の感染重症度は、腸内マイクロバイオータと相関している。
慢性呼吸器疾患 COPD・喘息
慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、CFなどの慢性呼吸器疾患に対する腸や肺の微生物叢の影響については、複数の研究で取り上げられている。
肺微生物叢の多様性の低下とプロテオバクテリアの拡大は、COPDの重症度と増悪の両方に関連している。遺伝的マンノース結合レクチン欠損症の患者は、より多様な肺微生物叢を示し、悪化のリスクが低いという事実は、関連性だけでなく因果関係も示唆している。
肺の細菌叢に加えて、COPDの増悪で入院した患者の消化管透過性の増加が示唆しているように、腸内細菌叢も増悪に関与している。
透過性の起源（低酸素血症またはプロ炎症状態）が何であれ、循環する腸内細菌叢依存性のトリメチルアミン-N-オキシドのレベルは、COPD患者の死亡率と関連している。この関連性は併存疾患や年齢によって説明されているが、それ自体の影響は保証されていない。
短鎖脂肪酸
新生児の抗生物質使用後の腸内微生物多様性の低下など、真菌および細菌の腸内コロニー化における初期の摂動は、小児喘息の発症を誘発するために重要である。この微生物の混乱は、糞便SCFAレベルの改変と関連している。
因果関係は、マウスモデルで評価されている。喘息患者のマイクロバイオータに存在しない細菌の接種は、気道炎症を減少させる。さらに、Bacteroides fragilisは、免疫恒常性において主要な役割を果たしているようであり、宿主全身のTh1/Th2比のバランスをとり、したがって、アレルゲン誘発性気道障害に対する保護を付与する。
それにもかかわらず、一部の研究では逆に、B. fragilisを含むBacteroidesの早期のコロニー化が、後の人生において喘息の早期の指標となり得ることが明らかにされているように、まだ完全には解読されていない
真菌
真菌に関しては、腸内真菌の過剰増殖（抗生物質投与後、またはカンジダ菌またはワレミア・メリコラ菌による腸内コロニー化プロトコル）は、肺内での真菌の増殖を伴わずに、IL-13を介して喘息の発生を増加させる。
カンジダによって腸内で産生されたプロスタグランジンE2は肺に到達し、肺M2マクロファージの分極およびアレルギー性気道炎症を促進する。
マウスにおいて、いくつかの腸内マイクロバイオームの障害に関連したW. mellicolaの腸内過剰発現は、Th2経路、特にIL-13およびより少ない程度のIL-17、杯細胞の分化、線維芽細胞の活性化、およびB細胞によるIgE産生に関与することにより、肺の免疫応答および喘息の重症度に長期的な影響を及ぼすようである。
これらの結果を総合すると、主に腸内微生物叢を介した腸肺軸が喘息に大きな役割を果たしている可能性が高いことが示唆される。
嚢胞性線維症
嚢胞性線維症患者では、腸および肺のマイクロバイオータは健常者とは異なるものであり、疾患の進行はマイクロバイオータの変化と関連している。さらに、両部位における細菌の豊富さは、高度に相関しており、経時的に同様の傾向を有する。
特に、嚢胞性線維症便、胃内容物、および喀痰においてより高い割合で見出されるストレプトコッカスに関して。さらに、文書化された腸炎を有するCF患者は、腸内でより高いストレプトコッカスの豊富さを示す、腸炎における腸肺軸の関与を示唆している。注目すべきは、腸内細菌叢の変化ではなく肺内細菌叢の変化が早期に発症する増悪と関連していることである
パラバクターロイデスの減少などのいくつかの腸内細菌叢の摂動は、P. aeruginosaによる気道のコロニー化を予測するものである。
さらに、嚢胞性線維症患者へのプロバイオティクスの経口投与は、増悪の減少につながる。
ダイエット、プロバイオティクス、またはより特異的な調節は、近い将来、これらの呼吸器疾患の治療管理における新たな必須ツールになるかもしれません。
