TDP-43

TDP-43は前頭側頭葉型認知症(FTLD)、家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症原因タンパク質と考えられている。

ALSでは、TDP-43が90%以上関連する。

FTDではタウとTDP-43が約半々存在する。

「tdp-43」の画像検索結果

sites.tufts.edu/als/the-answer/tdp-43-fus-tls-complex/

TDP-43の役割

TDP-43はRNAスプライシング、mRNAの代謝回転、RNA輸送、マイクロRNAの生合成、DNA結合を行うタンパク質と推定されている。

TDP-43はRNA中間体の切断調節をおこなっている。

図 正常なTDP-43の働きとALS変異を持つTDP-43の働きとの違い

www.jst.go.jp/pr/announce/20170809/index.html

TDP-43変異

TDP-43 変異の種類が多い 30種類以上

TDP-43はN末端とC末端に別れ、変異はC末領域に集中している。

dTDPは運動神経に重要な役割をもっている。

TDP-1は加齢の促進に関わる可能性

TDP-43変異体の増加

プロテアソーム活性の低下とmRNAの負の制御能の消失により、TDP-43の発現量が慢性的に増加

mlib.kitasato-u.ac.jp/homepage/ktms/kaishi/pdf/KI45-2/KI45-2p079-085.pdf


TDP-43は高度に制御されており、ストレスによるに局在化およびストレス顆粒内(SGs)内での蓄積の結果、制御を失う可能性が示唆されている。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は1750-1326-7-56-3.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23164372/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20948999/


TDP-43がストレス顆粒へ隔離されると、その結果核内で枯渇したTDP-43が急激に増加する可能性がある。このフィードバック応答がストレス顆粒のTDP-43の蓄積をさらに加速し、TDP-43が正常に機能しなくなる。


ストレス顆粒SGに局在するTDP-43は、安定したタンパク質凝集体を形成する可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22306778


TDP-43凝集をペプチドで減少させても細胞死は防げない。

TDP-43はALS、FTLDの直接的な原因ではないかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24252504

TDP-43阻害剤

ヒートショックプロテインはTDP-43フィラメント凝集を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24595055


メチレンブルーおよびディメボンは、TDP-43の凝集を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560462


オートファジーを活性化するラパマイシン、スペルマジン、カルバマゼピンおよびタモキシフェンの4つの異なる化合物はすべて、TDP-43トランスジェニックマウスにおいて神経保護を示した。

ラパマイシンはTDP-43凝集の阻害を誘発

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22473010/


シャペロン依存性神経変性疾患へのHsp90阻害剤による治療の展望

Hsp90を阻害し、Hsp70活性を増加させる治療戦略

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25258700

HSP90阻害剤 ゲルダナマイシン

TDP-43はHsp90シャペロンネットワークによって制御されていると考えられている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4172285/


ショウジョウバエの突然変異体TDP-43の神経毒性は、Hsp70を過剰発現させることで緩和された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21441568/

「hsp-90 hsp-70 temperature human」の画像検索結果

www.spandidos-publications.com/ijmm/37/1/56

TDP-43と他の異常タンパク質の相互作用

前頭側頭葉型認知症患者のTDP-43とタウは、おそらくお互いに因果関係がない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24861427


TDP-43の異常な蓄積が、タウの発現を誘導する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28960544


TDP-43と変異体αシヌクレインは、インビボでドーパミン作動性ニューロンと同時に過剰発現させると相乗的に神経毒性を誘導する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3053535/

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