前頭側頭葉変性症/FTLD 分類(覚書)

前頭側頭葉変性症/FTLD 臨床分類

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概要

FTLD(前頭側頭型認知症)とFTD(前頭側頭型変性症)が混同されがちだが、FTLDは前頭葉や側頭葉の神経変性が目立つ病理学的な広義の概念であるのにたいして、FTDは前頭葉や側頭葉の神経変性による症状で分類されたFTLDのサブクラスとなる臨床学的な概念。

FTLDの下位分類に以下の3つが臨床分類として存在する。

・FTD(前頭側頭型認知症)

・PNFA(進行性非流暢性失語)

・SD(意味性認知症)

前頭側頭葉型認知症/FTD

脳の萎縮パターン、臨床症状により更に以下のサブクラスに分類される

・脱抑制型

・無欲型

・常同型

薬剤

・FTDのAchE阻害薬の有効性については見解が一致していない。脱抑制の悪化を示した報告。

・メマリー投与が、異常行動の改善および無感情、興奮、不安に対して有効である報告がある。

・FTLDは、大脳の全領域でセロトニン5HT1A受容体の結合能が有意に低下。SSRIの有用性が示唆されている。

・FTD患者ではセロトニンとドーパミン系の減少が見られるが、アセチルコリン系は比較的保たれている。

・セロトニン系の投与による異常行動の改善例はあるが、認知機能は改善しない。

・無感情に対してはChE阻害薬が有効、

・同じ言葉の繰り返し(保続)に有効な薬剤はない。

・うつ病のはSSRIは興奮を鎮めるのに有効だが、レム睡眠行動障害が誘発する可能性がある。

・幻覚、妄想、興奮が強い時は非定型抗精神病薬の投与を考慮する。

・ハロペリドール等の定型抗精神病薬はパーキンソニズムや遅発性ジスキネジアを誘発しやすい。

進行性非流暢性失語 /PNFA (pro- gressive nonfluent aphasia)

非流暢性、失語、発音の誤りなどの言語症状が優位にたつ症状。

近年のPNFAの患者ではアルツハイマー病病理を有する患者はめったにいない。

大半はタウオパチーを有する。失語や失文法のないPNFA患者ではアルツハイマー病病理またはアルツハイマー病特有のバイオマーカーを有する傾向にある。


海馬硬化症を有するレビー小体

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25367383

MM2視床型散発性クロイツフェルト・ヤコブ病

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27929803

意味性認知症/SD

側頭葉全部領域に強い萎縮が見られる。社会全般の一般的な知識に関する記憶障害を示す進行性の失語症。

画像や対象物の名付けが困難であり、単語の理解、分類、対象物の用途や特徴の理解も難しくなる。

意味記憶障害に対してエピソード記憶は比較的よく保たれる。

発語は流暢であり音韻性錯誤や文法的な誤りは認められない。

意味性認知症は、TDP-43 type Cと呼ばれるサブタイプのタンパク質と関連しており、遺伝的要因はまれ。

TDP-43については研究の蓄積があるが、TDP-43のサブタイプCについてはまだ基礎的な生物学的知識の研究が不足している。

ただし特異性が高いため、研究対象の標的としては有望とされている。

C型病変を伴う前頭側頭葉変性と皮質脊髄路変性の両者には関連があること。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23358603


オープンラベルの研究では、アリセプトなどのコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチンは症状改善に明確な利益を示していない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23358603


ランダム比較科試験 コリンエステラーゼ阻害剤の使用は行動障害を悪化させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21157021/


小規模の二重盲検対照試験でトラゾドンによって、行動、症状を穏やかにする効果。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14666399/


感情へのアプローチとして、鼻腔内オキシトシンが一時的な利益があることが示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859765/

前頭側頭葉型認知症/FTD

臨床診断基準と神経病理学的診断基準による分類

・ピック型、ピック病(FTD-Pick) 
・行動異常型前頭側頭型認知症(bvFTD)
・運動ニューロン疾患型(FTD-MND)
・前頭葉変性症(FTD-FLD )

その他

筋萎縮性側索硬化症/ALS

ALSでは、グルタミン酸トランスポーターEAAT2の発現が減少しており、DexpramipexoleがミトコンドリアのPTP開口を阻害し、ミトコンドリア機能を改善し、フリーラジカルによって損傷したニューロンを保護することが示されている。(Vieira,2014)

神経栄養性成長因子(NTF)がALSの運動ニューロンの生存を伸ばすことが示されている。(Petrou et al,2016)

TDP-43タンパク質の凝集がALSの病因の主要な事象かどうか、または別の病理学的プロセスの副産物であるかどうかも明らかではない。

現時点でALS治療として認可されている薬剤は、高グルタミン酸剤であるRiluzoleのみ。

免疫学的療法では、臨床試験中のアリモクロモールが有望であることが示されている。

FTLDの蓄積タンパクによる分類

過去には臨床像と病理像が対応する、推定できると考えられていたが、そうではない亜型の症例が少なからず存在し分類方法が混沌としていた状態であった。

病理組織のタンパク質、遺伝子の解明が進んだことから、蓄積したタンパク質の種類による分類が行われるようになっている。

FTLD-tau

タウオパチー

FTLDの症例の約半分に異常タウタンパクが含まれる。

FTDの大半はTDP-43プロテノパチーとタウオパチーであり、タウではタウキナーゼ、熱ショックタンパク質、ユビキチンプロテアソーム系、繊維形成の阻害、微小管を安定させる薬剤、神経保護治療、などが薬剤開発の標的となっている。

タウトランスジェニックマウスに関する研究では、メチレンブルーが第三相臨床試験まで通過しており、エンドポイントには達さなかったものの初期の段階ではFTD患者のタウオパチーを減少させた。(Hochgrafe et al,2015)

ピック病/ PiD

ピック病とはピック球、ピック細胞が神経細胞に見られる病理学的な診断名

もともとは、FTLDにはすべてピック球、ピック細胞があると考えられていたため

FTLD ≒ ピック病

となっていたが、後にピック球の存在しないFTLDがあることがわかったことから、現在はピック病はFTLDの一種として病理学的に分類されるようになった。

FTLD全体の95%以上がピック型。

前頭葉変性型の障害部位と類似するが、病変の程度は強く皮質全層におよぶ。

しかしこの定義に含まれない例もあり、FTLDの歴史はピック病の分類の歴史でもある。

大脳皮質基底核変性症/Corticobasal degeneration (CBD)

進行性核上性麻痺/PSP

嗜銀顆粒性認知症/AGD

FTLD-TDP

TDP-43

TDP-43は、通常核内に見出されるが、病理学的条件下では細胞質に移行し異常な封入体が形成される。

ほとんどの封入体はニューロン内に見られるが、グリア細胞でも見られる。

Type-A

神経細胞細胞質封入体/neuronal cyto- plasmic inclusion (NCI) 少数

ショートジストロフィー性神経突起 多数

第二層優位

bvFTD (behavioral variant FTD)
進行性非流暢性失語 /PNFA (pro- gressive nonfluent aphasia)

Type-B

・behavioral variant FTD(bvFTD)

・運動ニューロン疾患/MND with FTD

神経細胞細胞質封入体/neuronal cyto- plasmic inclusion (NCI) 中等数

ジストロフィー性神経突起/dystrophic neurites 少数

全層


ALS with dementia

Type-C

・意味性認知症 /semantic dementia(SD)

・behavioral variant FTD(bvFTD)

ロングジストロフィー性神経突起/long dystrophic neurites  多数

神経細胞細胞質封入体/neuronal cyto- plasmic inclusion (NCI) 少数

第二層優位

Type-D

・同一アミノ酸の病原性変異 /inclusion body myopathy with Paget’s disease of
bone and frontotemporal dementiac(IBMPFD)

ショートジストロフィー性神経突起/short dystrophic neurites 多数

レンズ型神経核内封入体 多数

神経細胞細胞質封入体/neuronal cyto- plasmic inclusion (NCI) 少数

全層

用語

ジストロフィー性神経突起/dystrophic neurite(DN)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26993139

アミロイド斑を取り囲むシナプス前細胞のジストロフィー神経突起は、アルツハイマー病において微小管を破壊しBACE1増加させ、アミロイドβ生成を増加させる部位となる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27018282


カルシンテニン1/Calsyntenin-1の欠乏はAPのからのアミロイドβ産生の促進をもたらし、対照的に、カルシンテニン3の過剰発現は、アミロイドβプラーク周囲の神経突起の変化を引き起こす可能性が示されている。

アミロイドβ斑を取り囲む神経突起の神経毒性Cst-3-CTF(カルシテニン3細胞内C末端断片)の蓄積は、ニューロンプロセスの局所破壊およびジストロフィー性神経突起の発達を導き得る。

さらに、α-およびγ-セクレターゼによるカルシトニン-3のタンパク質分解プロセシングは、Cst-3-CTF蓄積によって引き起こされるアミロイドβプラーク関連神経突起変化から皮質ニューロンを救済するために重要であり得る。

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ggi.12737

www.jsbmg.jp/products/pdf/BG35-4/35-4_1-7.pdf

神経細胞細胞質封入体/neuronal cyto- plasmic inclusion(NCI)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26935872

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28984110


www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29128563

SALSのMATR3は運動ニューロンにおけるTDP-43陽性NCIの成分

FTLD-UPS

TDP-43及びFUS陰性封入体を有する

FTD-3 /Frontotemporal dementia
linked to chromosome 3

FTLD-FUS

aFTLD-U

ユビキチンプロテアソーム系陽性封入体を有するatypical-FTLD

NIFID / 神経細胞性中間径フィラメント封入体病

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9781444341256.ch42

BIBD / basophilic inclusion body disease

FTLD-ni

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