HPVワクチン接種は子宮頸がんを予防するか？

Contents

概要
背景
目的
方法と分析
HPVワクチンは子宮頸がんを予防するか？
HPVワクチンは前癌病変を予防するか？
ワクチン接種が臨床的に意味のあるHPV感染を予防するという証拠は何か？
長期的なアウトカムに関する情報はどの程度あるのか
試験に参加した女性は、対象ワクチン接種グループとどの程度似ていたのか？
がん原性HPV型置換のリスクは？
結果の解釈に影響を及ぼす可能性のある臨床試験の方法論的要因
現在進行中の研究によって不確実性が解消される可能性はあるのか？
不透明な状況の中で、我々は何をすべきなのか？
- 方針
- リサーチ
結論
謝辞
競合する利益
資金調達

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31962050/

オンライン版初出：2020年1月21日

Claire P Rees orcid.org/0000-0001-5649-7835,Petra Brhlikova, andAllyson M Pollock allyson.pollock@ncl.ac.ukView 全著者および所属先

Will HPV vaccination prevent cervical cancer?

概要

我々は、女性の子宮頸癌予防に関して発表された第2相および第3相有効性試験の批判的評価を行った。われわれの分析によると、これらのデータには有効性の主張を損なう重大な不確実性が試験自体に生じていた。

サーバリックスとガーダシルに関する12件の無作為化対照試験（RCT）があった。試験集団は、年齢の違いや限定的な試験組み入れ基準により、ワクチン接種対象集団を反映していなかった。

複合アウトカムや遠隔サロゲートアウトカムの使用により、臨床的に重要なアウトカムに対する効果を決定することは不可能である。ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種が子宮頸がんを予防するかどうかはまだ不明である。

ワクチン接種が子宮頸部上皮内新形成グレード1（CIN1）を予防するというエビデンスはあるが、これは臨床的に重要な転帰ではない（治療は行われない）。

試験ではCIN1を含む複合代替アウトカムを用いた。CIN1+（CIN1,2、3およびin situ腺がん（AIS）に対する有効性が高いからといって、発生頻度がはるかに低いCIN3+（CIN3およびAIS）に対する有効性が高いとは限らない。

HPVワクチンがCIN3+を予防すると明確に結論するにはデータが少なすぎる。子宮頸部細胞診が通常の検診間隔である36カ月ではなく、6～12カ月の間隔で行われたため、一般にCINは試験で過剰診断された可能性が高い。このことは、病変の一部は自然に退縮したであろうから、試験でワクチンの有効性が過大評価された可能性があることを意味する。

多くの臨床試験は、6カ月未満という短い間隔で頻繁に行われる検査に基づいて持続感染を診断した。検出された感染症が治癒するか、持続して子宮頸部の変化につながるかについては不確実である。

ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種プログラムは、子宮頸がんを予防することを目的としている。世界全体では、毎年約10万人の女性の約13.1%が子宮頸がんと診断されている2。通常、ワクチン接種は、性行為デビュー前の9～13歳のHPV感染未発症の女児を対象に行われる。Box 1に、欧米における認可と適応の概要を示す。

Box1 .認可とガイドライン

認可

– ガーダシル、ガーダシル-9、サーバリックスの各ワクチンは、子宮頸がん予防のため、世界中で9歳からの女性および男性に使用することが承認されている。

– ガーダシルは2006年に欧州医薬品庁（EMA）から、サーバリックスは2007年と2009年に米国食品医薬品局（FDA）から販売承認を取得した。

– ガーダシル-9は2014年にFDAから、2015年にEMAから承認されたが、現在英国では使用されていない。

– EMAは3つのワクチンすべてを女性および男性に認可しており、年齢の上限はない。FDAはガーダシルを26歳まで、ガーダシル-9を45歳まで女性および男性に、サーバリックスを女性のみに25歳まで認可している。

ガイドライン

– 米国疾病管理予防センターは、「11歳または12歳からの定期接種」を推奨している。(予防接種の実施に関する諮問委員会は、以前に十分な接種を受けていない13歳から26歳の女性にも接種を推奨している」3。

– 英国ではガーダシルを使用している。英国ではガーダシルを使用している。イングランド公衆衛生局は、女児に12歳から18歳までの接種を勧めている。スコットランドでは11〜13歳の女児に接種している。イングランドとスコットランドでは、12～13歳の男児への展開が計画されている。

公衆衛生機関は、ワクチンが子宮頸がんを予防することが示されているという立場を宣伝している（補足1参照）。すべての機関が日常的にエビデンスの限界やこれから述べる不確実性を強調しているわけではない。

HPVワクチン接種は子宮頸がんを予防するか？　2020年1月21日t.co/gOaPUuBvR8
このレビューにより、HPVワクチン接種の第2相および第3相有効性試験における多くの方法論的問題が明らかになり、その有効性の理解に不確実性をもたらしている。

— Alzhacker (@Alzhacker) October 13, 2023

背景

有効性に関する臨床試験や研究のデザインにおける重要な問題は、子宮頸がんの代用エンドポイントとして使用されるHPV亜型や病変の疫学が複雑であることである。これらの指標は、特に臨床試験において複合代替エンドポイントとして組み合わされる場合、新たな不確実性を生む。

i) HPV感染

国際癌研究協会（IARC）によると、HPVには100種類以上の型があり、そのうち12種類はヒトに対して発癌性がある4。HPVワクチンは、発がん性のあるHPV16型と18型、そしてガーダシル-9では31型、33型、45型、52型、58型に対する使用が認可されている。ガーダシルとガーダシル-9は、性器疣贅に関連する非発癌性の6型と11型に対しても認可されている。

HPV感染症の生涯リスクは79%である5。HPV感染症の大部分は一過性で、67%は1年以内に治癒する6 。HPV感染症から子宮頸がんおよびその前駆症状への進展のメカニズムはよくわかっていない4,8 –11。

ii) 代用エンドポイントとしての子宮頸がんおよび前がん病変

CIN1、CIN2、CIN3の退縮率と進行率の推定値は図1に示されている 12。

図1CINの自然史OPEN IN VIEWER

IARCは、CIN2はその診断の再現性と妥当性が低いため、しばしば誤分類されることから、CIN2を含む介入研究における複合エンドポイントは最適ではないことを認めている13。

CIN3は、CIN1やCIN2の進行、あるいはHPV感染の直接の結果として発症する可能性があるため、CIN1やCIN2は進行の良い予測因子とはならない。CIN3から浸潤癌への進行率は、Ostorの推定値である12%以上よりも高いと思われる。

目的

子宮頸がんおよびその前駆疾患の予防に関する第2相および第3相有効性試験のデザインによって生じる不確実性と、それらが有効性データの解釈にどのように影響するかを説明すること。

方法と分析

EmbaseとMedlineを検索し、子宮頸がんとその前駆体に対する有効性を考慮した、女性へのHPVワクチン接種の盲検比較試験に関する論文を探した。検索戦略については補足2を参照のこと。ガーダシルワクチンとサーバリックスワクチンを（免疫学的転帰ではなく）臨床転帰を用いて直接比較した試験はない。我々は 2001年から2016年に実施されたガーダシルとサーバリックスの無作為化盲検非HPVワクチン対照第2相および第3相臨床試験のうち、子宮頸癌およびその前駆体に対する有効性を評価した12試験に関する35の発表論文をレビューした（表1および図2）。本稿では、表1において太字で示されているように、プロトコル名で臨床試験を参照する。ただし、104798試験と107638試験については、それぞれ筆頭著者であるKonnoとZhuの名前を用いている。

図2HPVワクチン接種の有効性に関する第2相および第3相ランダム化比較試験OPEN IN VIEWER

表1ワクチンと対照、スポンサー、国、開始日と終了日、参加者数と年齢、追跡期間別の全第2相および第3相試験。

ワクチンと対照	試験名、NCT番号（およびスポンサー）	研究論文	フェーズ	国	開始日	終了日	参加者数	登録時年齢	平均追跡期間
サーバリックス vs 水酸化アルミニウム含有対照群	HPV-001/580299 NCT00689741 (GSK)	Harper et al.20	2	米国（プエルトリコを含む）, ブラジル, カナダ	1月1日	03年4月	1113	15-25	最大27カ月（平均値は不明）
Cervarix 対プラセボ水酸化アルミニウム含有対照群	HPV-007; HPV-001 NCT00120848 (GSK)のフォローオン試験	Harperら21,Romanowskiら22	2	米国, ブラジル, カナダ	11月-03日	03年11月 07年8月	776	15-25	初回接種から5.9年
Cervarix 対水酸化アルミニウム含有対照群	HPV-023/109616; HPV-001 および HPV-007のフォローオン試験 NCT00518336 (GSK)	De Carvalhoら23,Roteli-Martinsら24,Naudら25	2	ブラジル	07年11月	07月 08月	437	15-25	初回接種から8.9年
サーバリックス vs A型肝炎ワクチン	104798(今野) NCT00316693 (GSK)	今野ら26,27	2	日本	06年04月	2009年2月	1040	20-25	初回接種から24カ月後
サーバリックス vs A型肝炎ワクチン	Patricia/hpv-008 NCT00122681 (GSK)	Paavonenら28,29Lehtinenら30Wheelerら31Palmrothら32Szarewskiら33Apterら34Struyfら35	3	米国、オーストラリア、ベルギー、ブラジル、カナダ、フィンランド、ドイツ、イタリア、メキシコ、フィリピン、スペイン、台湾、タイ、英国	04年5月	2009年11月	18,644	15-25	平均43.7カ月（中央値47.4カ月）
サーバリックス vs A型肝炎ワクチン	コスタリカワクチン試験/CVT/ HPV-009 NCT00128661 (NCI & GSK)	Herrero他、36Kreimer他、37Rodriguez他、38Hildesheim他、39,40Beachler他、41	3	コスタリカ	04年6月（試験開始）	10年12月（主要転帰の最終データ収集）	7465	18-25	53.8カ月
Cervarix vs 水酸化アルミニウムを含む対照群	ビビアン/HPV-015/104820 NCT00294047 (GSK)	Skinner ら42,Wheeler ら43	3	オーストラリア, カナダ, メキシコ, オランダ, ペルー, フィリピン, ポルトガル, ロシア, シンガポール, タイ, 英国, 米国	2006年2月	14年1月	5747	26+	初回接種からTVC5.9年、ATP-E群では3回目の接種から5.7年
Cervarix vs 水酸化アルミニウム含有対照群	107638/ZhuNCT00779766 (GSK)	Zhuら44,45	3	中国	10月-08日	10月-14日	6051	18-25	初回接種から平均 57 ヵ月 TVC-E 群、3 回目接種から 52 ヵ月 ATP-E 群
ガーダシル vs ヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバント含有対照群	V501-007NCT00365716 (Merck)	Villa et al.46,47	2	ブラジル, フィンランド, スウェーデン, ノルウェー, 米国	5月-00日	04年5月	552（3年までの初期研究）、241（5年までの延長研究）	16-23	初回調査は36カ月まで（平均値は示されていない）。5年までの延長試験（60カ月まで試験を完了した226人の女性の結果が示され、平均値は示されていない）。
ガーダシル対ヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバント含有対照群	FUTURE I/V501-013 NCT00092521 (Merck)	Garland et al.48	3	オーストラリア, オーストリア, ブラジル, カナダ, コロンビア, チェコ共和国, ドイツ, 香港, イタリア, メキシコ, ニュージーランド, ロシア, タイ, 英国, 米国 (プエルトリコを含む)	12月-01日	07年7月	5455	16-24	初回接種から平均3年
ガーダシル vs ヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバントを含む対照群	FUTURE II/ V501-015 NCT00092534 (Merck)	Future II 試験グループ49	3	ブラジル, コロンビア, デンマーク, フィンランド, アイスランド, メキシコ, ノルウェー, ペルー, ポーランド, シンガポール, スウェーデン, 英国, 米国 (プエルトリコを含む)	02年06月	07月	12,167	15-26	初回接種から平均3年
ガーダシル vs ヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバント含有対照群	FUTURE III/V501-019 NCT00090220 (Merck)	Munoz et al.50Castellsague et al.51	3	コロンビア, フランス, ドイツ, フィリピン, タイ, 米国, スペイン	04年6月	09年5月	3819	24-45	中央値4年（平均3.8）
ガーダシル vs ヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバント含有対照群	V501-027NCT00378560 (メルク社)	吉川ら52	2	日本	6月-06月	09年9月	1021	18-26	30カ月（7カ月目以降23カ月）
ガーダシル vs ヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバント含有対照群	V501-041NCT00834106 (Merck)	Wei et al.53	3	中国	2009年1月	16年9月	3006	20-45	平均初回接種後6.07年

重要なメッセージ

– HPVワクチン接種が子宮頸がんをどの程度予防できるかはわかっていない。子宮頸癌の発症には数十年かかる可能性がある。

– (a)現実の環境では病変が自然に退縮する可能性があるにもかかわらず、試験では検査が頻繁に行われすぎたこと、(b)試験では複合代用アウトカムが使用されたが、その中にはHPV感染やCIN1など、他のアウトカムよりも発生頻度が高く、がんに進展する可能性が極めて低いものもあること、(c)サブグループが過剰に解析されたこと、などがその理由である。

– 例えば、試験に参加した女性は対象集団よりも高齢であり、ワクチン接種前にHPVに曝露された可能性があり、HPVの状態を知らない女性における有益性に関する十分なデータがない。

– また、CIN1や2よりも子宮頸がんに進行しやすいCIN3に対するワクチンの影響についてのデータも十分ではありません。また、HPV16と18による病変だけでなく、あらゆるHPV型による子宮頸部疾患への影響についてのデータも少ない。

– 子宮頸部の前駆症状を予防する有効性は100%未満であり、ワクチンでカバーされている型以外にも発がん性の型があるため、女性は依然として定期的な子宮頸部検診を受けるべきである。子宮頸がん検診は、ワクチン接種の有無にかかわらず、女性の子宮頸がんリスクを有意に減少させるという十分な証拠があります。新たながんの発生と死亡の数は著しく減少しており、子宮頸がんは現在、英国における女性のがん死亡のわずか1%（2016年の死亡者数は854人）を占めるにすぎない1。

– 試験から得られた情報では、ワクチン接種後5年から9年の間に何が起こるかを知ることができるが、この期間を過ぎると予防効果が弱まるかどうかはわからない。

– 最近の観察研究では、性交渉開始前にワクチン接種を受けた女児におけるCIN3+に対する有効性がある程度証明されている。現在進行中の観察研究によって、子宮頸がんの発生率に対する長期的な効果がわかるかもしれないが、その証拠を得るまでには何年もかかるだろう。

HPV16一価ワクチンの試験（認可されておらず、ガーダシルやサーバリックスとは薬力学的に異なることを示唆するデータがあるため16）とガーダシル-9の有効性試験1件（対照がプラセボではなくガーダシルであったため17）は除外した。すべての有効性試験では、対照として真のプラセボではなく、活性ワクチン（A型肝炎）を使用するか、アルミニウムアジュバントを含む対照を使用しており、このこと自体に懸念がある11。我々は、無作為化比較試験に焦点を当てることにした。無作為化比較試験は最高レベルのエビデンスを提供し、規制機関による決定やワクチン接種プログラム開始の決定に使用されるエビデンスだからである。

また、HPVワクチンの有効性に関する39のメタアナリシスとシステマティックレビューが見つかったが、その多くはサブグループの事後解析に限定されており、異なるワクチンなどの試験を同じ解析で不適切に組み合わせている（補足3参照）。2018年のコクラン・レビュー18は、関連するすべての臨床試験が含まれておらず、有害性のエビデンスを無視し、異なる自然史の複合エンドポイントを使用しているとして批判されている19。

異なる試験で用いられた適格基準、HPVと子宮頸部病変の検査方法、転帰指標、追跡期間、対象群、サブグループの定義を比較した。より厳格なアウトカム指標と考えられるCIN3+と12カ月持続感染に対する有効性のエビデンスに焦点を当てた。

HPVワクチンは子宮頸がんを予防するか？

いずれの臨床試験も、子宮頸がんに対する有効性や効果を判定するためにデザインされたものではない。どの試験でも子宮頸がんの症例報告はなかったが、FUTURE Iのワクチン接種群で外陰がんが1例報告された48。

自然史研究によれば、子宮頸癌の発症にはさらに10年程度かかる13 。すべての試験の平均追跡期間は6年以下であったが、HPV-023の延長試験の平均追跡期間は8.9年であった。

HPVワクチンは前癌病変を予防するか？

子宮頸部疾患に関する8つの試験で検出されたアウトカムは、すべてサロゲートまたは複合サロゲートアウトカムであった（表2）。サロゲートアウトカムとは、臨床的エンドポイントの代用として使用され、介入の有益性を予測するために使用されるバイオマーカーのことである。主な市販前試験では、前がん病変に対するHPVワクチンの効果を評価しており、子宮頸がんの代替評価項目として当局に認められている。一般的に代理アウトカムには限界があり54、HPVと子宮頸がんについても限界がある。複合サロゲートアウトカム（2つ以上のサロゲートアウトカムを組み合わせること）の使用は、疫学、自然史、管理の違いから問題がある。12試験中5試験(VIVIANE、V01-007、FUTURE III、V501-027、V501-041)は、子宮頸部疾患とHPV持続感染を組み合わせた複合アウトカムに対して検出力を付与している。

表2各試験における有効エンドポイント。

評価項目	エンドポイントを使用した試験数	ワクチンエンドポイントを使用した試験
HPV 16/18感染	1	サーバリックスHPV-001/007/023
HPV 16/18 12カ月持続感染	1	サーバリックスCVT
HPV 16/18 6カ月持続感染	1	サーバリックス今野
HPV 6/11/16/18 CIN1+	1	ガーダシルフューチャーI
HPV 16/18 CIN2+	5	サーバリックスCVT、PATRICIA、Zhu Gardasil：フューチャーII、V501-041
HPV 16/18 6カ月持続感染または CIN1+	2	サーバリックスビビアン、朱
HPV 16/18 6カ月持続感染または外性器病変またはCIN1+の場合	1	ガーダシルフューチャーIII
HPV 6/11/16/18 6 ヵ月持続感染または外性器病変もしくは CIN1+ 1 例	4	ガーダシルV501-007、フューチャーIII、V501-027、V501-041

CIN1+

臨床試験のアウトカムには、CIN3/AISや子宮頸癌よりも一般的であるが、しばしば退縮し、臨床的関心が低いCIN1とCIN2が含まれる（「背景」のセクションと図1参照）。例えば、CIN1に対しては介入は推奨されていない。7つの試験（FUTURE I、VIVIANE、V01-007、FUTURE III、V501-027、Zhu、V501-041）では、CIN1とCIN2、CIN3、AISを同じ主要評価項目（複合評価項目）に含めており、CIN2+よりもCIN1の症例の方が多いため、ワクチンの有効性が高くなる可能性がある43,45,47,48,51 –53。

CIN2+

試験におけるCIN2、CIN3、AISの発生率（発見率）は低かったため、多くの試験でワクチンの高い有効性が示されたものの、これはCIN2+の症例が非常に少なかったという状況であった。例えば、HPV-023試験では、ワクチンの有効性は高く（9年間の追跡調査でCIN2およびCIN3に対して100%）、罹患率は非常に低かった（参加者212人中、対照群で3例のみ）25。しかし、検出力のあるアウトカムにはCIN1が含まれていることが多く、これらの試験はより高悪性度のCIN症例の最小数に達する検出力がなかったことを意味する。この検出力の問題は、短期間の試験を複数回行う代わりに、各国で長期間の大規模試験を1回行うことで克服できたはずである。

CIN3+

CIN3は子宮頸癌のリスクを示す最良のマーカーであると一般に認められており、その進行率は少なくとも12%である12。新たなエビデンスは、スクリーニングで発見された後の臨床介入はCIN3の女性にのみ行うのが最善である可能性を示唆している。5512の試験のうち、HPVに感染していない女性を対象としたサブグループでCIN3+またはAISを報告したのは3試験（FUTURE I、FUTURE II、PATRICIA）のみであった（補足4参照）30,49,56 。

これら3つの試験では、HPV 16/18によるCIN3およびAISに対するワクチン有効性は100%であったが（補足4参照）、数が少なく信頼区間も広く、時には非有意性（信頼区間がゼロと交差する場合）を示すこともあった。

ワクチン接種が臨床的に意味のあるHPV感染を予防するという証拠は何か？

HPVの新規感染（偶発感染）と継続感染（持続感染）の診断が可能である。HPV16型の感染期間の中央値は8.5～19.4カ月、HPV18型は7.8～12カ月である13。

HPV001/007/023試験では、主要アウトカムとしてHPV16/18の偶発感染が用いられた。

どの期間を持続感染と定義するかについては合意が得られておらず13、ほとんどの自己限定性感染症の期間よりも短い期間、例えば6カ月を選択した試験により、ワクチンの有効性が過大評価された可能性がある。いくつかの試験では、6カ月持続感染を診断するための検査間隔は4カ月36,47,52または5カ月であった44,51,53。

ガーダシルの1つの試験V501-041のみが、12カ月持続感染をアウトカムとして使用している。しかし、この試験の著者は、HPV 6/11/16/18の複合型についてのデータのみを提示しており、HPV 16/18や発がん型についてのデータは示していない53。25,27,29,33,45。HPV-023 試験および Zhu 試験では、統計的に有意な結果は得られなかった（補足 5 参照）。

HPV16型と18型を別々に解析した試験ばかりではない。HPV 18型はHPV 16型よりはるかに少ない。HPV18型はHPV16型より少ない。両者の結果を組み合わせることで、HPV18型に対する有効性がより確かなものになる。いくつかの試験では、HPV 18単独での結果は統計的に有意ではなく、HPV 16の結果と組み合わせて初めて有意となった。例えば、V501-027のプロトコルごとの集団サブグループにおいて、6カ月間の持続感染または性器疾患（試験の主要評価項目）のワクチン有効性は、HPV 16で100%（59.7,100）、HPV 18で86.0%（-8.9,99.7）、HPV 16で94.5%（65.2,99.9）であった。52PATRICIA試験のATP-E（According-to-Protocol cohort for efficacy）サブグループでは、HPV 16のCIN3+ワクチン有効率は90.2%（59.7, 98.9）、HPV 18は100%（-8.2, 100）、HPV 16/18は91.7%（66.6, 99.1）であった30。これは、ワクチンがHPV 18に関連する子宮頸がんをあまり予防しない可能性があることを意味する。HPV 18に関連する子宮頸癌の割合は、中南米で13%、北米で22%である58。

長期的なアウトカムに関する情報はどの程度あるのか

すべての試験は6年以下であり、平均追跡期間が8.9年であった延長試験HPV-023（盲検化が維持され、対照群が維持された）を除けば、HPV-001の当初の1113人の参加者のうち437人しか含まれていなかった25。ガーダシルの最も長い試験はV501-041であり、当初の3006人の参加者のうち2601人を対象として30カ月から78カ月に延長された53。

臨床試験の特徴により、長期的な有効性が過大評価される可能性がある。例えば、HPV16/18関連CIN3は非ワクチン型CIN3よりも早期に発症するため、有効性の短い試験ではHPV16/18関連CIN3の発見に偏りが生じる59。

HPV-007とHPV-023では、先行する試験の参加者の結果も合わせて検討した22,25 。

試験に参加した女性は、対象ワクチン接種グループとどの程度似ていたのか？

試験に参加した女性は、一般的に現実のワクチンプログラムに参加した女性よりも年齢が高く、その結果が同様かどうかは不明である。9歳から13歳の女児における有効率は不明である。

最年少の試験参加者は15歳であり、試験参加者は性的デビュー前の女児に限定されていない。したがって、一部の女児はHPVへの曝露歴があると考えられる。HPVへの曝露歴のない者を分析するために、参加者がかなり少ないプロトコルごとのサブグループが用いられたが、先に示したように、ほとんどの試験では、これらのサブグループにおけるCIN3+の転帰のデータは提示されなかった。

9～13歳の女児における有効性は、臨床成績ではなく、イムノブリッジング試験（免疫応答レベルを測定する）を用いて推定されている60。したがって、どの程度の抗体価が子宮頸がんまたはその前駆症状に対する防御の代用レベルとなるのか、また、防御がどの程度持続するのかはわかっていない（ガーダシルの抗HPV 18抗体価は、接種後24カ月で自然感染と変わらない）60。

高齢女性を対象とした試験は3件（FUTURE III（24～45歳）、VIVIANE（26歳以上）、V501-041（20～45歳）であった。42,50,53。VIVIANEでは、HPV関連感染または疾患の既往歴のある女性（連続した2回以上の異常塗抹、異常コルポスコピー、異常塗抹またはコルポスコピー所見後の子宮頸部の生検または治療と定義される）の最大15%のサブセットが組み入れられたが、これはTotal Vaccine Cohortが、より広い集団におけるHPV関連疾患の既往歴のある女性の割合を反映していない可能性があることを意味する42。その後、有効性についてはプロトコルに従って、有効性サブグループについては全ワクチンコホートに含めるために、HPV DNAと血清状態に基づく制限が設けられた。FUTURE IIIでは、過去または現在の性器疣贅または子宮頸部疾患の既往歴のある女性は除外された。有効性の主要な検査は、HPV型特異的プロトコルごとの有効性解析（PPE）であり、女性は1日目に該当する型に対して血清陰性であり、1日目から7カ月目まで子宮頸膣スワブまたは生検検体、あるいはその両方でその型に対してPCR陰性であることが要求された。50V501-041では、過去に4人以上の性的パートナーがいた女性と、性器疣贅の既往歴のある女性、あるいは「重大な子宮頸部疾患」のある女性は除外された-この意味するところは、研究著者らは明らかにしていない53。

CVTは、性器疣贅、子宮頸部または性的既往歴に基づく制限のない唯一の試験であった。CVTでは、発がん性HPVのいずれかの型の12カ月持続感染に対するITT群での有効性は11%（95%CI 2.2, 19.5）であった;ITT群ではCIN3+に対する有効性は示されなかった36。

また、HPVの疫学には世界的なばらつきがあり、アフリカを含むいくつかの環境では試験結果が一般化できない可能性があるため、試験地域によって結果が異なるかどうかを知ることが重要である。コクラン・レビューでは、サーバリックスとガーダシルの有効性の差は、「試験実施地におけるHPV有病率の違い、あるいは試験プロトコルやアッセイの違いによって説明される可能性がある」と認めている18 。

がん原性HPV型置換のリスクは？

ワクチンは、ワクチンに含まれていないHPV型を予防する可能性がある。31,36,43,45の3つの高リスクHPV型（31,33,45）に対して、サーバリックスによる交差防御のエビデンスがある（補足6参照）。ガーダシルによる1つの非ワクチンHPV型に対する交差防御がある（補足6参照）。肺炎球菌ワクチン接種のように、ワクチンの標的化が他のがん原性型による代替につながるかどうかは不明である64。

結果の解釈に影響を及ぼす可能性のある臨床試験の方法論的要因

複数の検出力不足解析

すべての試験で複数のサブグループ解析が行われており、真の効果がない場合でも統計学的に肯定的な結果が得られる可能性が高くなっている。サブグループの定義は試験によって異なるため、試験間で結果を比較することはできない。すべてのサブグループの結果が示されているわけではなく、国別、試験施設別、各結果別の内訳も示されていない。これは、世界各地でHPVの疫学が異なることを考えると重要である。罹患率が低かったため、このように報告されたのかもしれない。異なるサブグループの定義を示した表を補足7に掲載した。

試験結果報告の問題点

臨床試験では、ワクチンの有効性が主要評価項目として報告されており、相対的なリスク減少が示されている。これは、臨床医、患者、政策立案者にとってより有用な、ワクチン接種に必要な数のような絶対的リスク減少に比べて、有効性を強調しすぎる可能性がある。どの試験もワクチン接種に必要な数を示していない。CVTは、絶対的リスク減少の観点から結果を示した唯一の試験である36,38,39。PATRICIA試験における、いずれかの発がん性HPV型（補足4参照）によるCIN3+の絶対的リスク減少（我々の計算）は0.75%であり、ワクチン接種に必要な数は133である。

子宮頸部検診の頻度

すべての試験で、6～12カ月間隔でパップ細胞診が行われた。英国では子宮頸がん検診は3年ごと、25歳から49歳の間に受けることが推奨されている65。検診の頻度を増やすと、通常は消失して発見されない細胞学的異常の過剰診断や過剰治療につながる可能性がある66。検査頻度を増やすことは、試験の早期完了につながるが、ワクチンの有効性を過大評価する可能性がある。

HPVの検査方法

特定のHPV型に対するDNA陽性（現在も感染していることを示す）と血清陽性（過去に感染していたことを示す）の検査では、特異度と感度に限界がある67。このことも、HPV感染が子宮頸がんの代用として限界がある理由である。HPV感染の50～70%しか検出可能な抗HPV反応を示さない51し、最初の血清陽性状態が陰性に戻ることもある68。また、潜伏感染は現在の検査では検出されないこともある。IARCは、「免疫のない人に潜伏感染（潜在感染）がどれくらいの頻度で起こるのか、どれくらいの期間持続するのか、検出可能な状態に再上昇する原因は何なのか、潜伏期間後に発生するがんの割合は何%なのかは不明である」と指摘している13。このことは、HPVに感染していないサブグループが性的デビュー前の女児を確実に表すことができるのか、HPV感染が有効な代替アウトカムなのかという疑問も提起している。

メタアナリシスは試験の異質性のため、その価値は限定的である

試験のエンドポイントやサブグループの違いにより、試験データの比較や集計に限界がある。これは、HPVへの曝露歴の検査、HPV感染を検出する血清学的測定法、検査頻度を含むサンプリング方法など、様々な測定法について試験間で標準化がなされていないことによってさらに悪化している67。

臨床病変の原因となるHPV型を定義するための合意された基準はなく、試験によって異なる基準が用いられた（補足8参照）。ワクチンに含まれていないHPV型による疾患や感染に対する有効性を評価するための標準的なアプローチはなく、例えば、ワクチン非発癌型を考慮するのか、ワクチン非発癌型HPV型すべてを考慮するのかなどであった（補足9参照）。メルク社とGSK社がすべての試験に関与していることを考えると、なぜ試験間で方法や試験に一貫性がなかったのかは不明である。

現在進行中の研究によって不確実性が解消される可能性はあるのか？

本論文の焦点は無作為化比較試験であるが、長期間の無作為化比較試験がない場合、観察研究が不確実性のいくつかに答えられるかどうかも検討した。我々は、本論文で論じた不確実性に関連する可能性のある19の第4相観察研究および非盲検追跡研究（生態学的研究のメタ解析を含む）を同定した（補足10参照）。これらの研究はどれも理想的なものではない。多くは小規模で期間も短く、CIN3+を対象としていない。ある観察研究（#5 ）では、ワクチン接種者におけるCIN3の相対リスクの減少が0.45であった69。ワクチン接種後20年間を予定している唯一の試験であるPATRICIA試験の追跡調査（#3 ）とメキシコのFASTER試験（#1 8）は、臨床的により関連性の高い有効性評価項目に関するより長期的な有効性データを提供する可能性が高い。

最近発表されたPalmerらによるスコットランドでの観察研究70は、HPV型に関係なくCIN3+を減少させるという新たな証拠を示している。著者らは、有効性の測定値を過大にした可能性のある以下の限界に留意している：この研究では、20歳（現在はイングランドと同様に25歳に変更）の子宮頸部検診の初回についてのみデータを収集し、ワクチン未接種群の代表が不十分であった（20歳または21歳の検診受診率はワクチン接種群の51%に対し23%）;1995年および1996年生まれの女性の追跡調査期間が短かったため、若年女性に対するワクチン有効性の推定値の頑健性に必然的に影響した。さらに、1988-1990年のワクチン未接種女性と比較して、1995-1996年コホートのワクチン未接種女性については、群れ防御の主張の根拠が十分に説明されていない。また著者らは、ワクチンとは無関係に観察されたCIN有病率の減少に、性行為の変化がどのように寄与したかも考慮していない。2002年から2014年（データがある最新の期間）の間に、スコットランドでは性行為経験のある15歳の割合が減少しているが、性行為の開始とコンドームの使用については社会経済的不平等が続いている71 。

不透明な状況の中で、我々は何をすべきなのか？

方針

我々は政策立案者に次のことを要請する：

がん罹患率、死亡率、HPV亜型の有病率に関する全国的なベースライン疫学データを確立し、現在利用可能なワクチンが費用対効果に優れ、優先されるべきかどうかについてのエビデンスに基づく決定を支援すること。
子宮頸がんとその前駆症状の発生率の変化を調査できるように、ワクチン接種プログラムが実施される前に、がんサーベイランスと登録が行われていることを確認する

産業界からの資金援助がなく、臨床的に意義のある結果に焦点を当て、ワクチン対象集団を登録し、分析する全国的な長期有効性・効果研究を開始する。

リサーチ

オーストラリアで行われた費用対効果分析では、子宮頸部検診が確立されている環境では、予防接種は費用対効果が低いことが示唆された73。検診がある場所でワクチン接種を追加することが費用対効果につながるかどうかについては、さらなる研究が必要である。ボックス2に、不確実性に対処するためのさらなる調査に関する推奨事項を示す。私たちはまた、HPVに関する研究が産業界からの資金提供なしに行われることを求める。

Box2 不確実性に対処するための今後の試験への提言。

– 性行為開始前にワクチンを接種し、性行為開始後は通常の子宮頸部検診を受ける年齢でエンドポイントの評価を開始する。

– 匿名化された個々の患者データを含むすべての臨床試験報告書を公開する。

– 危険因子に基づく制限なしに、すでにHPVに曝露している女性における有益性を評価する試験を別に実施する。

– 国や試験実施施設ごとにデータを分析する。

– 検査間隔が通常の子宮頸部スクリーニングのプロトコルに沿ったものであることを確認する。

– 性交渉開始時から最低20年間は追跡調査を継続する。

– 発がん性HPV型による主要複合転帰CIN3/AIS/子宮頸がんを対象とした試験に力を入れる。

– 副次的アウトカムとして、最低12カ月後のHPV 16/18の持続感染を定義する。

– HPV検出には標準化された検査法を用いる。

– Gardasil-9とGardasilを比較した試験から有効性と有害性のリスクについて結論を出すことは困難であるため、ワクチン未接種者を対象としたGardasil-9の生理食塩水プラセボ対照有効性試験を実施する。

結論

このレビューにより、HPVワクチン接種の第2相および第3相有効性試験における多くの方法論的問題が明らかになり、その有効性の理解に不確実性をもたらしている。

子宮頸がん-HPVワクチン接種が子宮頸がんを予防するかどうかは不明である。試験は、発症に数十年を要するこの転帰を検出するようにはデザインされていない。ほとんどの転帰について、追跡データは平均4,5年しか存在しない。
CIN-ワクチン接種がCIN1を予防するというエビデンスはあるが、これは臨床的に重要な転帰ではない（治療は行われない）。試験ではCIN1を含む複合代替アウトカムを用いているが、CIN1+（CIN1,2、3、AIS）に対する有効性が高いからといって、発生頻度がはるかに低いCIN3+（CIN3、AIS）に対する有効性が高いとは限らない。HPVワクチンがCIN3+を予防すると明確に結論するにはデータが少なすぎる。ほとんどの試験で子宮頸部細胞診が通常の検診間隔である36カ月ではなく、6～12カ月の間隔で実施されたため、一般にCINは過剰診断された可能性が高い。このことは、病変の一部は自然に退縮したであろうから、試験でワクチンの有効性が過大評価された可能性があることを意味する。
HPVの持続感染-HPV感染の結果は解釈が難しい。多くの臨床試験では、6カ月未満という短い間隔で頻繁に行われる検査に基づいて持続感染を診断している。このため、検出された感染症が治癒するのか、持続して子宮頸部の変化につながるのか、不確実なままである。現在のイングランド公衆衛生局の子宮頸部スクリーニングプログラムでは、HPV陽性で細胞診陰性の患者は12カ月間再検査されない74。
臨床試験と実世界の集団の違い-臨床試験に参加した人々のほとんどは、通常ワクチン接種が行われる9～13歳より年上であった。9～13歳の女児における有効性は、臨床的な有効性の結果ではなく、イムノブリッジング試験（免疫応答レベルの測定）を用いて推定されている。同様に、24 歳以上の女性の転帰に関するデータも限られており、コスタリカ・ワクチン試験（CVT）を除くすべての試験では、性生活歴や性器疣贅、子宮頸部疾患の既往に関連する適格性の除外があり、キャッチアップワクチンの集団への一般化可能性が制限されている。アフリカでは有効性に関する研究は行われていない。
交差防御とHPV型の置換-ワクチンが標的としていないがん原性HPV型に対する交差防御を提供するかどうかについては不確実である。また、ワクチンの対象となるHPV型が減少した場合に、ワクチン以外の発がん性HPV型がその穴を埋めるという代替のリスクもある。
方法論的考察– 多くの臨床試験では、検出力不足のサブグループ解析が複数含まれており、偽陽性所見の可能性を高めている。CVTを除くすべての試験は、絶対効果ではなく相対効果を報告しており、有効性を誇張する傾向がある。