NIHの研究者がSARS-CoV-2ウイルスの病原性を調査
NIH researchers investigate virulence of SARS-CoV-2 virus
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June 11, 2020 — SARS-CoV-2ウイルスは何がそんなに凶暴なのか？
米国国立衛生研究所（NIH）の研究者らは、このウイルスのゲノムを分析した–そして他のコロナウイルスと比較した–ことを、米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）に掲載された6月10日の論文で明らかにした。
研究者らは、比較ゲノム解析と機械学習を用いて、病原性のあるSARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoVを病原性の低いコロナウイルスと区別した。SARS-CoV-2は、ヒトに感染することが知られているコロナウイルス科の7番目のメンバーである。SARS-CoV および MERS-CoV とともに、これらのコロナウイルスは、高い死亡率に関連した疾患発生を引き起こする。
これらの高病原性コロナウイルスは、動物宿主からヒトへの人獣共通感染に由来している。対照的に、ヒトコロナウイルス（HCoV）-HKU1、HCoV-NL63、HCoV-OC43、およびHCoV-229Eのような他のコロナウイルスは、風土病であり、季節性の一般的な風邪を引き起こす。
コロナウイルスの高病原性の原因となる共通のゲノム決定因子を決定するために、NIHの一部である国立医学図書館（NLM）の研究者らは、ゲノム比較技術と高度な機械学習法を組み合わせた。このアプローチは、完全なゲノムを持つ既知のすべてのコロナウイルスの特定の主要な複製タンパク質ドメインに適用された。
すべてのヒトコロナウイルスの完全ゲノムをアラインメントし、COVID-19やSARS、MERSの原因となるウイルスの致死的な違いをコードしている可能性のある領域（赤色）を特定した。
すべてのヒトコロナウイルスのフルゲノムをアラインメントし、COVID-19、重症急性呼吸器症候群（SARS）、中東呼吸器症候群（MERS）の原因となるウイルスの致死的な違いをコードする可能性のある領域（赤色）を同定した。これらの違いは、検査や治療のターゲットになる可能性がある。
NIHの研究者らは、高病原性コロナウイルスの予測に信頼性の高い11の領域のヌクレオチド配列を検出した。
これらの領域は、ヌクレオキャプシドとスパイク糖タンパク質内の4つのタンパク質に含まれており、そのうちの2つは、これらの特定の保存配列で有意に濃縮されていた。具体的には、研究チームは、ヌクレオカプシドタンパク質の欠失、挿入、および置換は、核局在シグナル（通常は正に帯電したリジンやアルギニンなどのアミノ酸配列で、タンパク質にタグを付けて輸入する）の結果であることを決定した。
研究チームは、ヌクレオカプシドタンパクの正電荷蓄積の増大が、ウイルス性コロナウイルスの病原性の増大に寄与している可能性を示唆した。
研究チームはまた、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoVのスパイク糖タンパク質の接続領域に4アミノ酸の挿入を確認したが、病原性の低いコロナウイルスのいずれにも見られなかった。この挿入は、接続領域の長さと柔軟性を増加させ、融合プロセスに影響を与え、これらのコロナウイルスの病原性に寄与している可能性がある。
最後に、NIHのチームは、コロナウイルスがどのようにしてヒトに種の壁を越えるかに関連している可能性のあるゲノムの特徴を探った。そのために、高病原性のコロナウイルスのゲノムをヒト以外の最も近い感染親族と並べ、ヒトへの人獣共通感染の前に発生した挿入または欠失を検索した。
その結果、ウイルスのスパイク糖タンパク質、特にSARS-CoVおよびSARS-CoV-2の受容体結合モチーフ（RBM）内の受容体結合ドメイン（RBD）、MERS-CoVの場合はDPP4にそれぞれ独立した挿入を発見した。これらの挿入は、ユニークではあるが、二次構造のβシートとβ鎖をつなぐループに対応しており、プロリン-システインアミノ酸二重項を含んでいる。
異なる位置にあることで、ヒト細胞内では異なるRBMコンフォメーションと異なる受容体特異性が得られる。これらの挿入によって許容される柔軟性は、スパイク糖タンパク質が受容体との結合においてより柔軟性を持ち、人獣共通感染症の感染を可能にする可能性がある。
「今回の研究では、ヒトに重篤な疾患を引き起こすコロナウイルスに特有のゲノムの特徴を特定することに着手した」と、主著者であるユージーン・クーニン博士（NIH特別研究員）は声明で述べている。
「我々は、毒性の低いコロナウイルスには見られない、ヒトにおける病原性に関連する可能性のあるいくつかの特徴を特定することができた。これらの知見の関連性が実際に実証されるのは、現在進行中の直接実験から得られることになるであろう。」